Onbrize Breezhaler

ONBRIZE BREEZHALER

CAPSULAS
Tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.

Denominacion generica

Forma farmaceutica y formulacion

Indicaciones terapeuticas

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos

Contraindicaciones

Precauciones generales

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Reacciones secundarias y adversas

Interacciones medicamentosas y de otro genero

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Dosis y via de administracion

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL

Presentaciones

Recomendaciones sobre almacenamiento

Leyendas de proteccion

Laboratorio y direccion

Denominacion generica

Indacaterol.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION

Cada cápsula contiene:

Maleato de indacaterol
equivalente a …………. 150 µg* y 300 µg**
de indacaterol

Excipiente, cbp ………….. 1 cápsula

* La dosis administrada (la emitida por la boquilla del inhalador) es de 120 µg de indacaterol.

** La dosis administrada (la emitida por la boquilla del inhalador) es de 240 µg de indacaterol.

INDICACIONES TERAPEUTICAS

ONBRIZE BREEZHALER® es un agonista adrenérgico β2 de acción prolongada indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento a largo plazo, con una administración diaria, de la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS

Mecanismo de acción: El indacaterol es un agonista adrenérgico β2 de acción ultra prolongada indicado para la administración una vez al día. Los efectos farmacológicos de los agonistas de los adrenorreceptores β2, incluido el indacaterol, son atribuibles, al menos en parte, a la estimulación de la adenilato-ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en 3′,5′-monofosfato de adenosina (AMP) cíclico (monofosfato cíclico). Al aumentar la concentración de AMP cíclico el músculo liso bronquial se relaja. Estudios in vitro han demostrado que la actividad agonista del indacaterol en los adrenorreceptores β2 es más de 24 veces superior a la observada en los β1 y 20 veces mayor que la registrada en los β3. Esta selectividad es similar a la del formoterol.

Cuando se inhala, el indacaterol actúa localmente en los pulmones como broncodilatador. El indacaterol es un agonista casi total del adrenorreceptor β2 humano con una potencia de orden nanomolar. En bronquios humanos aislados, la actividad del indacaterol se inicia rápidamente y es prolongada.

Aunque los β2 son los adrenorreceptores predominantes en el músculo liso bronquial y los β1 son los predominantes en el corazón humano, en este órgano existen también receptores β2 que representan entre 10 y 50% del total de los adrenorreceptores. No se conoce con exactitud la función de los adrenorreceptores β2 en el corazón, pero su presencia plantea la posibilidad de que incluso los agonistas muy selectivos de dichos receptores tengan efectos cardíacos.

Propiedades farmacodinámicas:

Efectos farmacodinámicos primarios: ONBRIZE BREEZHALER® mejoró la función pulmonar (VEMS) en grado sistemáticamente significativo a lo largo de 24 horas en varios ensayos de farmacodinamia y de eficacia clínicas, (medido mediante volumen espiratorio forzado en un segundo, VEF1). ONBRIZE BREEZHALER® comenzaba a actuar rápidamente, en los 5 minutos siguientes a la inhalación, lo que es comparable al efecto del salbutamol, agonista adrenérgico β2 de acción rápida, y el efecto máximo se daba entre 2 y 4 horas después de la administración. No se observaron indicios de taquifilaxia respecto al efecto broncodilatador tras la administración de dosis repetidas durante un máximo de 52 semanas. El efecto broncodilatador no depende del momento de la administración (por la mañana o por la noche).

ONBRIZE BREEZHALER® reducía tanto la hiperinsuflación dinámica como la de reposo en pacientes con EPOC entre moderada y grave. Comparada con el placebo, la administración de 300 µg una vez al día durante 14 días aumentó en 317 ml la capacidad inspiratoria durante el ejercicio submáximo constante. También se constató un aumento estadísticamente significativo de la capacidad inspiratoria en reposo, la resistencia al esfuerzo y el VEMS, así como una mejoría significativa de los índices de disnea.

Efectos farmacodinámicos secundarios: Como consecuencia de la activación de adrenorreceptores β sistémicos, se observan los efectos adversos característicos de los agonistas adrenérgicos β2 inhalados. Los efectos adversos más frecuentes son temblor y calambres de la musculatura estriada, insomnio, taquicardia, descenso del potasio sérico y elevación de la glucosa plasmática.

