Rebetron

Para administración oral

DescripciÓn

: REBETRON, tratamiento combinado (de aquí en adelante REBETRON), se refiere a las cápsulas y a la solución inyectable.

Rebetol c?

?psulas, es un polvo blanco, cristalino, contenido en una cápsula de gelatina blanca opaca. Es completamente soluble en agua y ligeramente soluble en alcohol deshidratado.
Cada cÁpsula de REBETOL contiene: 200 mg de ribavirina.
Ingredientes inactivos: Lactosa monohidrata­da, celulosa microcristalina, cros­carmellosa sódica, estearato de magnesio.

Intron a s

olución inyectable, en viales de una sola dosis o de dosis múltiple, contiene una fórmu­la estéril, estable, de interferón alfa-2b altamente purificado, producido mediante técnicas de ADN recombinado. El interferón alfa-2b recom­binado es una proteína hidrosoluble, con un peso molecular aproximadamente de 19,300 daltones, que se obtiene de una clona de E. coli que alberga un plásmido híbrido genéticamente manipulado para contener un gen de interferón alfa-2b de leucocitos humanos.
Cada vial de una sola dosis contiene 3 millones de Unidades Internacionales (U.I.) de interferón alfa-2b recombinado en 0.5 ml de solución.
Cada vial de dosis múltiples contiene 8 millones de Unidades Internacionales (U.I.) en 3 ml de solución.
Ingredientes inactivos: Fosfato de sodio dibá­sico, fosfato de sodio monobásico, edetato disódico, cloruro de sodio, m-cresol, polisorbato 80 y agua para ser inyectada.

Acciones

: REBETOL Cápsulas: La ribavirina es un análogo nucleósido sintético que ha demostrado actividad in vitro contra algunos virus de ARN y ADN. La ribavirina y sus metabolitos nucleótidos intracelulares no han demostrado la capacidad de inhibir las enzimas específicas del VHC o la replicación del VHC en concentraciones fisiológicas. La monoterapia con REBETOL para la hepatitis C crónica ha demostrado no tener efecto alguno para eliminar la hepatitis sérica (VHC-ARN) o para mejorar la histología hepática después de 6 a 12 meses de tratamiento y 6 meses de seguimiento. Sin embargo, cuando se usa en combinación con interferón alfa-2b en el tratamiento de la hepatitis C crónica, las cápsulas de REBETOL han demostrado aumentar unas 10 veces la eficacia del interferón alfa-2b usado como monoterapia en pacientes con recidiva, y aproximadamente al triple en pacientes no expuestos previamente al interferón.
Este realce de la eficacia incluye la pérdida prolongada de VHC-ARN sérico detectable, una mejoría en la inflamación hepática y una normalización de los valores de ALT.

Intron a

, Solución inyectable: Los interfe­rones ejercen sus actividades celulares conjugándose con receptores específicos en la membrana de la superficie celular.
Los resultados de varios estudios sugieren que, una vez conjugado con la membrana celular, el interferón inicia una secuencia compleja de acontecimientos intracelulares, que incluyen la inducción de ciertas enzimas.
Se cree que este proceso es responsable, al menos parcialmente, de las diversas respuestas celulares al ­interferón. El interferón alfa-2b recombinado también inhibe la replicación viral in vitro e in vivo. Aun­que se desconoce la manera exacta de la acción antiviral del interferón alfa-2b recombinado, parece ser que altera el metabolismo de la célula anfitriona. Esta acción inhibe la replicación viral o, en caso de que la misma ocurra, los viriones resultantes no pueden abandonar la célula. Las cápsulas de ribavirina deben usarse únicamente en combinación con la solución inyectable INTRON A, vial de dosis individuales, o con la solución inyectable INTRON A, vial de dosis múltiples.

Indicaciones y uso

: La terapia con REBETRON está indicada para el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica que no han sido tratados previamente con interferón alfa o que han tenido recidivas después de haber respondido previamente a la monoterapia con interferón alfa. Los pacientes deben tener 18 años o más y presentar enfermedad hepática ­compensada.

