Tykerb

TYKERB

TABLETAS
Tratamiento del cáncer de mama

GLAXOSMITHKLINE MEXICO, S.A. de C.V.

Denominacion generica

Forma farmaceutica y formulacion

Indicaciones terapeuticas

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos

Contraindicaciones

Precauciones generales

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Reacciones secundarias y adversas

Interacciones medicamentosas y de otro genero

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Dosis y via de administracion

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL

Presentaciones

Recomendaciones sobre almacenamiento

Leyendas de proteccion

Laboratorio y direccion

Denominacion generica

Lapatinib.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION

Tabletas. Tabletas recubiertas ovales, biconvexas y de color amarillo, con un lado plano y el lado opuesto grabado con las siglas GS XJG.

Cada tableta recubierta contiene:

Ditosilato monohidratado
de lapatinib
equivalente a ………… 250 mg
de lapatinib (base)

Excipientes, cbp ……….. 1 tableta

INDICACIONES TERAPEUTICAS

Indicaciones:TYKERB®, en combinación con capecitabina, se indica en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer de mama avanzado o metastásico, cuyos tumores sobreexpresan la proteína ErbB2 (HER2/neu) y que han recibido tratamiento previo incluyendo trastuzumab (ver Estudios clínicos).

TYKERB®, en combinación con algún inhibidor de la aromatasa, está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, en etapa avanzada o metastásico, cuyos tumores sobreexpresan la proteína ErbB2 (HER2/neu) (ver Estudios clínicos).

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El lapatinib es un novel inhibidor de la 4-anilinoquinazolin cinasa, con un mecanismo único de acción, ya que es un potente inhibidor selectivo y reversible de los dominios intracelulares de tirosina cinasa, tanto de los receptores ErbB1 y del ErbB2 (valores Kiapp estimados de 3nM y 13nM, respectivamente), con una lenta velocidad de disociación de estos receptores (vida media mayor o igual a 300 minutos). Se descubrió que esta velocidad de disociación es menor que la de los otros inhibidores de 4-anilinoquinazolin cinasa estudiados. El lapatinib inhibe el crecimiento celular tumoral dirigido por ErbB, tanto in vitro como en diversos modelos animales.

Además de su actividad como agente único, se demostró un efecto aditivo en un estudio realizado in vitro, en el cual se utilizó la combinación de lapatinib y 5-FU (el metabolito activo de la capecitabina) en las cuatro líneas celulares tumorales analizadas. Se desconoce el significado clínico de esta información obtenida in vitro.

En líneas celulares condicionadas con trastuzumab, se evaluaron los efectos inhibidores de crecimiento que ejerce el lapatinib. El lapatinib mantuvo un nivel significativo de actividad contra las líneas celulares de cáncer de mama seleccionadas para un crecimiento a largo plazo en un medio in vitro que contenía trastuzumab. Estos hallazgos sugieren la ausencia de resistencia cruzada entre estos dos agentes dirigidos contra ErbB2.

Las células del cáncer de mama sensibles a hormonas (que tienen receptores de estrógenos [ER] positivos y/o receptores de progesterona [PgR] positivos) que coexpresan la proteína ErbB2, tienden a volverse resistentes a las terapias endocrinas establecidas. Las células del cáncer de mama sensibles a hormonas que carecen inicialmente de ErbB1 o ErbB2 se sobre-regularán activando estos receptores conforme el tumor se va volviendo resistente a la terapia endocrina. Estudios aleatorizados que se realizaron en pacientes con cáncer de mama metastásico sensible a hormonas indicaron que un inhibidor ErbB2 o ErbB1 de la tirosina cinasa podría mejorar potencialmente el perfil de eficacia clínica cuando se adiciona a una terapia endocrina.

Farmacocinética:

Absorción: La absorción posterior a la administración oral de lapatinib es incompleta y variable (con un coeficiente de variación de aproximadamente 50 a 100% en el ABC). Las concentraciones séricas se hacen presentes una vez que transcurre un lapso de tiempo mediano de 0.25 horas (intervalo de 0 a 1.5 horas). Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) de lapatinib se alcanzan aproximadamente 4 horas después de su administración. La dosis diaria de 1,250 mg produce valores geométricos promedio de Cmáx., en estado estacionario (intervalo de confianza del 95%) de 2.43 (1.57 a 3.77) µg/ml, así como valores del área bajo la curva (ABC) de 36.2 (23.4 a 56) µg·h/ml.

La exposición sistémica al lapatinib es mayor cuando el fármaco se administra junto con alimentos. Los valores de ABC del lapatinib fueron aproximadamente 3 y 4 veces mayores (Cmáx., aproximadamente 2.5 y 3 veces mayor), cuando el fármaco se administró con una comida baja en grasa (5% de grasa [500 calorías]) o con una comida alta en grasa (50% de grasa [1,000 calorías]), respectivamente.

Distribución: El lapatinib exhibe un alto grado de fijación proteínico (superior a 99%) a la albúmina y a la α-1-glucoproteína ácida. Los estudios realizados in vitro indican que el lapatinib es un sustrato de los transportadores de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés; ABCG1) y la p-glucoproteína (ABCB1). También se ha demostrado in vitro que el lapatinib inhibe Pgp (IC50 2.3 µg/ml), BCRP (IC50 0.014 µg/ml) y, así como el transportador de captación hepática OATP 1B1 (IC50 2.3 µg/ml), in vitro, a concentraciones clínicamente importantes. Se desconoce la importancia clínica de estos efectos en el perfil farmacocinético de otros fármacos, o en la actividad farmacológica de otros agentes anticancerígenos. El lapatinib no inhibe significativamente a los transportadores renales OAT o OCT (los valores in vitro de IC50 fueron mayores o iguales a 6.9 µg/ml).

