Renacept Grageas

RENACEPT

GRAGEAS
Profilaxis de rechazo de órganos en trasplantes renales

LANDSTEINER SCIENTIFIC,S.A. de C.V.

–

Denominacion generica:

Sirolimus.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada gragea contiene:

Sirolimus ………….. 1 mg

Excipiente, cbp ….. 1 gragea

Indicaciones terapeuticas:

RENACEPT^® está indicado para profilaxis del rechazo de órgano en pacientes que reciben trasplante renal. Se recomienda que sea utilizado inicialmente dentro de un esquema con ciclosporina y corticosteroides. El retiro de la ciclosporina podría considerarse en 2 a 4 meses después del trasplante, en pacientes con riesgo inmunológico bajo a moderado.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacología clínica:

Mecanismo de acción: Sirolimus es una lactona macrocíclica producida por Streptomyces hygroscopicus, es un agente inmunosupresor, inhibe la activación y proliferación de linfocitos T que ocurre en respuesta a la estimulación por antígenos y citoquinas (interleucina [IL]-2 IL-4 e IL-15). sirolimus también inhibe la producción de anticuerpos. En las células sirolimus se une a la inmunofilina proteína captadora FK-12 (FK Binding Protein-12 FKBP-12) para generar un complejo inmunosupresor. El complejo sirolimus FKBP-12 no tiene ningún efecto sobre la actividad de la calcineurina, este complejo se une e inhibe la activación del blanco de rapamicina en mamíferos (mTOR; mamallian target of rapamycin) una quinasa regulatoria clave. Esta inhibición suprime la proliferación de células T dirigida por citoquinas inhibiendo la progresión de la fase G1 a la fase S del ciclo celular.

En algunos estudios el efecto inmunosupresor del sirolimus perdura hasta 6 meses después de la interrupción de la terapia, este efecto es específico para el aloinjerto.

La seguridad y eficacia de sirolimus para la prevención del rechazo de órganos después del trasplante renal fueron evaluadas en estudios clínicos controlados, aleatorizados, doble ciego y multicéntricos. El fallo de eficacia se definió como la primera ocurrencia de un episodio agudo de rechazo (confirmado por biopsia), pérdida del injerto o muerte.

Los análisis primarios de eficacia de estos estudios determinaron que el sirolimus a dosis de 2 y 5 mg/día redujeron significativamente la incidencia del fallo de eficacia a los seis meses después del trasplante comparado con ambos, azatioprina y placebo. La reducción en la incidencia del primer episodio de rechazo agudo confirmado con biopsia en los pacientes tratados con sirolimus comparado con los grupos de control incluyó una reducción en todos los grados de rechazo.

Las tasas de sobrevivencia del injerto y del paciente que eran los objetivos primarios, fueron similares en los pacientes tratados con sirolimus y los tratados con el comparativo (azatriopina) en un año.

No hay diferencia significativa en los resultados, cuando se estratificó prospectivamente estos estudios por raza.

Farmacocinética:

Absorción: Después de la administración de grageas la Tmáx de sirolimus fue aproximadamente de 3 horas después de dosis unitarias en voluntarios sanos y múltiples dosis en pacientes con trasplante renal. Se estimó que la disponibilidad sistémica (DS) de sirolimus de la solución oral es aproximadamente de 14%. Después de la administración de grageas se estimó que DS era aproximadamente 17%. Las concentraciones de sirolimus son proporcionales a la dosis entre 3 y 12 mg/m² después de la administración de solución oral en pacientes con trasplante renal estable y entre 5 y 40 mg después de la administración de grageas en voluntarios sanos.

Efectos de los alimentos: En voluntarios sanos se corroboró que la ingesta de un alimento alto en grasas condiciona una diferencia en las dos formulaciones (grageas y solución) respecto a la tasa de absorción, pero no a la extensión de la misma. El ABC en un estudio donde el sirolimus fue administrado en grageas a 24 sujetos sanos. Los valores para Cmáx, Tmáx y ABC mostraron incrementos de 65, 32 y 23% respectivamente.