Efectos sobre la electrofisiología cardiaca: Se evaluó el efecto de ONBRIZE BREEZHALER® sobre el intervalo QT en un ensayo con doble enmascaramiento y comparativo con placebo y fármaco activo (moxifloxacino), en el que se administraron 150, 300 o 600 µg de indacaterol una vez al día durante 2 semanas a 404 voluntarios sanos. Se aplicó la corrección de Fridericia a la frecuencia cardiaca para obtener el intervalo QT corregido (QTcF). La máxima prolongación media de los intervalos QTcF fue inferior a 5 ms, y el límite superior del intervalo de confianza de 90% estuvo por debajo de 10 ms en todas las comparaciones con el placebo emparejadas en el tiempo. Ello demuestra que no hay razón para prever que, a las dosis terapéuticas recomendadas, el medicamento tenga poder arritmógeno relacionado con la prolongación del intervalo QT. No había pruebas de una relación entre la concentración y ΔQTc en el intervalo de dosis evaluado.

Monitorización electrocardiográfica en pacientes con EPOC: Se evaluó el efecto de ONBRIZE BREEZHALER® sobre la frecuencia y el ritmo cardíacos utilizando un registro electrocardiográfico continuo de 24 horas (registro Holter) en un subgrupo de 605 pacientes con EPOC participantes en un ensayo de fase III de 26 semanas de duración con doble enmascaramiento y comparativo con placebo. El registro Holter se llevó a cabo una vez al comienzo del estudio y hasta tres veces durante el período de tratamiento de 26 semanas (en las semanas 2, 12 y 26).

Una comparación de la frecuencia cardiaca media a lo largo de 24 horas no mostró un aumento respecto a la inicial con ninguna de las dos dosis evaluadas: 150 µg una vez al día y 300 µg una vez al día. El análisis horario de la frecuencia cardiaca era similar con ambas dosis al compararlas con el placebo y el tiotropio. El patrón de variación diurna a lo largo de 24 horas se mantuvo y era similar al del placebo.

No se observaron diferencias respecto al placebo o el tiotropio ni en las tasas de fibrilación auricular ni en el tiempo pasado en fibrilación auricular ni en la frecuencia ventricular máxima de la fibrilación auricular.

En las sucesivas visitas del estudio no se observaron patrones claros en las tasas de extrasístoles aisladas, de dobletes o de salvas.

Dado que los datos descriptivos sobre las tasas de extrasístoles ventriculares pueden ser difíciles de interpretar, se analizaron criterios arritmógenos específicos. En este análisis se comparó la presencia de extrasístoles ventriculares al inicio con la variación respecto a éste, estableciendo ciertos parámetros para dicha variación a fin de describir la respuesta arritmógena. El número de pacientes con una respuesta arritmógena documentada fue muy similar con ambas dosis de indacaterol al compararlas con el placebo y el tiotropio.

En conjunto, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la aparición de episodios de arritmia entre los pacientes que recibieron indacaterol y los que recibieron placebo o tiotropio.

Efectos sobre el potasio sérico y la glucosa plasmática: Se evaluaron las variaciones del potasio sérico y la glucosa plasmática en un ensayo clínico de fase III de 26 semanas de duración con doble enmascaramiento y comparativo con placebo. En la semana 12, transcurrida una hora desde la administración de la dosis, las variaciones medias en comparación con el placebo eran de entre 0.03 y 0.05 mmol/lt., para el potasio sérico y de entre 0.25 y 0.31 mmol/lt., para la glucosa plasmática media.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La mediana del tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración sérica máxima de indacaterol era de 15 minutos aproximadamente tras la inhalación de dosis únicas o repetidas. La exposición sistémica al indacaterol aumentaba al aumentar la dosis (de 150 a 600 µg) de manera proporcional a ésta. La biodisponibilidad absoluta del indacaterol tras una dosis inhalada era, en promedio, de 43%. La exposición sistémica es consecuencia de una absorción mixta, pulmonar e intestinal.