Metabolismo: El lapatinib experimenta un extenso metabolismo, el cual tiene lugar primariamente a través de CYP3A4 y CYP3A5, con una contribución menor de las enzimas CYP2C19 y CYP2C8 hacia una variedad de metabolitos oxidados, de los cuales ninguno representa más de 14% de la dosis recuperada en las heces, ni más de 10% de la concentración plasmática de lapatinib.

A concentraciones clínicamente importantes, el lapatinib inhibe las enzimas CYP3A (Ki de 0.6 a 2.3 µg/ml) y CYP2C8 (0.3 µg/ml) in vitro. En los microsomas hepáticos humanos, el lapatinib no inhibió significativamente las siguientes enzimas: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, ni las enzimas UGT (los valores in vitro de CI50 fueron mayores o iguales a 6.9 µg/ml).

En voluntarios sanos que recibieron ketoconazol, un inhibidor de la enzima CYP3A4, en un régimen de dosis de 200 mg administrados dos veces al día durante 7 días, la exposición sistémica al lapatinib aumentó 3.6 veces, mientras la vida media aumentó 1.7 veces.

En voluntarios sanos que recibieron carbamazepina, un inductor de la enzima CYP3A4, en un régimen de dosis de 100 mg administrados dos veces al día durante 3 días y 200 mg administrados dos veces al día durante 17 días, la exposición sistémica al lapatinib disminuyó aproximadamente 72%.

Eliminación: La vida media del lapatinib, cuantificada después de administrar dosis únicas, aumentó de manera proporcional con los incrementos de las dosis. Sin embargo, la dosis diaria de lapatinib permite alcanzar el estado estacionario o de equilibrio en un lapso de 6 a 7 días, lo cual indica que la vida media eficaz es de 24 horas. El lapatinib se elimina principalmente por metabolismo de CYP3A4/5. La ruta primaria de eliminación del lapatinib y sus metabolitos son las heces, donde menos de 2% de la dosis (como lapatinib y metabolitos) se excreta en la orina. La porción de la dosis de lapatinib que se recupera en las heces representa una mediana de 27% (intervalo de 3 a 67%) de una dosis oral.

Poblaciones de pacientes especiales:

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios específicos para evaluar el perfil farmacocinético del lapatinib en pacientes que padecen insuficiencia renal, ni en pacientes sometidas a hemodiálisis. Sin embargo, es improbable que la presencia de insuficiencia renal afecte el perfil farmacocinético del lapatinib, debido a que menos de 2% de una dosis administrada se elimina por la vía renal (como lapatinib inalterado y metabolitos).

Insuficiencia hepática: Se examinó el perfil farmacocinético del lapatinib en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado (n ≡ 8) o severo (n ≡ 4), y en 8 sujetos control sanos. Después de administrar una dosis oral única de 100 mg, la exposición sistémica (ABC) al lapatinib aumentó aproximadamente 56 y 85%, en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado y severo, respectivamente. Se deberá proceder con precaución al administrar TYKERB® a pacientes que padezcan insuficiencia hepática debido a un incremento en la exposición al fármaco. Se recomienda reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática severa preexistente. En pacientes que desarrollen hepatotoxicidad severa mientras se encuentran bajo tratamiento, se deberá suspender la terapia con TYKERB® y no volver a tratar a estos pacientes con este fármaco (ver Dosis y vía de administración y Advertencias y precauciones).

Estudios clínicos:

Tratamiento de combinación con TYKERB® y capecitabina: En un estudio aleatorio EGF100151, se evaluó la seguridad y la eficacia de TYKERB®, administrado en combinación con capecitabina en el tratamiento del cáncer de mama. Las pacientes elegibles para participar en el estudio tenían el diagnostico de cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, que sobre-expresaban la proteína ErbB2 (IHC 3+ o IHC 2+ con FISH positivo), y que habían progresado después de tratamiento previo que incluyo taxanos, antraciclinas y trastuzumab. Antes de iniciar el tratamiento con TYKERB®, se evaluó la FEVI en todas las pacientes (utilizando un ecocardiograma o MUGA) para garantizar que la FEVI basal se encontrara dentro de los límites establecidos normales. En los estudios clínicos, durante todo el tratamiento con lapatinib, se vigiló la FEVI a intervalos de aproximadamente, cada 8 semanas para garantizar que no disminuyera por debajo del límite establecido inferior normal. La mayoría de las disminuciones en la FEVI (superiores al 60%) se produjeron durante las primeras nueve semanas de tratamiento. Sin embargo, existe poca información sobre la exposición a largo plazo.

Las pacientes fueron distribuidas aleatoriamente para recibir ya sea 1,250 mg de TYKERB®, administrados una vez al día (de manera continua), más capecitabina (2,000 mg/m2/día, los días 1 a 14, cada 21 días), o bien, para recibir una monoterapia con capecitabina (2,500 mg/m2/día, los días 1 a 14, cada 21 días). El tratamiento del estudio fue administrado hasta la progresión de la enfermedad, o el retiro por alguna otra razón. El objetivo primario de valoración fue el tiempo hasta la progresión (TTP); los resultados están basados en la revisión llevada a cabo por una comisión o panel de revisión independiente.

Se realizó un análisis interino preplaneado con una fecha de corte de datos del 15 de noviembre de 2005. Este análisis demostró una mejoría en el TTP (reducción de 51% en el riesgo de desarrollar progresión) para las pacientes que se encontraban recibiendo tratamiento con TYKERB® más capecitabina en comparación con capecitabina sola (ver Tabla 1).