La evidencia de un gran estudio multicéntrico aleatorizado controlado, comparando sirolimus solución oral con las grageas, apoya que las diferencias en las tasas de absorción no afectan la eficacia del medicamento.

Metabolismo: Sirolimus es un sustrato tanto para el citocromo CYP3A4 como para la glucoproteína P. Sirolimus es extensamente metabolizado por O-demetilación y/o hidroxilación. Siete (7) metabolitos principales incluyendo los derivados hidroxi, dimetil e hidroxidimetil son identificables en sangre total. Algunos de estos metabolitos también son detectables en muestras plasmáticas fecales y urinarias. Los conjugados glucurónido y sulfato no están presentes en ninguna de las matrices biológicas. Sirolimus es el principal componente en sangre total humana y contribuye con más de 90% de la actividad inmunosupresora.

Excreción: Después de una dosis única de [14C] sirolimus a sujetos sanos, la mayor parte (91%) de la radiactividad fue recuperada en las heces y solamente una cantidad menor (2.2%) fue excretada en la orina.

Farmacocinética en pacientes con trasplante renal: Los parámetros farmacocinéticos medios (± DE) para sirolimus administrado en solución oral diariamente en combinación con ciclosporina y corticosteroides en pacientes con trasplante renal fueron determinados en los meses 1, 3 y 6 después del trasplante.

No hubo diferencias significativas en Cmáx, Tmáx, ABC o Dep/F con respecto al grupo de tratamiento al mes de iniciado éste. Después de la administración diaria de solución oral y grageas de sirolimus en pacientes con trasplante renal, no parecieron ser diferentes los estimados de Cmáx, ABC y Dep/F, pero la Tmáx fue significativamente diferente.

La concentración mínima media en sangre completa de sirolimus en pacientes que reciben sirolimus en solución oral, con una dosis de carga de tres veces la dosis de mantenimiento alcanzaron las concentraciones de estado estable dentro de las 24 horas después de iniciar la administración de la dosis.

Posterior a la descontinuación de ciclosporina en combinación con corticosteroides: Posterior a la descontinuación de ciclosporina y corticosteroides, los incrementos concurrentes en las concentraciones de sirolimus para llevarlo a los niveles de estado estable requirieron aproximadamente de 6 semanas. Se requieren dosis mayores de sirolimus debido a la falta de refuerzo de la absorción de éste por parte de la ciclosporina y para alcanzar concentraciones blanco mayores durante la administración concentración-controlada luego de la descontinuación de ciclosporina.

Poblaciones especiales:

Deterioro hepático: La tasa de absorción de sirolimus no se ve afectada en presencia de enfermedad hepática. Se recomiendan ajustes a la dosis para pacientes con deterioro hepático leve a moderado.

Deterioro renal: Hay una excreción renal mínima del fármaco o sus metabolitos. La farmacocinética de sirolimus es muy similar en varias poblaciones con función renal en un rango de normal a ausente (pacientes en diálisis).

Pediátrica: Los datos farmacocinéticos disponibles sobre pacientes pediátricos son limitados.

Contraindicaciones:

RENACEPT^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al sirolimus o sus derivados, o a cualquier componente de la fórmula.

Precauciones generales:

RENACEPT^® sólo puede administrarse por vía oral.

Malignidad en piel: La inmunosupresión incrementa la susceptibilidad para desarrollar linfomas y otras enfermedades malignas particularmente de la piel. Por lo tanto, los pacientes que estén tomando RENACEPT^® deben limitar su exposición a la luz solar y luz ultravioleta, utilizando ropa protectora y filtro solar con un alto factor de protección.

Hiperlipidemia: El uso de sirolimus puede condicionar incrementos en el colesterol sérico y los triglicéridos que puede requerir tratamiento. Los pacientes deben ser monitoreados en busca de hiperlipidemia.

