La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un
substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su
paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una
combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación
es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.
INTRODUCCIÓN
Olanzapina es un agente psicotrópico.
ClasificaciÓn(1)
Pertenece a los antipsicóticos, es una tienobenzodiacepina.
FarmacocinÉtica(1,2)
Olanzapina se absorbe bien y alcanza concentraciones pico en aproximadamente 6
horas después de su administración oral. Se elimina ampliamente mediante el metabolismo de primer
paso, con aproximadamente un 40% de la dosis metabolizada antes de alcanzar la circulación
sistémica. La comida no afecta la tasa o la extensión de la absorción de olanzapina.
Olanzapina exhibe una farmacocinética lineal sobre el rango de dosificación
clínica. Su vida media fluctúa entre 21 y 54 horas (percentiles 5 a 95; promedio de 30 horas), y el
aclaramiento plasmático aparente está entre 12 y 47 L/h (percentiles 5 a 95; promedio de 25
L/h).
La administración de olanzapina una vez al día lleva a estados estables de
concentración en aproximadamente una semana, es decir, casi el doble de las concentraciones después
de las dosis únicas. Las concentraciones plasmáticas, vida media, y aclaramiento de olanzapina
varían entre los individuos según su estatus de fumador, género y edad.
Olanzapina se distribuye ampliamente en todo el cuerpo, con un volumen de
distribución de aproximadamente 1000 L. Se liga en un 93% a las proteínas plasmáticas sobre un rango
de concentración de 7-1100 ng/mL, ligándose primariamente a la albúmina y a la ⓫-ácido
glicoproteína.
Después de una dosis de olanzapina, el 7% de la dosis se recupera sin alteración en
la orina, indicando que olanzapina es sometida a un metabolismo elevado. Aproximadamente el 57% y el
30% de la dosis se recupera en la orina y en las heces, respectivamente. En el plasma, olanzapina
presenta un 12% de biodisponibilidad, indicando una exposición significativa de los metabolitos.
Después de dosis múltiples, los principales metabolitos circulantes son 10-N-glucurónido y
4´-N-desmetil olanzapina. Ambos metabolitos carecen de actividad farmacológica.
La glucuronidación directa y la oxidación mediada por citocromo P450 (CYP) son las
vías metabólicas primarias de olanzapina. Los estudios in vitro sugieren que CYPsIA2 y 2D6 y el
sistema mono-oxigenasa con flavina están involucrados en la oxidación de olanzapina. La oxidación
mediada por CYP2D6 parece ser una vía metabólica menor in vivo, porque el aclaramiento de olanzapina
no está reducido en los sujetos con deficiencia de esta enzima.
No existe relación entre la insuficiencia renal y la farmacocinética de olanzapina,
puesto que olanzapina se metaboliza casi totalmente antes de su excreción y solo el 7% del fármaco
se excreta sin alteración. Olanzapina no puede removerse mediante diálisis.
Aunque se piensa que la insuficiencia hepática podría reducir el aclaramiento de
olanzapina, un estudio sobre el efecto de la insuficiencia hepática, realizado en pacientes con
clasificación de Childs Pugh A y B secundaria a cirrosis, indicó que el impacto sobre la
farmacocinética de olanzapina es muy pequeño.
En pacientes > 65 años, la vida media de eliminación es 1,5 veces superior a la de
los pacientes ≤ 65 años.
El aclaramiento de olanzapina es 30% menor en mujeres que en hombres, pero no se
requieren ajustes de dosis.
El aclaramiento es un 40% mayor en fumadores que en no fumadores, pero no se
recomienda ajustar las dosis de rutina.
Farmacodinamia(1,2)
Olanzapina es un antagonista monoaminérgico selectivo con alta afinidad para
ligarse a los siguientes receptores: serotonina 5HT2A/2C, dopamina D1-4, muscarínicos M1-5,
histamina H1 y adrenérgicos ⓫. Se une en forma débil a los receptores GABAA, BZD y
βadrenérgicos.