Tabla 1. Datos clave de eficacia del análisis interino del Estudio EGF100151 (TYKERB®/capecitabina)
Resultado de eficacia	TYKERB® más capecitabina (N≡163)	Monoterapia con capecitabina (N≡161)
Tiempo hasta la progresión
Progresión o muerte por cáncer de mama	30%	45%
Mediana de tiempo a la progresión (semanas)	36.7	19.1
Relación de riesgo (HR), IC de 95% (valor p)	0.49 (0.34, 0.71) 0.00008
Tasa de respuesta global, IC de 95%	22.1% (16.0, 29.2)	14.3% (9.3, 20.7)
Duración mediana de la respuesta (semanas)	35.1	30.7

Se realizó un análisis subsiguiente con una fecha de corte de datos del 03 de abril de 2006 (la fecha en la que se detuvo el reclutamiento ulterior). En ese momento, se había reclutado a un total de 399 pacientes (198 para el grupo de combinación, 201 para el grupo de control). El análisis realizado por un panel independiente de revisión confirmó una mejoría en el TTP, con una reducción de 43% en el riesgo de desarrollar progresión en pacientes que recibían TYKERB® más capecitabina, en comparación con capecitabina sola (p≡0.00013). La mediana del TTP fue de 27.1 y 18.6 semanas, la respuesta global fue de 23.7 y 13.9% y la mediana de la duración de la respuesta fue de 32.1 y 30.6 semanas, para los grupos tratados con TYKERB® más capecitabina y capecitabina sola, respectivamente.

En el grupo que recibió la terapia de combinación, hubo 4 (2%) progresiones en el sistema nervioso central, en comparación con las 13 (6%) progresiones observadas en el grupo que recibió la monoterapia con capecitabina, de acuerdo a la evaluación de un panel independiente de revisión.

En el momento en que se detuvo el reclutamiento para el estudio EGF100151 (03 de abril de 2006), 399 pacientes fueron aleatorizados a la terapia del estudio, mientras que otros 9 estaban siendo evaluados para ser selecciondos. A los 9 pacientes que se encontraban en el periodo de selección, así como a todos aquellos que ya se encontraban recibiendo monoterapia con capecitabina, se les ofreció el tratamiento de combinación. En total, 207 pacientes fueron asignados a la terapia de combinación y 201 pacientes fueron asignados a la monoterapia con capecitabina.

En la tabla 3 se resumen un análisis de datos de supervivencia al 01 de octubre de 2008.

Tabla 3. Datos globales de supervivencia del Estudio EGF100151 (TYKERB®/capecitabina)
TYKERB® más capecitabina (N≡207)	Capecitabina sola (N≡201)
Supervivencia global
Muertes	81%	86%
Mediana de supervivencia global (semanas)	75.0	64.7
Relación de riesgos (HR), IC de 95% (valor p)	0.87 (071, 1.08) 0.210

Cl ≡ intervalo de confianza

Después de que se detuvo el estudio, se cruzó a 36 pacientes del grupo de capecitabina al grupo tratado con lapatinib + capecitabina, de los cuales 26 fueron transferidos antes de progresión de la enfermedad mientras se encontraban recibiendo capecitabina sola. Para poder aislar el efecto terapéutico en la presencia de la transferencia, se realizó un análisis de regresión de Cox considerando la transferencia como una covariable dependiente del tiempo y el efecto del tratamiento. Los resultados de este análisis sugieren una reducción clínicamente relevante en el riesgo de muerte de 20%, con una relación de riesgos en el efecto terapéutico de 0.80 (intervalo de confianza de 95% [Cl]: 0.64, 0.99; p≡0.043)..

Tratamiento de combinación con TYKERB® y letrozol: TYKERB® ha sido estudiado en combinación con letrozol para el tratamiento del cáncer de mama avanzado o metastático con receptores hormonales positivos (positivas a los receptores de estrógenos [ER] y/o positivas a los receptores de progesterona [PgR])., en mujeres postmenopáusicas.

EGF30008 fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico (MBC, por sus siglas en inglés), con receptores hormonales positivos (HR+), que no habían recibido previamente terapia sistémica alguna para el tratamiento de su enfermedad metastásica. 1286 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir 2.5 mg de letrozol, una vez al día, más 1,500 mg de TYKERB® una vez al día o letrozol con placebo. La distribución aleatoria fue estratificada por sitios de enfermedad y terapia adyuvante previa con antiestrógenos. Se determinó retrospectivamente el estado del receptor ErbB2 mediante pruebas en el laboratorio central. De todos los pacientes distribuidos aleatoriamente a tratamiento, 219 tuvieron tumores que sobreexpresaron el receptor ErbB2 (la ‘población ErbB2-positiva’), la cual constituyó la población primaria preespecificada para el análisis de eficacia. Hubo 952 pacientes ErbB2-negativos y un total de 115 pacientes cuyo estado de ErbB2 no fue confirmado.

En la población de pacientes ErbB2-positivos, la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) determinada por el investigador fue significativamente mayor con la combinación de letrozol más TYKERB® que con la combinación de letrozol más placebo (ver Tabla 4).

Tabla 4. Datos sobre supervivencia libre de progresión del Estudio EGF30008 (TYKERB®/letrozol)
Población ErbB2-Positiva		Población con intención de tratamiento		Población ErbB2-negativa
N ≡ 111	N ≡ 108	N ≡ 642	N ≡ 644	N ≡ 478	N ≡ 474
TYKERB® 1,500 mg/día + letrozol 2.5 mg/día	Letrozol 2.5 mg/día + placebo	TYKERB® 1,500 mg/día + letrozol 2.5 mg/día	Letrozol 2.5 mg/día + placebo	TYKERB® 1,500 mg/día + letrozol 2.5 mg/día	Letrozol 2.5 mg/día + placebo
PFS mediana, semanas (IC de 95%)	35.4 (24.1, 39.4)	13.0 (12.0, 23.7)	51.7 (47.6, 59.6)	47.0 (36.9, 50.9)	59.7 (48.6, 69.7)	58.3 (47.9, 62.0)
Relación de riesgo	0.71 (0.53, 0.96)		0.86 (0.76, 0.98)		0.90 (0.77, 1.05)
Valor p	0.019		0.026		0.188

IC≡ intervalo de confianza.