PosologÍa y administraciÓn

: Las cápsulas REBETOL se administran por vía oral a razón de 1,000 a 1,200 mg diarios, en dos dosis divididas (mañana y noche), en combinación con la solución inyectable INTRON A administrada subcutáneamente a una dosis de 3 millones de U.I. tres veces por semana (en días alternos).
La dosis recomendada para las cápsulas REBE­TOL depende del peso corporal del paciente: Los pacientes de 75 kg o menos de peso deben recibir 1,000 mg diariamente, en forma de dos cápsulas de 200 mg en la mañana y tres cápsulas de 200 mg en la noche. Los pacientes de más de 75 kg de peso deben recibir 1,200 mg diariamente, en forma de tres cápsulas de 200 mg en la mañana y tres cápsulas de 200 mg en la noche.
La duración recomendada para el tratamiento es de 24 a 48 semanas.
La duración debe individualizarse de acuerdo con las características basales de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y la tolerancia al régimen. Después de 24 semanas de tratamiento debe evaluarse la respuesta virológica. Si esta respuesta no ha sido lograda al cabo de 24 semanas se debe considerar la suspensión del tratamiento con REBETOL.
Si se presentan reacciones adversas severas o anormalidades en las pruebas de laboratorio durante la administración de REBETRON, las poso­logías deben modificarse o suspenderse, si fuese apropiado, hasta que cedan las reacciones adversas. Si la intolerancia persiste aun después de ajustar la dosis, el tratamiento con RE­BETRON debe suspenderse. No hay evidencias de que el cambiar a otro interferón alfa-2b resuelva la intolerancia a la solución Intron.
Durante los estudios clínicos se establecieron guías para modificar la dosificación de RE­BETRON (ver cuadro de Instructivos para modificar la posología).
En vista que la aparición de hemólisis es una reconocida complicación asociada con el tratamiento de ribavirina, se proporcionan guías por separado para pacientes con una historia de enfermedad cardiovascular. En estos pacientes es necesario recurrir a una reducción posológica permanente si la hemoglobina baja 2 g/dl o más durante cualquier periodo de 4 semanas. Además, si la hemoglobina permanece en concentraciones menores de 12 g/dl después de 4 semanas a dosis reducida, el paciente debe suspender el tratamiento con REBETRON.
Valores de
laboratorio
Reducir la dosis
de REBETOL
Cápsulas a
600 mg/día* si: Reducir la dosis
de Intron A Sol.
Iny. a
1.5 M.U.I./dosis si: Suspender
permanentemente
Rebetron terapia
combinada, si: Uso en insuficiencia hepática: No parece haber interacción farmacocinética entre ribavirina y la función hepática. Por consiguiente, no es necesario ajustar el tratamiento de REBETRON en pacientes con insuficiencia hepática.
Uso en pacientes menores de 18 años: No se ha establecido la inocuidad o la eficacia en estos pacientes, por consiguiente no se recomienda el uso de este agente en niños o adolescentes menores de 18 años (véase Indicaciones y uso).
Uso en ancianos: Considerando que la función renal y la función hepática se pueden haber deteriorado en el anciano, debe determinarse el estado de las mismas antes de iniciar el tratamien­to con REBETRON (véase Contraindicaciones).

INTRON A

, Solución inyectable, PUEDE ADMINISTRARSE USANDO JERINGAS DE VIDRIO ESTERILIZADAS O DE MATERIAL PLÁSTICO DESECHABLES. La solución inyectable de INTRON A puede inyectarse directamente después de extraer la dosis apropiada del vial, usando una jeringa estéril.
Como es el caso con todos los productos farma­cológicos parenterales, la solución inyectable INTRON debe examinarse visualmente buscando partículas o decoloración antes de ser administrada. La solución inyectable INTRON A es transparente e incolora.

Interacciones farmacolÓgicas

: No se observaron interacciones farmacocinéticas entre la ribavirina y el interferón alfa-2b en un estudio farmacocinético en el que se utilizaron dosis múltiples.

Rebetol c?