El mecanismo de acción de olanzapina es desconocido, así como de otras drogas
eficaces en la esquizofrenia. Sin embargo, se ha propuesto que la eficacia de este fármaco en la
esquizofrenia está mediada a través de una combinación del antagonismo de la dopamina y serotonina
tipo 5HT2. De la misma manera, tampoco se conoce el mecanismo de acción de olanzapina en el
tratamiento de los episodios de manía agudos asociados al Desorden Bipolar I.
El antagonismo en los receptores diferentes a los de dopamina y 5HT2 con similares
afinidades de receptor explica algunos de los otros efectos terapéuticos y colaterales de
olanzapina. El antagonismo con los receptores muscarínicos M1-5 explica sus efectos
anticolinérgicos. El antagonismo de los receptores de histamina explica la somnolencia observada con
olanzapina. El antagonismo de los receptores ⓵ explica la hipotensión ortostática observada con este
fármaco.
Indicaciones(1)
- Esquizofrenia
- Desorden afectivo bipolar
- Manía bipolar:
Tratamiento a corto plazo de los episodios agudos de manía asociados con Desorden Bipolar
I.
Situaciones especiales(1)
Categoría C para su uso en el embarazo. Olanzapina atraviesa la barrera
placentaria. En los estudios de laboratorio se han evidenciado reabsorciones tempranas de los
embriones y un mayor número de fetos no viables. Además, hay una prolongación de la gestación. De
siete mujeres que recibieron olanzapina durante el embarazo, dos no tuvieron problemas con el parto
y sus hijos fueron normales, una tuvo una muerte neonatal por un defecto cardiovascular, tres se
sometieron a abortos terapéuticos y una tuvo un aborto espontáneo.
Se desconoce el efecto de olanzapina durante la labor y el parto en humanos.
Las pacientes que están bajo tratamiento con olanzapina no deben dar de lactar,
pues se desconoce si olanzapina se excreta o no por la leche materna.
No se han establecido la seguridad y la efectividad en los pacientes
pediátricos.
En los estudios realizados en ratones se observó un incremento en la incidencia de
hemangiomas y hemangiosarcomas hepáticos, y adenomas y adenocarcinomas de glándula mamaria. Además,
olanzapina eleva la prolactina sérica, por lo que se debe evitar su administración a los pacientes
con antecedentes de neoplasia mamaria mediada por prolactina.
No existe evidencia de mutagenicidad.(2)
No existen alteraciones en la fertilidad, aunque se ha observado retraso en la
ovulación.
ABUSO DEL FÁRMACO Y DEPENDENCIA
Olanzapina no es una sustancia controlada.
DEPENDENCIA FÍSICA Y PSICOLÓGICA
En varios estudios prospectivos (en animales) para evaluar el abuso de olanzapina
y el potencial de dependencia, olanzapina demostró tener efectos depresivos agudos sobre el
sistema nervioso central, pero no se advirtió un potencial para abuso físico o psicológico.
No existen estudios formales al respecto en seres humanos; sin embargo, debe
evaluarse cuidadosamente en busca de antecedentes de abuso de fármacos, y estos pacientes debe ser
observados de cerca en busca de signos de abuso o mal uso de olanzapina (por ejemplo, desarrollo
de tolerancia, incremento de la dosis, conducta de búsqueda del fármaco).
Contraindicaciones(1,2)
Olanzapina está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad conocida a olanzapina.
-
Generales: astenia, dolor de los dientes, dolor dorso lumbar, dolor precordial,
fiebre, lesiones accidentales, síntomas similares a los de la gripe, intento de suicidio. Con
menos frecuencia: distensión abdominal, escalofrío, edema facial, malestar,
moniliasis, dolor cervical, rigidez cervical, dolor pélvico, reacción fotosensible, efecto de
resaca, muerte súbita.
- Órganos de los Sentidos: ambliopía, conjuntivitis. Con menor frecuencia: trastornos de la
acomodación, blefaritis, catarata, lesión corneal, hipoacusia, diplopía, ojos secos, otalgia,
hemorragia ocular, inflamación ocular, dolor ocular, trastornos de los músculos oculares, disgeusia,
tinitus. Raro: glaucoma, queratoconjuntivitis, hipopigmentación macular, miosis, midriasis,
depósitos pigmentarios en el cristalino.