En un análisis de regresión de Cox previamente planeado, se confirmó el beneficio de la combinación de TYKERB® y letrozol en la PFS, en la población ErbB2-positiva (HR≡0.65 (IC de 95% 0.47-0.89) p≡0.008). Además del beneficio observado en la PFS en la población ErbB2-positiva, la terapia de combinación de TYKERB® y letrozol ofreció una mejoría en la Tasa de Respuesta Global (ORR, por sus siglas en inglés), en comparación con la monoterapia con letrozol (27.9 y 14.8%, respectivamente) y en la Tasa de Beneficio Clínico (CBR, por sus siglas en inglés) (47.7 y 28.7%, respectivamente). Aunque los datos aun no son maduros todavía, se observó una tendencia hacia un beneficio en la supervivencia con la combinación de TYKERB® y letrozol, HR≡ 0.77 (IC de 95% 0.52-1.14) p≡ 0.185.

En la población con Intención de Tratamiento (ITT, por sus siglas en inglés), la PFS determinada por el investigador fue mayor entre los dos grupos de tratamiento (ver Tabla 4). Aunque fue estadísticamente significativa, la diferencia no se consideró clínicamente pertinente.

En la población ErbB2-negativa (n≡952), el análisis de Kaplan-Meier para la PFS no mostro una diferencia significativa entre los dos grupos de tratamiento (ver Tabla 4). Sin embargo, el modelo de regresión de Cox previamente planeado que toma en cuenta varias covariables iniciales en la PFS sí mostró una mejoría con la combinación de TYKERB® y letrozol en la población ErbB2-negativa. (HR≡0.77 (IC de 95% 0.64-0.94) p≡0.010) Además, se identificó que la edad, el estado de desempeño, el ECD (dominio extracelular) sérico basal de ErbB2, el número de sitios con metástasis y la estratificación por tratamiento previo con antiestrógenos adyuvantes, eran factores pronósticos significativos.

La resistencia a la terapia con estrógenos induce la sobre-regulación del receptor del factor de crecimiento. Por lo tanto, se analizó más a fondo el efecto terapéutico en el estrato del estudio predefinido de terapia endocrina previa ( amp;lt; 6 meses desde la suspensión de la terapia endocrina y ≥ 6 meses desde la suspensión de la terapia endocrina, o nunca haber recibido terapia endocrina). La Tabla 5 que se muestra a continuación describe la PFS en estos dos subgrupos de población ErbB2-negativa. Además del beneficio en la PFS de la terapia con TYKERB® y letrozol en el estrato de amp;lt; 6 meses, también se observó un beneficio en la CBR cuando se comparó este tratamiento con la monoterapia con letrozol (43.8 y 31.7%, respectivamente).

Tabla 5. Datos de eficacia en dos subgrupos de población ErbB2-negativa
Población ErbB2-negativa: amp;lt; 6 meses1 N≡200		Población ErbB2-negativa: ≥ 6 meses2 N ≡ 752
TYKERB® 1,500 mg/día + letrozol 2.5 mg/día N ≡ 96	Letrozol solo 2.5 mg/día N ≡104	TYKERB® 1,500 mg/día + letrozol 2.5 mg/día N ≡ 382	Letrozol solo 2.5 mg/día N ≡ 370
PFS Mediana por Kaplan-Meier, semanas (IC de 95%)	36.3 (21.9, 55.3)	13.3 (12.1, 23.7)	64.0 (58.3, 73.1)	65.3 (59.1, 74.3)
Relación de riesgo	0.78 (0.57, 1.07)		0.94 (0.79, 1.13)
Valor p	0.117		0.522

IC≡ intervalo de confianza.

1 meses desde la suspensión de la terapia endocrina.

2 meses desde la suspensión de la terapia endocrina/nunca recibida.

Información preclínica de seguridad:Se realizaron estudios de lapatinib en ratonas y conejas preñadas que recibieron dosis orales de 30, 60 y 120 mg/kg/día. No se observaron efectos teratogénicos; sin embargo, se produjeron anomalías menores (arteria umbilical hacia el lado izquierdo, costillas cervicales y osificación precoz) en ratas que recibieron dosis maternas tóxicas de 120 mg/kg/día (6.4 veces la exposición clínica esperada en humanos que reciben 1,250 mg de lapatinib y 2,000 mg/m2 de capecitabina). En las conejas, el lapatinib estuvo asociado con toxicidad materna a dosis de 60 y 120 mg/kg/día (6.5% y 19 de la exposición clínica esperada en humanos que reciben 1,250 mg de lapatinib y 2,000 mg/m2 de capecitabina, respectivamente) y abortos a dosis de 120 mg/kg/día. La toxicidad materna estuvo asociada con una disminución en los pesos corporales de los fetos, y con variaciones esqueléticas menores. En el estudio de desarrollo prenatal y postnatal realizado en ratas, se produjo una disminución en la tasa de supervivencia de las crías, entre el nacimiento y el día 21 postnatal, a dosis de 60 mg/kg/día o mayores (3.3 veces la exposición clínica esperada en humanos que reciben 1,250 mg de lapatinib y 2,000 mg/m2 de capecitabina). La dosis más alta que no produjo efecto alguno en este estudio fue de 20 mg/kg/día.

En estudios de carcinogenicidad oral realizados con lapatinib, se observaron lesiones cutáneas severas a las dosis más altas analizadas, las cuales produjeron niveles de exposición basados en ABC de hasta 1.7 veces, en ratones y ratas machos, y de hasta 12 veces en ratas hembras, en comparación con los observados en seres humanos que reciben 1,250 mg de lapatinib y 2,000 mg/m2 de capecitabina. No hubo indicios de carcinogenicidad en ratones. En ratas, la incidencia de hemangioma benigno de los nódulos linfáticos mesentéricos fue mayor en algunos grupos que en los controles concurrentes, pero estuvo dentro del rango de referencia. También se observó un incremento en la incidencia de infartos renales y necrosis papilares en ratas hembras, a niveles de exposición 6 y 8 veces mayores que los observados en seres humanos que reciben 1,250 mg de lapatinib y 2,000 mg/m2 de capecitabina. Es incierta la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.