Las concentraciones séricas de indacaterol aumentaron con la administración repetida de una dosis al día. El estado de equilibrio se alcanzaba al cabo de 12 a 14 días. La media de la razón de acumulación del indacaterol, es decir, el ABC a lo largo del intervalo de administración de 24 horas del día 14 comparado con el del día 1, se encontraba comprendida entre 2.9 y 3.5 para dosis de entre 150 y 600 µg inhaladas una vez al día.

Distribución: Tras la infusión intravenosa, el volumen de distribución (Vz) del indacaterol era de 2557 lt., lo que indica una distribución muy amplia. La unión in vitro a proteínas séricas y plasmáticas humanas estaba comprendida entre 94.1 y 95.3% y entre 95.1 y 96.2%, respectivamente.

Biotransformación/metabolismo: Tras la administración oral de indacaterol radiomarcado en un estudio de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) en el ser humano, el indacaterol inalterado era el principal componente en el suero, y representaba aproximadamente una tercera parte de toda el ABC de 24 horas relacionada con el fármaco. El metabolito más abundante en el suero era un derivado hidroxilado. Otros metabolitos importantes eran un O-glucurónido fenólico del indacaterol y el indacaterol hidroxilado. Se identificaron, asimismo, otros metabolitos: un diastereoisómero del derivado hidroxilado, un N-glucurónido del indacaterol y productos resultantes de la C-desalquilación y la N-desalquilación.

Estudios in vitro indicaron que la UGT1A1 es la única isoenzima de la UGT que cataliza la conjugación del indacaterol a O-glucurónido fenólico. Se hallaron metabolitos oxidativos en incubaciones con CYP1A1, CYP2D6 y CYP3A4 recombinantes. Se concluyó que CYP3A4 es la principal isoenzima responsable de la hidroxilación del indacaterol. Estudios in vitro indicaron, asimismo, que el indacaterol es un sustrato de baja afinidad de la bomba P-gp (glucoproteína P) de flujo de salida.

Eliminación: En los ensayos clínicos en los que se recogieron muestras de orina, la cantidad de indacaterol que se excretaba inalterado por vía renal era generalmente inferior al 2% de la dosis. La depuración renal del indacaterol estaba comprendida, en promedio, entre 0.46 y 1.20 lt./h. Comparada con la depuración sérica del indacaterol, de 23.3 lt./h, es evidente que la depuración renal desempeña un papel menor (aproximadamente entre 2 y 5% de la depuración sistémica) en la eliminación del indacaterol disponible sistémicamente.

En un estudio de ADME en el ser humano en el que se administró indacaterol por vía oral, predominó la excreción fecal sobre la urinaria. El indacaterol se excretaba en las heces humanas fundamentalmente como fármaco original inalterado (54% de la dosis) y, en menor grado, en forma de metabolitos hidroxilados (23% de la dosis). El balance de masas era completo: se recuperaba al menos 90% de la dosis en las excretas.

El descenso de las concentraciones séricas de indacaterol era multifásico, con una semivida terminal media comprendida entre 45.5 y 126 horas. La semivida efectiva, calculada a partir de la acumulación de indacaterol tras dosis repetidas, estaba comprendida entre 40 y 52 horas, lo que es coherente con los aproximadamente 12 a 14 días que se tarda en alcanzar el estado de equilibrio.

Poblaciones especiales: Un análisis poblacional del efecto de la edad, el sexo y el peso sobre la exposición sistémica en pacientes con EPOC tras la inhalación mostró que puede utilizarse ONBRIZE BREEZHALER® de manera segura en pacientes de cualquier edad y peso, y con independencia del sexo. No indicó ninguna diferencia entre subgrupos étnicos en esta población. La experiencia disponible en el tratamiento de población negra es limitada.

Se estudió la farmacocinética del indacaterol en dos genotipos distintos de UGT1A1: el genotipo plenamente funcional [(TA)6, (TA)6] y el genotipo de baja actividad [(TA)7, (TA)7] (asociado al síndrome de Gilbert). El estudio mostró que el ABC y la Cmáx., de estado de equilibrio del indacaterol eran 1,2 veces mayores en el genotipo [(TA)7, (TA)7], lo que indica que esta variación genotípica de la UGT1A1 afecta en grado insignificante a la exposición sistémica al indacaterol.

Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada no mostraron modificaciones significativas de la Cmáx., o el ABC del indacaterol, ni la unión a proteínas difirió entre dichos pacientes y los controles sanos. No se llevaron a cabo estudios en sujetos con insuficiencia hepática grave.

Debido a la muy escasa contribución de la vía renal a la eliminación total del organismo, no se llevaron a cabo estudios en pacientes con insuficiencia renal.

CONTRAINDICACIONES

Embarazo y lactancia.

PRECAUCIONES GENERALES

Asma: ONBRIZE BREEZHALER® no debe utilizarse en el asma porque no se dispone de datos sobre resultados a largo plazo de su uso en pacientes asmáticos.

Broncoespasmo paradójico: Como ocurre con otros tratamientos inhalatorios, la administración de ONBRIZE BREEZHALER® puede causar un broncoespasmo paradójico potencialmente mortal. En caso de producirse, deberá interrumpirse de inmediato la administración de ONBRIZE BREEZHALER® y se instaurará un tratamiento alternativo.

Empeoramiento de la enfermedad: ONBRIZE BREEZHALER® no está indicado para el tratamiento inicial de episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate. Si la EPOC empeora durante el tratamiento con ONBRIZE BREEZHALER® es preciso volver a estudiar al paciente y reconsiderar el tratamiento de la enfermedad. No es adecuado aumentar la dosis diaria de ONBRIZE BREEZHALER® por encima de la dosis máxima.

Efectos sistémicos: Aunque no suelen observarse efectos clínicamente significativos sobre el aparato cardiovascular después de administrar ONBRIZE BREEZHALER® en las dosis recomendadas, como ocurre con otros agonistas adrenérgicos β2, indacaterol debe utilizarse con cautela en pacientes con trastornos cardiovasculares (coronariopatías, infarto agudo del miocardio, arritmias cardíacas, hipertensión), con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, o excesivamente sensibles a los agonistas adrenérgicos β2.

Como con otros agonistas adrenérgicos β2 inhalados, ONBRIZE BREEZHALER® no debe ser usado más frecuentemente o a dosis mayores que las recomendadas.

ONBRIZE BREEZHALER® no deberá usarse conjuntamente con otros agonistas adrenérgicos β2 de acción prolongada o con medicamentos que contengan estos compuestos.

Efectos cardiovasculares: Al igual que otros agonistas adrenérgicos β2, indacaterol puede tener efectos cardiovasculares clínicamente significativos en algunos pacientes, objetivables por el aumento de la frecuencia del pulso, la tensión arterial o los síntomas. Si aparecen estos efectos, puede que haya que suspender el tratamiento. Se ha observado, asimismo, que los agonistas adrenérgicos β inducen alteraciones del ECG, como aplanamiento de la onda T y depresión del segmento ST, aunque se desconoce la trascendencia clínica de estas observaciones.

No se han observado efectos clínicamente relevantes sobre la prolongación del intervalo QTc en estudios clínicos de ONBRIZE BREEZHALER® a las dosis terapéuticas recomendadas.

Hipopocalemia: En algunos pacientes, los agonistas adrenérgicos β2 pueden inducir una hipopotasemia importante, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso del potasio sérico suele ser transitorio y no requiere administrar suplementos. En pacientes con EPOC grave, la hipoxia y el tratamiento concomitante pueden intensificar la hipopotasemia (ver Interacciones), lo que puede aumentar la propensión a las arritmias cardíacas.

Hiperglicemia: La inhalación de dosis altas de agonistas adrenérgicos β2 puede producir aumentos en la glucosa plasmática. Al inicio de tratamiento con ONBRIZE BREEZHALER® se deberá monitorear más estrechamente la glucosa plasmática en pacientes diabéticos.

Durante los estudios clínicos los cambios en la glucosa sanguínea clínicamente notables fueron generalmente mas frecuentes en 1 a 2% con ONBRIZE BREEZHALER® a las dosis recomendadas que con placebo. ONBRIZE BREEZHALER® no ha sido investigado en pacientes con diabetes mellitus no controlada adecuadamente.