Rabdomiólisis: En estudios clínicos fue bien tolerada la administración concomitante de sirolimus e inhibidores HMG CoA-reductasa y/o fibratos. Deberán ser vigilados los pacientes durante la terapia de sirolimus con ciclosporina, a los que se les administra un inhibidor HMG reductasa y/o fibratos por el posible desarrollo de rabdomiólisis y otros efectos adversos como se describe en la información correspondiente para estos agentes.

Profilaxis antimicrobiana: Deberá administrarse profilaxis antimicrobiana contra neumonía por Pneumocystis carinii durante un año después del trasplante.

Se recomienda profilaxis contra citomegalovirus (CMV) durante 3 meses después del trasplante particularmente en pacientes en riego de presentar enfermedad por CMV.

Anticoncepción: Las mujeres con potencial fértil deberán usar medidas anticonceptivas eficaces antes del inicio del tratamiento con RENACEPT^® durante el tratamiento con el mismo y por 12 semanas después de que se interrumpa el tratamiento con RENACEPT^®.

Advertencias:La inmunosupresión incrementa la susceptibilidad a infección y el desarrollo de linfoma y otras enfermedades malignas particularmente de la piel. La sobresupresión del sistema inmune también puede incrementar la susceptibilidad a infecciones oportunistas sepsis e infecciones fatales.

Se han asociado con la administración de sirolimus reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides (ver Reacciones secundarias y adversas).

No se ha establecido la eficacia y seguridad del sirolimus como terapia inmunosupresora en pacientes con trasplante de hígado o pulmones, y por lo tanto, no se recomienda su uso.

Trasplante hepático:Aumento de mortalidad, pérdida de injerto y trombosis arterial hepática (TAH). El uso de sirolimus en combinación con tacrolimus fue asociado con un aumento de mortalidad y pérdida de injerto en un estudio de receptores de trasplantes hepáticos de novo. Muchos de estos pacientes tenían evidencia de infección al momento de la muerte. En este y en otro estudio en receptores de trasplantes hepáticos de novo el uso de sirolimus en combinación con ciclosporina y tacrolimus se asoció con un aumento de TAH; la mayor parte de los casos de TAH ocurrieron dentro de los 30 días postrasplante y los más llevaron a la pérdida del injerto o muerte.

Trasplante pulmonar:

Dehiscencia anastomótica bronquial: Se han reportado casos de dehiscencia anastomótica bronquial, la mayoría mortales, en pacientes trasplantados de novo cuando el sirolimus se ha usado como parte de un régimen inmunosupresor.

No se recomienda la coadministración de sirolimus con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketaconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores de CYP3A4 (como rifampicina o rifabutina). El sirolimus es metabolizado ampliamente por la isozima CYP3A4 en la pared intestinal y en el hígado. Los inhibidores de la CYP3A4 disminuyen el metabolismo del sirolimus e incrementan los niveles de éste. Los inductores de la CYP3A4 incrementan el metabolismo del sirolimus y disminuyen los niveles de éste.

En los estudios 1 y 2 del sexto al doceavo mes en los pacientes tratados con ciclosporina y sirolimus se tuvieron niveles más altos de creatinina sérica y tasas de filtración glomerular más bajas comparadas con pacientes tratados con control de ciclosporina y placebo o azatioprina. El rango de disminución de la función renal fue mayor en pacientes que recibían sirolimus y ciclosporina comparados con las terapias de control.

El funcionamiento renal deberá ser monitoreado durante la administración de los esquemas de inmunosupresión de mantenimiento que incluyan RENACEPT^® en combinación con ciclosporina. Deberán considerarse ajustes apropiados al esquema de inmunosupresión incluyendo la descontinuación de RENACEPT^® y/o ciclosporina en pacientes con niveles elevados de creatinina sérica. Se debe tener cuidado cuando se utilicen medicamentos que se conoce disminuyen la función renal (ver Precauciones generales).