El lapatinib no fue clastogénico ni mutagénico en un conjunto de ensayos que incluyeron el ensayo de aberración cromosómica en hámsteres chinos, el ensayo de Ames, el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos y un ensayo de aberración cromosómica in vivo en la médula ósea de ratas. No se observaron efectos en la fertilidad, apareamiento o función gonadal de ratas machos o hembras, a dosis de hasta 120 mg/kg/día (hembras) y de hasta 180 mg/kg/día (machos) (8 y 3 veces la exposición clínica esperada en los seres humanos, respectivamente). Se desconoce el efecto que ejerce TYKERB® en la fertilidad humana.

CONTRAINDICACIONES

TYKERB® (lapatinib) está contraindicado en los casos de hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. No emplear durante el embarazo y la lactancia. No administrar simultáneamente con jugo de toronja.

PRECAUCIONES GENERALES

TYKERB® ha sido asociado con reportes de disminución en la FEVI (ver Reacciones secundarias y adversas). Se deberá proceder con precaución cuando se requiera administrar TYKERB® a pacientes con condiciones que puedan afectar la función del ventrículo izquierdo. Antes de iniciar el tratamiento con TYKERB®, se deberá evaluar la FEVI en todas las pacientes para garantizar que tengan una FEVI basal que se encuentre dentro de los límites establecidos normales. Durante todo el tratamiento con TYKERB®, se deberá seguir evaluando la FEVI para garantizar que no disminuya a un nivel inaceptable (ver Dosis y vía de administración-demora y reducción en la dosis-eventos cardiacos y Estudios clínicos).

Se ha observado hepatotoxicidad (ALT o AST amp;gt; 3 veces el límite superior del normal y bilirrubina total amp;gt; 1.5 veces el límite superior del normal) en estudios clínicos ( amp;lt; 1% de los pacientes) y en la experiencia posterior a la comercialización. La hepatotoxicidad podría ser severa y se han notificado muertes, aunque su relación con TYKERB® es incierta. La hepatotoxicidad podría presentarse en cuestión de días, o varios meses después del inicio del tratamiento. Se deben vigilar las pruebas de función hepática (aminotransferasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) antes de iniciar el tratamiento, cada 4 a 6 semanas durante el tratamiento, y cuando sea clínicamente indicado. Si se presentan cambios severos en la función hepática, se deberá suspender la terapia con TYKERB® y no volver a tratar a estos pacientes con este fármaco (ver Reacciones secundarias y adversas).

Si se va a administrar TYKERB® a pacientes con insuficiencia hepática severa preexistente, se recomienda reducir la dosis. En pacientes que desarrollen hepatotoxicidad severa mientras se encuentran bajo terapia, se deberá suspender la terapia con TYKERB® y no volver a tratar a estos pacientes con este fármaco (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética-Poblaciones de pacientes especiales).

La terapia con TYKERB® ha sido asociada con reportes de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (ver Reacciones secundarias y adversas). Se deberá vigilar y monitorizar a los pacientes en busca de síntomas pulmonares que sean indicativos de enfermedad pulmonar intersticial/ neumonitis (ver Dosis y vía de administración).

Se ha reportado diarrea, incluyendo casos severos, al administrar TYKERB® ver Reacciones secundarias y adversas. Es importante el manejo proactivo de la diarrea con antidiarreicos. Los casos de diarrea severa podrían requerir la administración de líquidos y electrolitos orales o intravenosos, así como la interrupción o suspensión del tratamiento con TYKERB® (ver Dosis y vía de administración- demora y reducción en la dosis- otras toxicidades).

El tratamiento concomitante con inhibidores o inductores de la isoenzima CYP3A4 debe hacerse con precaución debido al riesgo de aumento o disminución, respectivamente, en la exposición a lapatinib (ver Interacciones).

No se han realizado estudios para investigar el efecto que ejerce TYKERB® en la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria. Con base en el perfil farmacológico de TYKERB®, no es posible predecir efecto perjudicial alguno en dichas actividades. Al momento de considerar la capacidad de la paciente para desempeñar tareas que requieren discernimiento y habilidades psicomotoras o cognoscitivas, se deberá tener presente su estado clínico y el perfil de eventos adversos de TYKERB®.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Fertilidad:No hay información relevante.

Embarazo:No se han realizado estudios adecuados y bien controlados de TYKERB® en mujeres embarazadas. Se desconoce el efecto que ejerce TYKERB® en el embarazo humano. TYKERB® deberá administrarse durante el embarazo sólo si los beneficios esperados justifican el riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres con capacidad de procrear que utilicen métodos anticonceptivos adecuados y eviten quedar embarazadas mientras se encuentren recibiendo el tratamiento con TYKERB®.

Cuando se estudió en ratas y conejas preñadas, TYKERB® no fue teratogénico pero ocasionó anormalidades menores al administrarse a dosis tóxicas para las madres (ver Información no clínica).

Lactancia:Se desconoce si el lapatinib se excreta en la leche materna humana. Como muchos fármacos se excretan en la leche materna humana, y debido al riesgo potencial de eventos adversos ocasionados por el lapatinib en lactantes cuyas madres reciben este medicamento, se recomienda suspender la lactancia en aquellas mujeres que se encuentren recibiendo algún tratamiento con TYKERB®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Información obtenida a partir de estudios clínicos:La seguridad de TYKERB® ha sido evaluada en más de 15,000 pacientes, tanto en estudios de monoterapia, como en estudios de combinación con otros agentes quimioterapéuticos indicados para diversos tipos de cáncer, incluyendo 198 pacientes que recibieron TYKERB® en combinación con capecitabina y 654 pacientes que recibieron TYKERB® en combinación con letrozol (ver Estudios clínicos).

Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de la frecuencia de incidencia: Muy común (mayor o igual a 1/10), común (mayor o igual a 1/100 y menor que 1/10), no común (mayor o igual a 1/1,000 y menor que 1/100), rara (mayor o igual a 1/10,000 y menor que 1/1,000) y muy rara (menor que 1/10,000).

Se ha notificado que las reacciones adversas que se presentan a continuación se encuentran asociadas con TYKERB®:

Trastornos metabólicos y nutricionales:
Muy común:	Anorexia
Trastornos cardiacos:
Común:	Disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo1 (ver Dosis y vía de administración -demora y reducción en la dosificación- eventos cardiacos y Advertencias y precauciones)
1 Se han notificado disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en aproximadamente 1% de las pacientes, las cuales fueron asintomáticas en más de 75% de los casos. En más de 60% de los casos, las disminuciones en la FEVI se resolvieron o mejoraron al suspender el tratamiento con TYKERB®. Aproximadamente 0.2% de las pacientes que recibieron monoterapia con TYKERB® experimentó disminución sintomática en la FEVI. Entre los síntomas observados se incluyen: disnea, insuficiencia cardiaca y palpitaciones.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
No común:	Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis
Trastornos gastrointestinales:
Muy comunes:	Diarrea2, la cual puede producir deshidratación3 (ver Dosis y vía de administración – demora y reducción en la dosificación – otras toxicidades y Advertencias y precauciones) Náuseas Vómito
3 Casi todos los casos de diarrea fueron de grado 1 ó 2
Trastornos hepatobiliares:
No común:	Hiperbilirrubinemia4, hepatotoxicidad
4 El incremento en las concentraciones de bilirrubina podría deberse a la inhibición mediada por lapatinib de la captación hepática a través del OATP1B1 o de la inhibición de la excreción biliar mediada por Pgp o BCRP
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy común:	Exantema2 (incluyendo dermatitis acneiforme) (ver Dosis y vía de administración –demora y reducción en la dosificación – otras toxicidades)
Común:	Trastornos ungulares, incluyendo paroniquia
Trastornos del sistema inmunitario:
Raro:	Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia (ver Contraindicaciones)
Trastornos generales y en el sitio de administración:
Muy común:	Fatiga
2 En general, los casos de diarrea y exantema fueron de grado bajo y no condujeron a la descontinuación del tratamiento con TYKERB®. La diarrea exhibe una respuesta óptima al tratamiento proactivo (ver Advertencias y precauciones). En la mayoría de los casos, los exantemas fueron transitorios. Se ha notificado que las reacciones adversas adicionales que se presentan a continuación se encuentran asociadas con TYKERB®, administrado en combinación con capecitabina, con una diferencia en la frecuencia de incidencia de más de 5%, en comparación con la frecuencia de incidencia observada con la capecitabina sola. Estas informaciones están basadas en la exposición a esta combinación en 198 pacientes
Trastornos gastrointestinales:
Muy común:	Dispepsia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy común:	Resequedad cutánea
Además, se notificó que las reacciones adversas que se presentan a continuación se encuentran asociadas con TYKERB®, administrado en combinación con capecitabina, pero se observaron a una frecuencia de incidencia similar a la del grupo que recibió monoterapia con capecitabina
Trastornos gastrointestinales:
Muy común:	Estomatitis, estreñimiento, dolor abdominal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy común:	Eritrodisestesia palmo-plantar
Trastornos generales y en el sitio de administración:
Muy común:	Inflamación de las mucosas
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Muy comunes:	Dolor en las extremidades, dolor de espalda
Trastornos del sistema nervioso:
Común:	Cefalea
Trastornos psiquiátricos:
Muy común:	Insomnio
Se ha reportado que las siguientes reacciones adversas adicionales están asociadas con la administración de TYKERB® en combinación con letrozol, con una diferencia de más de 5% en la incidencia, en comparación con la monoterapia con letrozol. Estos datos se basan en la exposición a esta combinación en 654 pacientes
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:
Muy común:	Epistaxis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy comunes:	Alopecia Resequedad cutánea

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO

El lapatinib se metaboliza principalmente a través de la isoenzima CYP3A (ver Farmacocinética). Por tanto, los inhibidores o inductores de estas enzimas pueden alterar el perfil farmacocinético del lapatinib.

La coadministración de TYKERB® con inhibidores conocidos de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol ó jugo de toronja) debe hacerse con precaución, debiéndose monitorear cuidadosamente la respuesta clínica y los eventos adversos (ver Precauciones generales). Si concomitantemente los pacientes deben recibir un potente inhibidor de la CYP3A4, basados en estudios farmacocinéticos, debe tomarse en cuenta que se estima que una reducción en la dosis de lapatinib a 500 mg/día podrá lograr valores esperados para el área bajo la curva (ABC) de lapatinib en condiciones en que los pacientes no hubieran recibido el potente inhibidor de la CYP3A4. Sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes recibiendo inhibidores potentes de la CYP3A4. Si tal inhibidor potente se suspende, debe tomarse un periodo de lavado (wash out) de aproximadamente 1 semana antes de aumentar la dosis de lapatinib para alcanzar la recomendada.

La coadministración de TYKERB® con inductores conocidos de CYP3A4 (por ejemplo, rifampina, carbamazapina o fenitoína) deberá realizarse con precaución vigilando cuidadosamente la respuesta clínica y los eventos adversos (ver Precauciones generales). Si concomitantemente los pacientes deben recibir un potente inductor de la CYP3A4, basados en estudios farmacocinéticos, debe tomarse en cuenta que la dosis de TYKERB® debe aumentarse gradualmente entre 1,250 mg/día y hasta 4,500 mg/día, o de 1,500 a 5,500 mg/día, según la tolerabilidad. Se estima que esta dosis podrá lograr los valores esperados para el área bajo la curva (ABC) de TYKERB® al rango esperado en condiciones en que los pacientes no hubieran recibido el inductor. Sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes recibiendo potentes inductores de la CYP3A4. Si tal inductor potente se suspende, la dosis de TYKERB® debe reducirse aproximadamente 2 semanas para alcanzar la recomendada.