Embarazo: Sólo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio previsto justifica el posible riesgo para el feto.

Lactancia: Sólo debe considerarse su uso si el beneficio previsto para la mujer es mayor que cualquier posible riesgo para el lactante.

Fecundidad: Los estudios sobre la función reproductiva y otros datos obtenidos en animales no pusieron de manifiesto ningún problema real o potencial de fecundidad ni en machos ni en hembras.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre exposición de pacientes con EPOC embarazadas. En estudios en animales se ha observado toxicidad para la reproducción asociada a una mayor incidencia de una variación esquelética en conejos. No se conoce el posible riesgo para el ser humano. Dado que no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sólo debe utilizarse el indacaterol durante el embarazo si el beneficio previsto justifica el posible riesgo para el feto.

Parto: Como otros agonistas adrenérgicos β2, ONBRIZE BREEZHALER® puede inhibir el trabajo de parto debido a su efecto relajante sobre el músculo liso uterino.

Lactancia: No se sabe si el indacaterol se excreta en la leche materna humana. Se ha detectado el fármaco en la leche de ratas lactantes. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche materna humana, como ocurre con otros agonistas adrenérgicos β2 inhalados, sólo debe plantearse el uso de ONBRIZE BREEZHALER® en mujeres que estén amamantando si el beneficio previsto para éstas es mayor que cualquier posible riesgo para los lactantes.

Fecundidad: Los estudios sobre función reproductiva y otros datos obtenidos en animales no pusieron de manifiesto ningún problema real o potencial de fecundidad ni en machos ni en hembras.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Resumen del perfil toxicológico: Los antecedentes de seguridad de ONBRIZE BREEZHALER® incluyen la exposición durante un máximo de un año a dosis entre dos y cuatro veces superiores a las dosis terapéuticas recomendadas.

Las reacciones adversas más frecuentes con las dosis recomendadas consistieron en rinofaringitis, tos, infección de las vías respiratorias altas y espasmos musculares. La gran mayoría fueron de grado leve o moderado. Y se hicieron menos frecuentes al continuar con el tratamiento.

Con las dosis recomendadas, el conjunto de las reacciones adversas a ONBRIZE BREEZHALER® en pacientes con EPOC pone de manifiesto unos efectos sistémicos de la estimulación adrenérgica β2 carentes de trascendencia clínica. La variación media de la frecuencia cardiaca era inferior a un latido por minuto, y la taquicardia era infrecuente y se notificó con una frecuencia similar a la registrada con el placebo. No se detectaron prolongaciones significativas del intervalo QTcF en comparación con el placebo. La frecuencia de intervalos QTcF apreciablemente prolongados [es decir, amp;gt; 450 ms (hombres) y amp;gt; 470 ms (mujeres)] y las notificaciones de hipopotasemia fueron similares a las registradas con placebo. La media de las variaciones máximas de la glucemia era similar con ONBRIZE BREEZHALER® y con placebo.

Descripción de la población: El programa de desarrollo clínico de fase III de ONBRIZE BREEZHALER® constó de 8 estudios clave y en él participaron 5,430 pacientes con diagnóstico clínico de EPOC entre moderada y grave. Los datos de seguridad farmacológica de 5 de estos estudios con duración de tratamiento de 12 semanas o más, correspondientes a 2,484 pacientes expuestos a dosis de indacaterol de hasta 600 µg una vez al día, de los que 957 recibían 150 µg una vez al día y 853 recibían 300 µg una vez al día. Aproximadamente 41% de los pacientes padecían EPOC grave. La media de edad de los pacientes era de 63 años, 47% tenían 65 años o más, y la mayoría (86 %) eran de raza blanca.

Reacciones adversas en los ensayos clínicos: Las reacciones adversas que figuran en la tabla 1 son de esta base de datos de seguridad de EPOC, se citan según la clasificación de órganos, aparatos o sistemas del MedDRA y las clases de órganos, aparatos o sistemas afectados se citan por orden decreciente de frecuencia para indacaterol 150 µg una vez al día. En cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de frecuencia. Además, para cada reacción adversa se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, amp;lt; 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000, amp;lt; 1/100); rara (≥ 1/10 000, amp;lt; 1/1000); muy rara ( amp;lt; 1/10 000), incluidas las notificaciones aisladas.