- Piel y faneras: diaforesis. Poco frecuentes:
alopecia, dermatitis de contracto, piel seca, eczema, rash maculopapular, prurito, seborrea,
úlceras, rash vesiculobulloso. Muy raro: hirsutismo, rash pustular, decoloración de la piel, urticaria.
-
Sistema Cardiovascular: hipertensión, hipotensión postural, taquicardia. Con
menos frecuencia: bradicardia, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca congestiva, paro
cardiaco, hemorragia, migraña, palidez, vasodilatación, extrasístoles ventriculares, arteritis,
fibrilación atrial, embolia pulmonar.
- Sistema Endócrino: con poca frecuencia: diabetes mellitus, acidosis diabética, gota.
- Sistema
Gastrointestinal: aumento del apetito, dispepsia, estreñimiento, náusea, sed, sequedad de la mucosa
oral, sialorrea, vómito. Con menor frecuencia: disfagia, eructos, impactación fecal, incontinencia
fecal, flatulencia, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, hepatitis, melenas, ulceraciones
bucales, moniliasis oral, abscesos periodontales, proctorragia, estomatitis, edema lingual, caries,
estomatitis aftosa, enteritis, úlcera esofágica, esofagitis, glositis, íleo, obstrucción intestinal,
depósito graso en el hígado, decoloración lingual.
- Sistema Hemático y Linfático: equimosis,
leucopenia. Con menor frecuencia: cianosis, leucocitosis, linfadenopatía, trombofilia,
trombocitopenia, anemia normocítica.
- Sistema Musculoesquelético: dolor en las extremidades,
artralgia, rigidez articular, tics. Con menor frecuencia: artritis, artrosis, bursitis, calambres,
miastenia, dolor óseo, miopatía, osteoporosis, artritis reumatoidea.
- Sistema Nervioso
Central/Psiquiátrico: acatisia, disbasia, disminución de la libido, euforia, hipertonía, insomnio,
labilidad emocional, mareo, parestesia, reacciones esquizofrénicas, somnolencia, sueños anormales,
tremor. Síntomas y signos extrapiramidales: parkinsonismo, acatisia, eventos distónicos, discinecia.
Con menor frecuencia: abuso del alcohol, amnesia, reacción antisocial, ataxia, estimulación del SNC, rigidez en rueda dentada, coma, delirio,
despersonalización, disartria, parálisis facial, hiperestesia, hipocinesia, hipotonía,
incoordinación, aumento de la libido, síntomas obsesivos-compulsivos, fobias, somatización, abuso de
estimulantes, estupor, tartamudeo, discinesia tardía, abuso del tabaco, vértigo, síndrome de
retirada, acinesia, parestesia periocular, encefalopatía, neuralgia, neuropatía, nistagmus,
parálisis, hemorragia subaracnoidea.
- Sistema Respiratorio: disnea, faringitis, rinitis,
tos. Poco frecuentes: apnea, neumonía por aspiración, asma, atelectasia, epistaxis, hemoptisis,
hiperventilación, laringitis, neumonía, disfonía, hipo, hipoventilación, hipoxia, edema pulmonar,
estridor.
- Sistema Urogenital: amenorrea, hematuria, metrorragia, vaginitis. Menos
frecuentes: alteraciones de la eyaculación, cistitis, disuria, galactorrea femenina, glucosuria,
hipermenorrea, hipomenorrea, impotencia, incontinencia urinaria, infecciones del tracto urinario,
mastalgia, menorragia, piuria, poliuria, retención urinaria, síndrome premenstrual. Raro:
albuminuria, ginecomastia, mastitis, oliguria, urgencia urinaria.
- Trastornos Metabólicos y
Nutricionales: aumento de peso, edema periférico. Con
menor frecuencia: acidosis, incremento de la fosfatasa alcalina, bilirrubinemia, deshidratación,
hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipemia, hiperuricemia, hipoglicemia, hipocalemia,
hiponatremia, edema de
miembros inferiores, edema de miembros
superiores, intoxicación por agua, gota, hipercalemia, hipernatremia, hipoproteinemia,
cetosis.