In vitro, lapatinib inhibe las isoenzimas CYP3A4 a concentraciones clínicamente relevantes. La coadministración de TYKERB® con midazolam administrado vía oral produjo un incremento de aproximadamente 45% en el AUC del midazolam. No se observaron incrementos clínicamente significativos en el AUC cuando el midazolam se administró por vía intravenosa. Se deberá tener precaución al administrar TYKERB® de manera concurrente con medicamentos de rango terapéutico estrecho que sean sustratos de las isoenzimas CYP3A4 (ver Advertencias y Precauciones generales y Farmacocinética).

El lapatinib inhibe a la isoenzima CYP2C8 in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. Se debe tener precaución al administrar TYKERB® de manera concurrente con medicamentos con un estrecho intervalo terapéutico que sean sustratos de la CYP2C8 (ver Farmacocinética).

La coadministración de TYKERB® con paclitaxel intravenoso aumentó el nivel de exposición al paclitaxel en 23%, debido a la inhibición de la CYP2C8 y/o la P-glucoproteína (Pgp) asociada a lapatinib. En estudios clínicos, se ha observado un incremento en la incidencia y severidad de casos de diarrea y neutropenia con esta combinación. Se recomienda tener precaución si se administra TYKERB® con paclitaxel.

La coadministración de TYKERB® con docetaxel administrado vía intravenosa no afectó significativamente el AUC o la Cmáx., de alguna de las sustancias activas. Sin embargo, hubo un incremento en la incidencia de neutropenia inducida por docetaxel.

La coadministración de TYKERB® con irinotecán (cuando es administrado como parte del régimen de FOLFIRI) produjo un incremento de aproximadamente 40% en el AUC del SN-38, el metabolito activo del irinotecán. Se descnoce el mecanismo preciso de esta interacción. Se recomienda tener precaución si se coadministra TYKERB® con irinotecán.

El lapatinib inhibe la proteína transportadora Pgp in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. La coadministración de TYKERB® con digoxina administrada por vía oral produjo un incremento de aproximadamente 98% en el AUC de la digoxina. Se debe tener precaución al administrar TYKERB® de manera concurrente con medicamentos con un estrecho intervalo terapéutico que sean sustratos de la Pgp.

La lapatinib inhibe in vitro a las proteínas transportadoras Ppg, BCRP y OATP1B1. La relevancia clínica de este efecto no se ha evaluado. No puede excluirse que lapatinib afectará la farmacocinética de los sustratos de Pgp (por ejemplo, digoxina), BCRP (por ejemplo, topotecan) y OATP1B1 (por ejemplo, rosuvastatin) (ver Farmacocinética).

La coadministración de TYKERB® con capecitabina, letrozol o trastuzumab no alteró significativamente el perfil farmacocinético de estos agentes (ni de los metabolitos de capecitabina) o lapatinib.

La biodisponibilidad de lapatinib es afectada por los alimentos (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Aparecen citadas en la sección de Reacciones adversas y secundarias.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Se realizaron estudios de TYKERB® en ratonas y conejas preñadas que recibieron dosis orales de 30, 60 y 120 mg/kg/día. No se observaron efectos teratogénicos; sin embargo, se produjeron anomalías menores (arteria umbilical hacia el lado izquierdo, costillas cervicales y osificación precoz) en ratas que recibieron dosis maternas tóxicas de 120 mg/kg/día (8 veces la exposición clínica esperada en los seres humanos). En las conejas, TYKERB® estuvo asociado con toxicidad materna a dosis de 60 y 120 mg/kg/día (8 y 23% de la exposición clínica esperada en los seres humanos, respectivamente) y abortos a dosis de 120 mg/kg/día. La toxicidad materna estuvo asociada con una disminución en los pesos corporales de los fetos, y con variaciones esqueléticas menores. En el estudio de desarrollo prenatal y postnatal realizado en ratas, se produjo una disminución en la tasa de sobrevida de las crías, entre el nacimiento y el día 21 postnatal, a dosis de 60 mg/kg/día o mayores (5 veces la exposición clínica esperada en los seres humanos). La dosis más alta que no produjo efecto alguno en este estudio fue de 20 mg/kg/día.

En los estudios de carcinogenicidad oral con lapatinib, se han observado severas lesiones cutáneas con las dosis más elevadas, que produjeron exposiciones basadas en el área bajo la curva, de hasta 2 veces en ratones y ratas macho y hasta 15 veces en ratas hembras, comparadas a las dosis de 1,250 mg en humanos una vez al día. No existió evidencia de carcinogenicidad en ratones. En ratas la incidencia de hemangiomas mesentéricos benignos fue más elevada en algunos grupos que en los controles concurrentes, pero estuvo dentro del rango basal. También se reportó un aumento de los infartos renales y necrosis papilar en ratas hembras expuestas 7 y 10 veces a las dosis de 1,250 mg una vez al día. La relevancia de estos hallazgos en el humano es incierta.

TYKERB® no fue clastogénico ni mutagénico en un conjunto de ensayos que incluyeron el ensayo de aberración cromosómica en hámsteres chinos, el ensayo de Ames, el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos y un ensayo de aberración cromosómica in vivo en la médula ósea de ratas. No se observaron efectos en la fertilidad, apareamiento o función gonadal de ratas machos o hembras, a dosis de hasta 120 mg/kg/día (hembras) y de hasta 180 mg/kg/día (machos) (8 y 3 veces la exposición clínica esperada en los seres humanos, respectivamente). Se desconoce el efecto que ejerce TYKERB® en la fertilidad humana.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

Dosis y administración:Sólo un médico con experiencia en la administración de agentes anticancerígenos deberá iniciar el tratamiento con TYKERB®.