?psulas: Los resultados de estudios in vitro usando preparaciones de microsomas hepáticos humanos y de ratas no indicaron metabolismo de ribavirina mediado por enzimas del citocromo P-450. Ribavirina no inhibe las enzimas del citocromo P-450. Los estudios de toxicidad no indican que ribavirina produzca inducción de las enzimas hepáticas. En consecuencia, hay un mínimo potencial de producir interacciones basadas en las enzimas del sistema P-450.
Efecto de antiácidos: Aunque la coadministra­ción de 600 mg de ribavirina con un antiácido que contenía magnesio, aluminio y simeticona redujo la biodisponibilidad de ribavirina en 14%, este hecho no se consideró como clínicamente pertinente.
Análogos nucleósidos: Se ha demostrado in vitro, que ribavirina inhibe la fosforilación de zidovudina y estavudina. Sin embargo, se desconoce el significado clínico que puedan tener estos hallazgos. No obstante, ante estos resultados obtenidos in vitro, sin que la posibilidad que el uso concurrente de ribavirina con zidovudina o estavudina pueda desencadenar un aumento de la viremia plasmática del VIH. En consecuencia, es recomendable que cuando se administre ribavirina con cualquiera de estos dos agentes se hagan determinaciones frecuentes de los niveles del ARN del VIH en plasma, y si estos aumentan, es preciso reconsiderar el uso de ribavirina con los inhibidores de la trans­criptasa reversiva.
El uso de los análogos de nucleósidos por sí solos o en combinación con otros nucleósidos han producido casos de acidosis láctica. Desde el punto de vista farmacológico, ribavirina aumenta los metabolitos fosforilados de los nucleósidos purinos in vitro. Esta actividad puede potenciar el riesgo de acidosis láctica inducidos por los análogos de nucleósidos purinos p. ej., didanosina o abacavir.

Intron a

, Solución inyectable: las inter­ac­ciones entre interferón alfa-2b y otros fármacos no han sido evaluadas plenamente. Debe pro­cederse con cautela cuando se administren agentes narcóticos, hipnóticos o sedantes concomi­tantemente con interferón alfa-2b.
Derivados de la xantina: Los interferones pueden afectar el proceso metabólico oxidante. Esta posibilidad debe tenerse en cuenta durante el tratamiento concomitante con fármacos meta­bolizados por esta vía, como los derivados de xantina, teofilina o aminofilina. Durante el tratamiento concomitante con agentes xantínicos, se deben vigilar las concentraciones séricas de la teofilina y ajustar la posología si fuese necesario.