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de RENACEPT^® en pacientes menores de 13 años no han sido establecidas. Se recomienda monitorear los niveles sanguíneos de sirolimus en sangre total si se utiliza en pacientes pediátricos < 13 años. La dosis inicial de carga debe ser 3 mg/m² en pacientes > 13 años que pesen menos de 40 kg. La dosis de mantenimiento debe ser ajustada basada en el área de superficie corporal a 1 mg/m²/día.

Uso geriátrico: Los estudios clínicos de sirolimus no incluyeron un número suficiente de pacientes con edades de 65 años o más, para determinar si la seguridad y eficacia difieren en esta población respecto de las de pacientes más jóvenes. Los datos con respecto a las concentraciones sanguíneas de sirolimus en 35 pacientes > 65 años de edad con trasplante renal fueron similares a los de la población adulta (n = 822) de 18 a 65 años

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo: No hay estudios en mujeres embarazadas. Estudios en animales demostraron toxicidad embrión/feto como mortalidad y peso fetal reducido (con retrasos asociados a la osificación del esqueleto). RENACEPT^® no debe ser empleado durante el embarazo.

Uso durante la lactancia: Trazas de sirolimus son excretadas en la leche de ratas en periodo de lactancia. No se sabe si RENACEPT^® es excretado en la leche humana. Debe tomarse una decisión sobre si descontinuar la lactancia o descontinuar la terapia con RENACEPT^®.

Reacciones secundarias y adversas:

Todos los pacientes en estudios clínicos fueron tratados con ciclosporina y corticosteroides; por lo tanto, la frecuencia de las reacciones adversas listadas incluyen la administración de sirolimus combinada con ciclosporina y corticosteroides. En general, los eventos adversos relacionados con la administración de sirolimus fueron dependientes de la dosis/concentración.

Las reacciones adversas están listadas en las categorías de frecuencia de CIOMS:

• Muy común: ? 10%.
• Común: ? 1% y < 10%.
• Poco común: ? 0.1% < 1%.
• Raro: ? 0.01% y < 0.1%.
• Muy raro: < 0.01%.

Sistema corporal:

• Muy común: linfocele, edema periférico.
• Común: anormalidades en la cicatrización, edema, fiebre, infecciones micóticas, virales y bacterianas; sepsis.

Cardiovascular:

• Común: taquicardia, tromboembolismo venoso.

Digestivo:

• Muy común: dolor abdominal, diarrea.
• Común: estomatitis.
• Poco común: pancreatitis.

Hematológico/linfático:

• Muy común a dosis altas: anemia, trombocitopenia, hipertrigliceridemia.
• Común: leucopenia, neutropenia, púrpura trombocitopénica, trombóticas/síndrome urémico hemolítico.
• Poco común: linfoma/trastorno linfoproliferativo postrasplante, pancitopenia.

Sistema inmune:

• Rara: se ha asociado con la administración de sirolimus, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides.

Metabólico/nutricional:

• Muy común: hipocaliemia, incremento de la DHL.
• Común: anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático (incremento en TGP, TGO).

Musculosquelético:

• Muy común: artralgia.
• Común: necrosis ósea.

Respiratorio:

• Común: epistaxis, neumonía, neumonitis.

Piel:

• Muy común: acné.
• Común: eritema.

Urogenital:

• Común: pielonefritis.
• Muy común: infección de vías urinarias.

La inmunosupresión incrementa la susceptibilidad para desarrollar linfoma y otras enfermedades malignas particularmente de la piel.

En un estudio en curso, evaluando la eficacia y seguridad de la conversión de inhibidores de calcineurina a sirolimus (niveles objetivo de 12 a 20 ng/ml) en pacientes en terapia de mantenimiento de trasplante renal; se detuvo el enrolamiento en los pacientes del grupo (n = 90) con tasa de filtración glomerular basal menor de 40 ml/min. Hubo una mayor tasa de eventos adversos serios incluyendo neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte en este brazo de tratamiento con sirolimus.