Tabla 1. Reacciones adversas en base de datos de seguridad en EPOC
Reacciones adversas	Indacaterol 150 µg/24 h N≡746 n (%)	Indacaterol 300 µg/24 h N≡853 n (%)	Placebo N≡1185 n (%)	Categoría de frecuencia
Infecciones e infestaciones
Rinofaringitis	57 (7.6)	82 (9.6)	90 (7.6)	Frecuente
Infección de las vías respiratorias altas	42 (5.6)	45 (5.3)	46 (3.9)	Frecuente
Sinusitis	13 (1.7)	23 (2.7)	14 (1.2)	Frecuente
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínales
Tos	40 (5.4)	56 (6.6)	53 (4.5)	Frecuente
Dolor orofaringeo	14 (1.9)	15 (1.8)	13 (1.1)	Frecuente
Rinorrea	5 (0.7)	13 (1.5)	1 (0.1)	Frecuente
Trastornos osteomusculares y del tejido conectivo
Espasmos musculares	16 (2.4)	32 (3.8)	12 (1.0)	Frecuente
Mialgias	12 (1.6)	5 (0.6)	6 (0.5)	Frecuente
Dolor músculo esquelético	4 (0.5)	11 (1.3)	7 (0.6)	Frecuente
Trastornos generales y afecciones en el sitio de la administración
Edema periférico	11 (1.5)	8(0.9)	6 (0.5)	Frecuente
Dolor torácico	3 (0.4)	10 (1.2)	5(0.4)	Frecuente
Molestias torácicas	6 (0.8)	1(0.1)	1 (0.1)	Poco frecuente
Trastornos del sistema nervioso
Vértigo	6 (0.8)	3 (0.4)	3 (0.3)	Poco frecuente
Parestesias	5 (0.7)	1 (0.1)	2 (0.2)	Poco frecuente

* Reacciones adversas al medicamento (RA) fueron seleccionadas de una base de datos de seguridad en EPOC; frecuencia (RA) individuales de base de datos de EPOC de seis meses; categoría de frecuencia basada en dosis de 150 ó 300 µg cualquiera que tuviera la tasa más alta. Los términos marcados con * son términos Estándar MedDRA Query.

Con una dosis más alta, es decir, 600 µg una vez al día, las reacciones adversas a ONBRIZE BREEZHALER® eran, en conjunto, similares a las observadas con las dosis recomendadas. Otras reacciones adversas eran temblor y anemia. La rinofaringitis y los espasmos musculares fueron más frecuentes que con las dosis recomendadas.

Algunas reacciones adversas: En ensayos clínicos de fase III, profesionales sanitarios observaron que, durante las visitas al consultorio, una media de 17 a 20% de los pacientes presentaba tos esporádica que solía aparecer en los 15 segundos posteriores a la inhalación y generalmente duraba 5 segundos. En general, esta tos que aparecía tras la inhalación se toleraba bien, y en los estudios en los que se administraron las dosis recomendadas no obligó a ningún paciente a dejar el tratamiento (la tos es un síntoma de EPOC y solo 6.6% en general reportaron tos como un evento adverso.) No hay pruebas de que la tos que aparece tras la inhalación se asocie a broncoespasmo, exacerbaciones, empeoramiento de la enfermedad o pérdida de eficacia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO

Fármacos que prolongan el intervalo QTc: Al igual que otros agonistas adrenérgicos β2, ONBRIZE BREEZHALER® debe administrarse con precaución en pacientes que estén recibiendo inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos o cualquier otro medicamento que prolongue el intervalo QT, ya que los efectos de estos fármacos sobre dicho intervalo pueden potenciarse. Los medicamentos que prolongan el intervalo QT pueden elevar el riesgo de arritmia ventricular.

Simpaticomiméticos: La administración concurrente de otros simpaticomiméticos (solos o como integrantes de una politerapia) puede potenciar los efectos adversos de ONBRIZE BREEZHALER®.