- Alteraciones en las pruebas de laboratorio: incrementos asintomáticos de SGPT, SGOT y GGT; incremento de la prolactina
sérica con eosinofilia asintomática y un aumento en la CPK.
- Alteraciones en el ECG: incremento de 2,4 latidos por minuto, en relación con los cambios ortostáticos
inducidos por olanzapina.
Precauciones(1)
SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO (SNM)
Se ha reportado un complejo sintomático potencialmente fatal, conocido como Síndrome Neuroléptico
Maligno, en asociación con la administración de drogas antipsicóticas, inclusive con olanzapina. Las
manifestaciones clínicas de este síndrome son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado
mental y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia,
diaforesis y disrritmia cardiaca). Otros signos incluyen elevación de la creatin fosfocinasa,
mioglobinuria (rabdomiolisis) y falla renal aguda.
La evaluación diagnóstica de los pacientes con este síndrome es complicada. Al llegar al diagnóstico,
es importante excluir los casos donde la presentación clínica incluye tanto enfermedad médica seria
(por ejemplo, neumonía, infección sistémica, etc.) y signos y síntomas extrapiramidales no tratados
o tratados inadecuadamente. Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen
toxicidad anticolinérgica central, golpe de calor, fiebre farmacológica, y patología primaria del
sistema nervioso central.
El manejo del síndrome neuroléptico maligno incluye:
Si el paciente requiere tratamiento antipsicótico después de recuperarse del síndrome neuroléptico
maligno, se debe considerar cuidadosamente la reintroducción potencial a una terapia farmacológica. El
paciente necesita monitoreo cuidadoso, puesto que es posible que haya recurrencias de este
síndrome.
DISCINESIA TARDÍA
En los pacientes tratados con fármacos antipsicóticos puede presentarse un síndrome potencialmente
irreversible, involuntario, con movimientos discinéticos.
El riesgo de desarrollar discinesia tardía y la probabilidad de que sea irreversible se incrementa con
la duración del tratamiento y las dosis acumulada total de los fármacos antipsicóticos. Sin embargo,
el síndrome puede desarrollarse, aunque es menos común, después de tratamientos relativamente cortos
con dosis bajas.
No se conoce al momento un tratamiento para casos establecidos de discinesia tardía, aunque el síndrome
remite, parcial o completamente, si se suspende el tratamiento antipsicótico. El tratamiento
antipsicótico, por sí mismo, sin embargo, suprime (aunque sea parcialmente) los signos y síntomas del
síndrome y, por tanto, enmascara un proceso subyacente.
Olanzapina debe administrarse de manera que pueda prevenirse o minimizarse la discinesia tardía.
El tratamiento antipsicótico crónico debe reservarse a los pacientes:
- Que sufren una enfermedad crónica con una respuesta adecuada a los fármacos
antipsicóticos.
- Que no tienen acceso a un tratamiento alternativo, igualmente efectivo, pero
menos lesivo.
En los pacientes que requieren tratamiento crónico, se debe buscar la menor dosis con la menor duración
del tratamiento para producir una respuesta clínica satisfactoria. Se debe evaluar periódicamente la
posibilidad de mantener el tratamiento por más tiempo.
PRECAUCIONES GENERALES
- Hipotensión ortostática: inducida por olanzapina, asociada con mareo, taquicardia, y, en algunos
pacientes, síncope, especialmente al iniciar el periodo de titulación de la dosis, reflejando
probablemente sus propiedades antagonistas ⓫-adrenérgicas. El riesgo de hipotensión ortostática y
síncope se minimizan iniciando la terapia con 5 mg cada día.
- Administrar con precaución en los
pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular (historia de infarto de miocardio o
isquemia, insuficiencia cardiaca, trastornos de la conducción), enfermedad cerebrovascular, y
condiciones que predispongan a los pacientes a hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento
con medicamentos antihipertensivos).
- Convulsiones: se debe administrar olanzapina con
precaución en los pacientes con antecedentes de convulsiones o que posean condiciones que puedan
disminuir el umbral para presentar convulsiones, como por ejemplo la demencia por Alzheimer. Las
condiciones que disminuyen el umbral de convulsiones son más prevalentes en los pacientes mayores de
65 años.