Enfermedad pulmonar intersticial: Han ocurrido casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis y raramente bronquiolitis obliterante organizada como neumonía [BOOP] y fibrosis pulmonar) algunos fatales sin etiología infecciosa identificada en pacientes que recibían esquemas de inmunosupresión que incluían sirolimus. En algunos casos la enfermedad pulmonar intersticial se ha resuelto una vez que se suspende el tratamiento o se reduce la dosis de sirolimus. El riesgo puede incrementarse a medida que la concentración mínima de sirolimus aumenta.

Hepatotoxicidad: Ha sido reportada hepatotoxicidad, incluyendo necrosis hepática fatal con elevadas concentraciones mínimas de sirolimus (por ejemplo, excediendo niveles terapéuticos).

Cicatrización anómala: Se ha reportado cicatrización anómala después de la cirugía de trasplante, incluyendo dehiscencia facial y ruptura de anastomosis (por ejemplo, herida vía aérea, ureteral, biliar).

RENACEPT^® Grageas después de la descontinuación de ciclosporina: La incidencia de reacciones adversas fue determinada a través de 12 meses en un estudio controlado aleatorio multicéntrico (estudio 4) en donde 215 pacientes con trasplante renal recibieron sirolimus como régimen de mantenimiento seguido de la descontinuación de ciclosporina y 215 pacientes que recibieron terapia de sirolimus con ciclosporina.

Todos los pacientes fueron tratados con corticosteroides. El perfil de seguridad anterior a la aleatorización (inicio de la descontinuación de ciclosporina) fue similar al de los grupos con sirolimus 2 mg en los estudios 1, 2 y 3. Después de la aleatorización (a los 3 meses) los pacientes en quienes se eliminó la ciclosporina de su tratamiento experimentaron incidencias significativamente altas de pruebas anormales de la función hepática (incluyendo un incremento del ASAT/SGOT) e incremento de ALAT/SGPT) hipocaliemia, trombocitopenia hipercolesterolemia e incremento de la deshidrogenasa láctica.

Contrariamente, la incidencia de la toxicidad de ciclosporina, hipertensión hiperuricemia fue significativamente mayor en pacientes que permanecieron con ciclosporina que aquellos en quienes se había descontinuado la ciclosporina de la terapia. La tensión sanguínea media sistólica y diastólica mejoró significativamente después de la descontinuación de la ciclosporina.

Las infecciones oportunistas clínicas importantes o comunes relacionadas con trasplantes fueron similares en los cuatro estudios y la incidencia de estas infecciones fueron similares en el estudio 4 comparado con los estudios 1, 2 y 3. En el estudio 4, a los 12 meses, la incidencia de la infección por herpeszoster fue significativamente menor en pacientes que recibían sirolimus después de la descontinuación de ciclosporina, comparado con los pacientes que continuaron recibiendo sirolimus y ciclosporina.

En el estudio 4 a 12 meses en el grupo con terapia de sirolimus y ciclosporina hubo un caso (0.5%) de trastorno de linfoma/linfoproliferativo y un caso reportado (0.5%) en el grupo con régimen de mantenimiento de sirolimus después de la descontinuación de ciclosporina. Estos rangos fueron similares a las incidencias observadas en los estudios 1, 2 y 3.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Inhibidores e inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y p-glicoproteína (P-gp): No se recomienda la coadministración de RENACEPT^® con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores de CYP3A4 (como rifampicina o rifabutina). Sirolimus es metabolizado extensamente por la isoenzima CYP3A4 en la pared intestinal y el hígado, y experimenta un contra transporte desde los enterocitos del intestino delgado por la bomba de eflujo de medicamentos de la P-glicoproteína (P-gp). Por lo tanto, la absorción y la eliminación posterior del sirolimus absorbido sistémicamente podrían estar influidas por los medicamentos que afectan estas proteínas. Los inhibidores de CYP3A4 y P-gp pueden incrementar los niveles de sirolimus. Los inductores de CYP3A4 y P-gp pueden disminuir los niveles de sirolimus. Se deberán considerar agentes terapéuticos alternativos con menos potencial de inhibición de CYP3A4 y P-pg en pacientes en los que están indicados los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 y P-pg.