Hipopotasemia: La coadministración de derivados metilxantínicos, corticoides o diuréticos no ahorradores de potasio puede intensificar el posible efecto hipopotasemiante de los agonistas adrenérgicos β2.

β-bloqueantes: Los β-bloqueantes pueden debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas adrenérgicos β2. Por ello, no debe administrarse ONBRIZE BREEZHALER® junto con β-bloqueantes (incluidos los colirios), a menos que su uso esté claramente justificado. Cuando sean necesarios, se optará preferentemente por β-bloqueantes cardioselectivos, aunque deben administrarse con precaución.

Interacciones farmacológicas asociadas al metabolismo y a transportadores: La inhibición de los principales responsables de la depuración del indacaterol, CYP3A4 y P-gp, no afecta a la seguridad de las dosis terapéuticas de ONBRIZE BREEZHALER®. Se llevaron a cabo estudios de interacción farmacológica utilizando inhibidores potentes y específicos de CYP3A4 y P-gp (es decir, ketoconazol, eritromicina y verapamilo). Con el uso del verapamilo como inhibidor prototípico de P-gp, el ABC se multiplicó por 1,4 a 2 y la Cmáx., por 1,5. La coadministración de eritromicina y ONBRIZE BREEZHALER® multiplicó el ABC por 1,4 a 1,6 y la Cmáx., por 1,2. La inhibición conjunta de P-gp y CYP3A4 por el ketoconazol, inhibidor doble muy potente, multiplicó el ABC por 2 y la Cmáx., por 1,4. Considerados en conjunto, los datos indican que la depuración sistémica está influida por la modulación de la actividad de P-gp y de CYP3A4, y que la duplicación del ABC causada por el potente inhibidor doble ketoconazol refleja el impacto de la máxima inhibición conjunta. Dados los antecedentes de seguridad del tratamiento con ONBRIZE BREEZHALER® en ensayos clínicos de hasta un año de duración con dosis entre dos y cuatro veces superiores a las terapéuticas recomendadas, la magnitud de los aumentos de la exposición como consecuencia de interacciones farmacológicas no plantea problemas de seguridad.

No se han observado interacciones farmacológicas entre ONBRIZE BREEZHALER® y medicamentos coadministrados. Estudios in vitro han indicado que la capacidad del indacaterol de causar interacciones metabólicas con medicamentos es insignificante en los niveles de exposición sistémica que se alcanzan en la práctica clínica.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

En ensayos clínicos de fase III, profesionales sanitarios observaron que, en las visitas al consultorio, una media de 17 a 20% de los pacientes presentaba tos esporádica que solía aparecer en los 15 segundos posteriores a la inhalación y generalmente duraba 5 segundos. En general, esta tos que aparecía tras la inhalación se toleraba bien, y en los estudios en los que se administraron las dosis recomendadas no obligó a ningún paciente a dejar el tratamiento. No hay pruebas de que la tos que aparece tras la inhalación se asocie a broncoespasmo, exacerbaciones, empeoramiento de la enfermedad o pérdida de eficacia.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos, según los estudios convencionales sobre toxicidad farmacológica, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, potencial cancerígeno y toxicidad en la reproducción. En los estudios de toxicidad en perros, los efectos del indacaterol se localizaban principalmente en el sistema cardiovascular y consistían en taquicardia, arritmias y lesiones miocárdicas. Son efectos farmacológicos conocidos y podrían explicarse por las propiedades agonistas adrenérgicas β2 del indacaterol. Otros efectos de interés observados en los estudios de toxicidad de dosis repetidas consistieron en una leve irritación de las vías respiratorias altas en ratas, manifestada por rinitis y alteraciones del epitelio de las fosas nasales y la laringe. Todos estos efectos se observaron únicamente con exposiciones consideradas lo bastante superiores a la exposición humana máxima como para indicar que guardan escasa relación con el uso clínico.