- Hiperprolactinemia: así como otros fármacos que antagonizan los receptores
dopaminérgicos D2, olanzapina eleva los niveles de prolactina, y persiste una moderada elevación
durante el tratamiento crónico. Los experimentos con cultivos tisulares indican que aproximadamente un
tercio de los cánceres de mama en humanos son dependientes de prolactina in vitro, un factor de gran
importancia si se contempla la prescripción de este fármaco a pacientes con antecedentes de cáncer de
mama dependiente de prolactina.
- Elevaciones de transaminasas: en varios estudios se ha
observado un incremento en las transaminasas, especialmente SGPT. Debe administrarse con precaución en los
pacientes portadores de insuficiencia hepática, o con condiciones preexistentes asociadas a una
reserva funcional hepática limitada, y en los pacientes que están en tratamiento con fármacos
potencialmente hepatotóxicos. Se recomienda evaluar las transaminasas periódicamente en los pacientes
con enfermedad hepática importante.
- Alteraciones cognitivas y motoras: el principal efecto
adverso que se ha reportado es somnolencia, la cual ocurre en el 26% de los pacientes que reciben
olanzapina, pero la intensidad está relacionada con la dosis administrada. Olanzapina inhabilita la
capacidad de juicio, el pensamiento y las habilidades motoras, por lo tanto los pacientes que reciben
olanzapina no deben operar maquinaria, incluyendo automóviles.
- Regulación de la temperatura
corporal: Los agentes antipsicóticos pueden alterar la capacidad para regular la temperatura corporal.
Se debe advertir a los pacientes que olanzapina favorecerá el incremento de la temperatura cuando
realicen ejercicio vigoroso, se expongan a calor extremo, reciban medicación concomitante con
actividad anticolinérgica, o presenten deshidratación.
- Disfagia: Se ha asociado a los fármacos
antipsicóticos con alteración de la motilidad esofágica y aspiración. En dos estudios se comprobó que
dos pacientes con enfermedad de Alzheimer fallecieron por neumonía por aspiración; uno de estos
pacientes refirió disfagia antes de presentar la neumonía por aspiración. Puesto que la neumonía por
aspiración es una de las causas más frecuentes de morbilidad y mortalidad en los pacientes portadores
de enfermedad de Alzheimer, olanzapina y otros fármacos antipsicóticos deben administrarse con
precaución a estos pacientes.
- Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente
a la esquizofrenia y los trastornos bipolares, por lo que estos pacientes deben ser vigilados
estrechamente, especialmente durante la terapia farmacológica. Olanzapina debe administrarse en bajas
dosis, para reducir el riesgo de una sobredosis.
- Se debe advertir al paciente de los efectos
muscarínicos de olanzapina: estreñimiento, mucosas orales secas, taquicardia.
- Hay que ser
cautelosos con la administración de olanzapina en los pacientes portadores de hipertrofia prostática,
glaucoma de ángulo estrecho, o historia de íleo paralítico.
- Se debe investigar antecedentes de
fenilcetonuria, puesto que las tabletas de olanzapina contienen fenilalanina.
SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO(1)
EXPERIENCIA EN HUMANOS
En pacientes que tomaron hasta 300 mg de olanzapina, se observaron somnolencia y
taquifemia, mientras que los signos vitales permanecieron dentro de los límites normales.
En otros pacientes, que tomaron dosis de hasta 1,5 g, se observaron
agitación/agresividad, disartria, taquicardia, varios síntomas extrapiramidales, y alteración del
nivel de conciencia. Entre los eventos médicos menos comunes que se han reportado están
aspiración, paro cardiopulmonar, arritmias cardiacas (por ejemplo, taquicardia supraventricular y
pausa sinusal con resolución espontánea de la arritmia), delirio, síndrome neuroléptico maligno,
coma, depresión/paro respiratorio, convulsión, hipertensión e hipotensión.
MANEJO DE LA SOBREDOSIS
Considerar primero la posibilidad de una intoxicación con varios fármacos. En los
casos de sobredosis aguda, se debe establecer y mantener una vía aérea permeable y asegurar una
oxigenación y ventilación adecuadas, lo cual podría incluir la posibilidad de intubación.