Sustancias que inhiben CYP3A4 incluyen, pero no limitadas a: Bloqueadores de los canales de calcio: diltiazem, nicardipino, verapamilo.

• Agentes antimicóticos: clotrimazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol.
• Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina.
• Agentes procinéticos gastrointestinales: cisaprida, metoclopramida.
• Otros medicamentos: bromocriptina, cimetidina, ciclosporina, danazol, inhibidores de VIH-proteasa (por ejemplo, ritonavir, indinavir).
• Jugo de toronja.

Sustancias que inducen CYP3A4 incluyen, pero no limitadas a: Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.

• Antibióticos: rifabutina, rifampicina, rifapentina.
• Preparaciones herbolarias: St. John´s Wort (Hypericum perforatum, hipericina).

Se han conducido estudios de interacción con los siguientes medicamentos:

Diltiazem: Es un sustrato e inhibidor de CYP3A4 y P-gp. Los niveles deben ser monitoreados y puede ser la reducción de dosis si se coadministra diltiazem.

Verapamilo: El verapamilo es un inhibidor de CYP3A4. Se deberá considerar el monitoreo de niveles de sirolimus y las reducciones adecuadas de las dosis de ambos medicamentos.

Eritromicina: La eritromicina es un inhibidor de CYP3A4. Se deberán monitorear los niveles de sirolimus; deben considerarse las reducciones adecuadas de la dosis de ambos medicamentos.

Ketoconazol: El ketoconazol es un fuerte inhibidor del CYP3A4 y P-gp. No se recomienda la coadministración de ketoconazol y sirolimus.

Rifampicina: La rifampicina es un fuerte inductor de CYP3A4 y P-pg. No se recomienda la coadministración de rifampicina y sirolimus.

Ciclosporina: La ciclosporina es un sustrato e inhibidor de la CYP3A4 y P-gp. Los pacientes que reciban administración de sirolimus con ciclosporina deben ser monitoreados para detectar si existe desarrollo de rabdomiólisis.

Ciclosporina microemulsión (ciclosporina USP modificado): Se recomienda que sirolimus sea tomado 4 horas después de la administración de ciclosporina microemulsión. En un estudio, sirolimus fue administrado como una dosis de 10 mg en tableta. En la administración simultánea se incrementó la Cmáx., media y el ABC por 6.1 veces y 2.5 veces, respectivamente, relativo a la administración de sirolimus solo. Sin embargo, cuando se administró 4 horas después de la administración de ciclosporina incrementaron la Cmáx., y ABC de sirolimus por sólo 33% comparado con la administración de sirolimus solo.

Inhibidores de HMG-CoA reductasa fribratos: A los pacientes que se les administra sirolimus con inhibidores de HMG-CoA reductasa y/o fibratos se les debe monitorear por el desarrollo de rabdomiólisis.

Vacunación: Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación. Durante el tratamiento con inmunosupersores, incluyendo sirolimus la vacunación puede ser menos efectiva. Debe evitarse el uso de vacunas vivas durante el tratamiento. Ejemplos de vacunas vivas son: sarampión, parotiditis, rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y TY21a tifoidea.

Fármacos que pueden ser coadministrados sin ajustes a la dosis: No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas en los estudios con los siguientes fármacos: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida (gliburida), nifedipino, norgestrel 0.3 mg/etinilestradiol, 0.03 mg metilprednisolona y trimetoprim/sulfametoxasol.

Interacción con alimentos: La biodisponibilidad de sirolimus se afecta por ingestión concomitante de alimentos después de la administración ya sea de la solución oral o de las grageas. Sirolimus debe ser administrado consistentemente con o sin alimentos para minimizar la variabilidad de los niveles sanguíneos.