Sólo pudieron registrarse efectos adversos sobre la fertilidad, el embarazo, el desarrollo embriofetal o el desarrollo prenatal y posnatal con dosis más de 195 veces superiores a la dosis diaria máxima inhalatoria recomendada en el ser humano, de 300 µg (en mg/m2). Los efectos, en concreto un aumento de la incidencia de una variación esquelética, se observaron en conejos. El indacaterol no era teratógeno en ratas ni en conejos tras la administración subcutánea. Los estudios sobre genotoxicidad no pusieron de manifiesto ningún poder mutágeno ni clastógeno. Se evaluó el poder cancerígeno del indacaterol en un estudio de 2 años en ratas a las que se les administró por inhalación y un estudio de 26 semanas en ratones transgénicos a los que se les administró por vía oral. En ratas, el tratamiento administrado durante toda la vida aumentó la incidencia de leiomiomas ováricos benignos y de hiperplasia focal del músculo liso ovárico en hembras con dosis unas 68 veces superiores a la máxima recomendada en el ser humano, de 300 µg una vez al día (en mg/m2). También se ha observado un aumento de la incidencia de leiomiomas en el aparato genital de ratas hembras con otros medicamentos agonistas adrenérgicos β2.

Un estudio de 26 semanas en ratones hemicigóticos CB6F1/Tg-rasH2 que recibieron indacaterol oral (por sonda nasogástrica) no mostró ningún indicio de poder tumorígeno con dosis alrededor de 9,800 veces superiores a la máxima recomendada en el ser humano, de 300 µg una vez al día (en mg/m2).

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

Adultos: La posología recomendada para ONBRIZE BREEZHALER® consiste en la inhalación una vez al día del contenido de una cápsula de ONBRIZE BREEZHALER® de 150 µg utilizando el inhalador ONBRIZE BREEZHALER®. La dosis sólo debe aumentarse por prescripción facultativa.

Se ha constatado que la inhalación una vez al día del contenido de una cápsula de ONBRIZE BREEZHALER® de 300 µg utilizando el inhalador ONBRIZE BREEZHALER® ofrece beneficios clínicos adicionales en algunos pacientes por ejemplo con respecto a la disnea particularmente en pacientes con EPOC grave. La dosis máxima es de 300 µg una vez al día.

Posología en poblaciones especiales: No es preciso ajustar la dosis en pacientes geriátricos, pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, o pacientes con insuficiencia renal. No se dispone de datos sobre sujetos con insuficiencia hepática grave.

No debe utilizarse ONBRIZE BREEZHALER® en pacientes menores de 18 años.

Vía de administración: Las cápsulas de ONBRIZE BREEZHALER® sólo deben administrarse por vía oral inhalatoria y utilizando exclusivamente el inhalador. Las cápsulas de ONBRIZE BREEZHALER® no deben ingerirse.

ONBRIZE BREEZHALER® debe de administrarse a la misma hora diariamente. Si se omite una dosis, la siguiente dosis deberá administrarse a la misma hora del siguiente día.

Las cápsulas de ONBRIZE BREEZHALER® deben conservarse siempre en el blister y extraerse inmediatamente antes de usarlas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL

En pacientes con EPOC, dosis únicas 10 veces superiores a la dosis terapéutica máxima recomendada se asociaron a un aumento moderado de la frecuencia del pulso, la tensión arterial sistólica y el intervalo QTc.

Es probable que una sobredosis de indacaterol cause los efectos excesivos típicos de los agonistas adrenérgicos β2, es decir, taquicardia, temblor, palpitaciones, cefalea, náuseas, vómitos, somnolencia, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipopotasemia e hiperglucemia.

Está indicado prescribir tratamiento sintomático y complementario. En los casos graves se debe hospitalizar al paciente. Se puede considerar la posibilidad de emplear β-bloqueantes cardioselectivos, pero sólo bajo la supervisión de un médico y con suma cautela, ya que los bloqueantes adrenérgicos β pueden provocar broncoespasmo.

PRESENTACIONES

Caja de cartón con 30 cápsulas (no ingeribles) con polvo para inhalación con 150 µg, instructivo y dispositivo para inhalación.

Caja de cartón con 30 cápsulas (no ingeribles) con polvo para inhalación con 300 µg, instructivo y dispositivo para inhalación.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCION

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo, ni lactancia. Léase instructivo anexo. Literatura exclusiva para médicos.

“Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan No. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono 54 20 86 85, en el Interior de la República 01 800 718 54 59”.

LABORATORIO Y DIRECCION

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