Considerar un posible lavado gástrico (luego de la intubación, si el paciente está inconciente) y
la administración de carbón activado junto con un laxante. Después de una sobredosis, la
posibilidad de obnubilación, convulsiones, o reacciones distónicas de la cabeza y cuello aumentan
el riesgo de aspiración después de inducir la emesis. Se debe instaurar inmediatamente el
monitoreo cardiovascular, el cual incluye monitoreo electrocardiográfico continuo para detectar
posibles arritmias.
No existe un antídoto específico para olanzapina. Por tanto, se deben iniciar
inmediatamente las medidas de soporte vital:
-
Hipotensión y colapso circulatorio: fluidos intravenosos y/o agentes
simpaticomiméticos. No se debe usar epinefrina, dopamina, u otros simpaticomiméticos con actividad
beta agonista, ya que la estimulación beta agrava la hipotensión.
ConservaciÓn
Mantener en refrigeración, con una temperatura entre 20°C y 25°C (68°F-77°F). Se
debe proteger de la luz y la humedad.(1)
PosologÍa(1,2)
ESQUIZOFRENIA
Dosis usual
Olanzapina se administra una vez al día, con una dosis inicial de 5 mg a 10 mg,
para administrar finalmente 10 mg/día después de varios días. Si así se indica, los incrementos en
la dosis deben realizarse cada semana, a una razón de 5 mg/día por semana. De igual forma, la
disminución de la dosis es progresiva, a razón de 5 mg/día por semana.
La dosis eficaz para el tratamiento de la esquizofrenia varía entre 10 mg y 15
mg/día. No se ha evaluado la eficacia ni la seguridad de dosis superiores a 20 mg/día.
Poblaciones especiales
Iniciar con 5 mg/día en aquellos pacientes que tienen predisposición a las
reacciones hipotensivas, que, además exhiben una combinación de factores que resulta en una
disminución del metabolismo de olanzapina (por ejemplo, pacientes mujeres ≥ 65 años, no fumadoras),
o que son más sensibles farmacodinámicamente a olanzapina.
Tratamiento de mantenimiento
La terapia se prolonga por aproximadamente 8 semanas, y debe ser reevaluada
periódicamente para considerar la interrupción o el mantenimiento del tratamiento.
MANÍA BIPOLAR
Dosis usual
La dosis inicial es de 10 mg a 15 mg una vez al día. Los ajustes de la dosis, si
están indicados, deben ocurrir con intervalos de 24 horas, a dosis de 5 mg/día cada vez.
Se ha demostrado una eficacia antimaníaca a corto plazo (3-4 semanas), con dosis
que van desde 5 mg a 20 mg/día. No se ha evaluado la seguridad con dosis superiores a 20
mg/día.
Tratamiento de mantenimiento
No existe evidencia secundaria a los estudios clínicos para guiar al médico en cuando a la duración
del tratamiento en un paciente que ha demostrado mejoría luego de un episodio maníaco agudo.
Mientras se acuerda en forma general que es muy deseable el tratamiento farmacológico para una
respuesta aguda en la manía, tanto para el mantenimiento de la respuesta inicial, como para la
prevención de nuevos episodios de manía, no existen datos sistemáticos que den soporte al uso de
olanzapina en este tipo de tratamiento a largo plazo (por ejemplo, más de 3 a 4 semanas).
Comerciales
|
OLANZAPINA
|
|
FDA:1996
|
|
IESS: No pertenece
|
| MSP:Nopertenece |
Nombre
Comercial
|
Presentación
|
Componente(s)
|
Concentración
|
Casa
Farmacéutica
|
|
Zyprexa*
|
Tabletas
|
OLANZAPINA
|
10 mg
5 mg
|
Eli Lilly
|
* Fármaco no disponible en
Ecuador
BibliografÍa
-
MDConsult. Drug Information.
Olanzapine[web en línea] 2003 [visitado el 19 de mayo de 2003]. Disponible en Internet
desde: https://home.mdconsult.com/das/drug/view/29410827/1/3301/top?sid=189279353
- USP DI. Drug Information
for the Health Care Professional. Vol I. Massachusetts. Micromedex, Inc. 1999. pp.
2156-2160.
|