El jugo de toronja reduce el metabolismo del medicamento mediado por CYP3A4 y potencialmente incrementa el contra trasporte desde los enterocitos del intestino delgado mediado por P-gp. Este jugo no debe ser tomado con solución oral o grageas de RENACEPT^® o utilizado para la dilución de la solución oral (ver Dosis y vía de administración).

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

No hay estudios sobre las interacciones de sirolimus con pruebas de laboratorio clínico comúnmente empleadas.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Carcinogenicidad: Se realizaron estudios de carcinogénesis en ratones hembra y ratas hembra y macho. No se han terminado estudios de carcinogénesis en ratones macho. En el estudio en ratones hembra a 86 semanas a dosificaciones de 0, 12.5, 25 y 50/6 (dosificación disminuida de 50 a 6 mg/kg/día en la semana 31) hubo un aumento estadísticamente significativo en linfomas malignos a todas las dosificaciones (aproximadamente16 a 135 veces la dosis clínica ajustada para área de superficie corporal) comparados con los de los controles.

En el estudio en rata a 104 semanas a dosificaciones de 0, 0.05, 0.1 y 0.2 mg/kg/día hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenoma testicular en el grupo de 0.1 y 0.2 mg/kg/día (aproximadamente 0.4 a 1 veces la dosis clínica ajustada para área de superficie corporal).

Mutagenicidad: Sirolimus no fue genotóxico en el ensayo in vitro de mutación bacteriana reversa, el ensayo de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino, el ensayo de mutación prospectivo en células de linfoma de ratón o in vivo en el ensayo de micronúcleos en ratón.

Toxicología reproductiva: No hubo ningún efecto sobre la fertilidad en ratas hembra después de la administración de sirolimus a dosificaciones de hasta 0.5 mg/kg (aproximadamente 1 a 3 veces las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal). En ratas macho no hubo ninguna diferencia significativa en la tasa de fertilidad comparada con la de las ratas control a una dosificación de 2 mg/kg (aproximadamente 4 a 11 veces las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal).

Dosis y via de administracion:

El tratamiento siempre deberá realizarse bajo la guía de un especialista en trasplantes.

Sirolimus con régimen de ciclosporina y esteroides: Se recomienda que RENACEPT^® se utilice inicialmente en un régimen con ciclosporina y corticosteroides. En los pacientes que presentan un riesgo inmunológico bajo a moderado se debe considerar la descontinuación de ciclosporina 2 a 4 meses después del trasplante.

Se recomienda para los pacientes de trasplante renal una dosis única de carga de 6 mg seguida diariamente por una dosis de 2 mg/día.

En pacientes con alto riesgo de rechazo de órgano se puede considerar una dosis de carga inicial de 15 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 5 mg/día.

Para minimizar la variabilidad de absorción de RENACEPT^®, deberá ser tomado, consistentemente con o sin alimentos.

Para la ingestión de RENACEPT^®, solamente el agua o el jugo de naranja deben ser utilizados.

RENACEPT^® después de la descontinuación de ciclosporina: Inicialmente los pacientes considerados para la descontinuación de ciclosporina deben estar recibiendo una terapia combinada de RENACEPT^® y ciclosporina. La descontinuación de ciclosporina debe ser de manera progresiva durante 4 a 8 semanas y la dosis de RENACEPT^® debe ajustarse para obtener concentraciones en sangre total de 12 a 24 ng/ml (método cromatográfico). El monitoreo terapéutico del fármaco no debe ser la única base para ajustar la terapia de RENACEPT^®, se debe prestar una cuidadosa atención a los signos/síntomas clínicos, biopsia de tejidos y parámetros de laboratorio.

La ciclosporina inhibe el metabolismo del sirolimus y consecuentemente los niveles de éste, disminuyen cuando se descontinúa la ciclosporina, a menos que se incremente la dosis de RENACEPT^®. En promedio la dosis de RENACEPT^® debe incrementarse 4 veces para soportar tanto la ausencia de la interacción farmacocinética (incremento al doble) como el aumento de los requerimientos inmunosupresores en ausencia de ciclosporina (incremento al doble).