Antes de iniciar el tratamiento, se deberá evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) para garantizar que la FEVI basal se encuentre dentro de los límites establecidos normales (ver Advertencias y precauciones). Durante todo el tratamiento con TYKERB®, se deberá seguir vigilando la FEVI para garantizar que no disminuya por debajo del límite establecido inferior normal (ver Demora y reducción en la dosificación-Eventos cardiacos).

TYKERB® debe tomarse cuando menos una hora antes o una hora después de los alimentos (ver Interacciones y Farmacocinética-Absorción).

No se deben reemplazar las dosis omitidas, sino reiniciar la dosificación con la siguiente dosis diaria programada (ver Dosificación).

Consulte la información completa para prescribir del medicamento coadministrado, para conocer los detalles pertinentes sobre su posología, contraindicaciones e información de seguridad.

TYKERB® en combinación con capecitabina:La dosis recomendada de TYKERB® consiste en 1,250 mg (es decir, 5 tabletas) administrados una vez al día, todos los días.

La dosis recomendada de capecitabina consiste en 2,000 mg/m2/día, tomados en 2 dosis administradas cada 12 horas, los días 1 a 14 de un ciclo de 21 días (ver Estudios clínicos). La capecitabina debe administrarse acompañada de alimentos, o bien, dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión de los mismos.

TYKERB® en combinación con algún inhibidor de la aromatasa:La dosis recomendada de TYKERB® consiste en 1,500 mg (es decir, seis tabletas), una vez al día, todos los días, en combinación con algún inhibidor de la aromatasa.

Cuando TYKERB® se coadministra con el (inhibidor de la aromatasa), letrozol, la dosis recomendada de letrozol consiste en 2.5 mg una vez al día. Si TYKERB® se coadministra con otros inhibidores de la aromatasa, favor de consultar la información completa para prescribir de estos medicamentos, para conocer los detalles de la dosificación.

Demora y reducción en la dosis:

Eventos cardiacos (ver Advertencias y precauciones): Se deberá suspender el tratamiento con TYKERB® en aquellas pacientes que experimenten síntomas asociados con una disminución en la FEVI, de grado 3 o mayor según los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos del National Cancer Institute (NCI) de los Estados Unidos (CTCEA del NCI), o si su FEVI disminuye por debajo del límite inferior establecido normal. Se podrá reiniciar el tratamiento con TYKERB® a dosis reducidas (1,000 mg/día cuando se administra con capecitabina, ó 1,250 mg/día cuando se administra con algún inhibidor de la aromatasa), cuando hayan transcurrido al menos dos semanas, la FEVI se haya normalizado y la paciente se encuentre asintomática. Según la información disponible actualmente, la mayoría de las disminuciones en la FEVI se producen durante las primeras 12 semanas de tratamiento. Sin embargo, existe poca información sobre la exposición a largo plazo.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (ver Advertencias y precauciones y Reacciones adversas): Se deberá descontinuar el tratamiento con TYKERB® en pacientes que experimenten síntomas pulmonares indicativos de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis que sean grado 3 o superior de acuerdo al CTCEA del NCI

Otras toxicidades: Cuando una paciente desarrolla una toxicidad de grado 2 o superior, según el CTCEA del NCI, se podría contemplar la interrupción o descontinuación del tratamiento con TYKERB®. Existe la posibilidad de restablecer la dosificación a 1,250 mg/día, cuando se administra con capecitabina, o bien, a 1,500 mg/día cuando se administra con algún inhibidor de la aromatasa, cuando la toxicidad mejora a grado 1 o menos. Si se produce una recurrencia de toxicidad, entonces la terapia con TYKERB® deberá reiniciarse a una dosis menor (1,000 mg/día cuando se administra con capecitabina, ó 1,250 mg/día cuando se administra con algún inhibidor de la aromatasa).

Poblaciones:

Insuficiencia renal: No se cuenta con experiencia en la administración de TYKERB® a pacientes con insuficiencia renal severa. Sin embargo, es improbable que las pacientes que padezcan insuficiencia renal requieran una modificación en la dosis de TYKERB®, debido a que menos de 2% de la dosis administrada (lapatinib y sus metabolitos) se elimina por la vía renal (ver Farmacocinética-Poblaciones de pacientes especiales).

Insuficiencia hepática: El lapatinib es metabolizado a nivel hepático. La insuficiencia hepática de grado moderado y severo ha sido asociada con aumentos de 56 y 85% en la exposición sistémica, respectivamente. Se deberá tener precaución al administrar la terapia con TYKERB® a pacientes que padezcan insuficiencia hepática, debido a que este grupo de pacientes experimenta un mayor grado de exposición al fármaco (ver Advertencias y precauciones y Farmacocinética-Poblaciones de pacientes especiales).

Se debe reducir la dosis de TYKERB® en pacientes con insuficiencia hepática severa (Clase C de Child-Pugh). Se sugiere una reducción posológica de 1,250 mg a 750 mg/día, o de 1,500 a 1,000 mg/día, en pacientes con insuficiencia hepática severa para ajustar el área bajo la curva (ABC) al rango normal. Sin embargo, no existen datos clínicos con este ajuste posológico en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver Advertencias y precauciones y Farmacocinética-Poblaciones de pacientes especiales).

Niños:Aún no se establece la seguridad y eficacia de TYKERB® en pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada:Existe poca información concerniente al uso de TYKERB® en pacientes de 65 años de edad y mayores. (ver Tabla 1).

Tabla 1. Exposición en pacientes de edad avanzada
Edad del paciente (años)	≥ 65	≥ 75
TYKERB® + capecitabina (N&equiv