Sirolimus tiene una vida media larga y los pacientes deben permanecer en su dosis diaria de mantenimiento por al menos 3 días (con una dosis de carga) o 7 a 14 días (sin una dosis de carga) antes de asumir que las muestras sanguíneas extraídas a las 20 a 24 horas después de la administración de la dosis reflejan un nivel de estado estable. Los ajustes de dosis basados en concentraciones no estado estables pueden llevar a una sobredosis.

Se debe considerar una dosis de carga adicional a una nueva dosis de mantenimiento cuando es necesario incrementar considerablemente los niveles sanguíneos de sirolimus:

• Dosis de carga de RENACEPT^® = 3 x [nueva dosis/mantenimiento-dosis/mantenimiento actual].

En la mayoría de los pacientes, los ajustes de dosis pueden basarse en una proporción simple:

• Nueva dosis de RENACEPT^® = dosis actual x [nueva concentración/concentración actual].

La dosis máxima de sirolimus administrada cualquier día, no puede exceder los 40 mg. Si la dosis estimada excede los 40 mg entonces la dosis de carga debe administrarse en dos días.

Uso en niños: La seguridad y eficacia de sirolimus en pacientes < 13 años no han sido establecidas. Se recomienda que los niveles sanguíneos de sirolimus en sangre total sean monitoreados si se utiliza sirolimus en pacientes pediátricos < 13 años. La dosis inicial de carga debe ser de 3 mg/m² para pacientes de > 13 años que pesen menos de 40 kg. La dosis de mantenimiento debe ser ajustada con base en el área de superficie corporal a 1 mg/día.

Uso en pacientes geriátricos: No se requiere ajuste de dosis en pacientes geriátricos.

Pacientes con trastornos hepáticos: En pacientes con trastornos hepáticos leves y moderados, se recomienda que la dosis de mantenimiento de sirolimus se reduzca en aproximadamente un tercio. No es necesario modificar la dosis de carga inicial. En estos pacientes se recomienda monitorear los niveles sanguíneos de sirolimus.

La farmacocinética de RENACEPT^® no ha sido estudiada en pacientes con trastornos hepáticos severos.

Pacientes con trastornos renales: Basados en los datos farmacocinéticos la dosis de RENACEPT^® no requiere ser ajustada debido a trastornos en la función renal.

Monitoreo de la concentración sanguínea de RENACEPT^®: No se requiere el monitoreo rutinario de los niveles del fármaco en la mayor parte de los pacientes. Los niveles sanguíneos de sirolimus deben monitorearse en pacientes pediátricos, pacientes con insuficiencia hepática. Durante la administración concurrente de inductores e inhibidores potentes de CYP3A4 y P-glicoproteína. Si la dosis de ciclosporina es muy baja o se interrumpe.

Se recomienda que los pacientes cambien de la formulación de solución a grageas en una base de mg por mg determinando una concentración sérica de sirolimus una o dos semanas después del cambio de formulaciones para confirmar que dicha concentración se encuentra dentro del rango objetivo recomendado.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

La experiencia con sobredosis es limitada. En general, los efectos de una sobredosis con RENACEPT^® son consistentes con aquellos listados en Reacciones secundarias y adversas.

Deben tomarse medidas de apoyo generales en todos los casos de sobredosis.

RENACEPT^® no es dializable, esto sobre la base a que es poco soluble en agua y su alta unión a los eritrocitos y proteínas plasmáticas.

Presentaciones:

Caja con envase de burbuja con 60 grageas de 1 mg.

Caja con frasco con 60 grageas de 1 mg.

Caja con envase de burbuja con 30 grageas de 1 mg.

Caja con frasco con 30 grageas de 1 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Leyendas de proteccion:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz. No se use en el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Laboratorio y direccion:

Hecho en México por: LANDSTEINER SCIENTIFIC, S.A de C.V.
Calle 6 Norte, Lote 14, Manzana H.
Parque Industrial Toluca 2000
50200 Toluca, Edo. de México
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