Efectos adversos

: La inocuidad del tratamiento con REBETRON se evaluó sobre una base de datos integrados de inocuidad que comprendía 1,183 pacientes. Entre ellos se encontraban 173 pacientes que presentaron recidiva después de una respuesta inicial al interferón alfa (pacientes con recidiva después de interferón) y 1,010 pacientes que no habían recibido tratamien­to previo con interferón alfa (pacientes denominados ?naive?).
La mayoría de los eventos adversos fueron de severidad leve o moderada y no limitaron el tratamiento; se observaron acontecimientos adversos severos en 16% de los pacientes. Los tipos y la frecuencia de los eventos adversos que ocurrieron con el tratamiento combinado, corresponden al conocido cuadro de inocuidad del inter­ferón alfa-2b y a los efectos adversos asociados con ribavirina.
Los incidentes adversos fueron informados con mayor frecuencia por los pacientes ?naive? (no expuestos previamente al interferón), en comparación con los que tuvieron recidivas después de recibir interferón.
Los eventos adversos incluidos en el Cuadro 2 describen los presentados por pacientes tratados con REBETRON o con inter­ferón alfa-2b por sí solo, durante 48 semanas; éstos representan los grupos terapéuticos en los cuales estos eventos se informaron con mayor frecuencia. Una duración menor de la terapia o el tratamiento en pacientes que presentaron después recidivas del interferón, probablemente dé lugar a una menor frecuencia de eventos adversos.
La hemólisis es la reacción tóxica que mayormente caracteriza el tratamiento con REBETRON. Sin embargo, en los estudios clínicos, ningún paciente tuvo que suspender el tratamiento debido exclusivamente a una baja en el nivel de hemoglobina. Se observaron reducciones en las concentraciones de hemoglobina de > 2 g/dl, > 3g/dl y > 4 g/dl, en el 31, 27 y 23% de los pacientes, respectivamente, durante el periodo de 48 semanas de tratamiento. Estas reducciones fueron similares a las que ocurrieron en pacientes tratados durante 24 semanas solamente. En la mayoría de los casos, la reducción en la hemoglobina ocurrió al principio del periodo de tratamiento y se estabilizó al producirse un aumento compensatorio de los reticulocitos.
Las concentraciones de hemoglobina bajaron a menos de 10 g/dl en no más de 14% de los pacientes tratados con la combinación, independiente de la duración del tratamiento lo que indica que la hemólisis se redujo al mínimo al cumplir con las guías posológicas recomendadas (véase Poso­logía y administración).
La posología se redujo o se interrumpió debido a eventos adversos, en 12% (20/173) de los pacientes que presentaron recidiva después de recibir interferón por 24 semanas, y en 21% de los de la población ?naive? que fueron tratados por 48 semanas. La razón primordial para reducir la posología fue la aparición de anemia. El tratamiento se suspendió debido a acontecimientos adversos en 6% de la población de pacientes que tuvieron recidiva después de una terapia de 24 semanas, y en 20% de los no expuestos al interferón (?naive?) tratados por 48 semanas.
La frecuencia de eventos adversos psiquiátricos severos y potencialmente fatales fue baja durante los estudios clínicos, independientemente del grupo terapéutico. Entre los pacientes que recibieron el tratamiento combinado con REBETOL e interferón alfa-2b, se registraron eventos adversos serios en 3.6% en comparación con el 2.2% de los pacientes tratados con monoterapia de interferón alfa-2b. Acontecimientos potencialmente fatales ocurrieron en 1% frente a < 1% de los pacientes. Estos acontecimientos incluyeron tres pacientes tratados con la combinación que intentaron suicidarse y otros 9 que presentaron ideas suicidas; como comparación únicamente tres pacientes tratados con interferón alfa-2b por sí solo, presentaron ideas suicidas.
12%7%6%6%20%
4%
55%
35%
57%
29%
5%
26%8%
7%12%
5%15%
16%
18%
6%
23%
7%28%
20%
50%5%
10%11%
25%
6%24%
19%
5%
5%< 1%
6%
5%7%
8%
6%
4%30%
9%
6%
6%
3%
5%
Los acontecimientos adversos adicionales que se han observado cuando los pacientes son tratados por hepatitis C con solución interferón alfa-2b como monoterapia incluyen: neuropatías, rabdo­miólisis que a veces puede ser grave, insuficiencia renal, diabetes mellitus, empeoramiento de la diabetes mellitus, hipoglucemia, hipertrigliceri-demia, infarto del mio­cardio, pancreatitis, trastornos de la audición y psicosis, incluyendo alucinaciones. En raras ocasiones también se ha notado comportamiento agresivo y vértigo al usar REBETRON. En muy raras ocasiones ha aparecido sarcoidosis o exacerbación de sarcoidosis.
Valores de laboratorio: En los estudios clínicos, la mayoría de los casos de valores normales de laboratorio se manejaron con modificaciones de la dosis (véase guías instructivas para modificación de la posología, Posología y administración). La mayoría de los casos de anemia, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia y trom­bocitopenia fueron leves (criterios de la OMS). En raras ocasiones el tratamiento combinado de REBETRON se ha asociado con anemia aplásica.
Se registraron anormalidades de la función tiroi­dea (cambios en los valores de TSH) que necesitaron intervención clínica, en 3% de los pacientes que no tenían trastorno tiroideo previo.

Contraindicaciones

:

Precauciones

: Según los resultados de los estudios clínicos, el uso de ribavirina como monoterapia no es eficaz, por lo que las cápsulas de REBETOL no deben usarse por sí solas. La innocuidad y eficacia del tratamiento combinado se han establecido solamente usando las cápsulas REBETOL conjuntamente con la solución inyectable INTRON A. Existen variaciones en la posología, las vías de administración y las reacciones adversas entre las diversas marcas de interferón. Por consiguiente, solamente se debe usar la solución inyectable INTRON A en combinación con las cápsulas de ribavirina.
Riesgo de teratogénesis: Datos preclínicos: Se han demostrado efectos significativos, potencialmente teratogénicos o embriocidas, imputables a ribavirina en todas las especies de animales en las que se han llevado a cabo estudios adecuados, los cuales se produjeron con dosis de una décima a una vigésima parte de la dosis recomendada para los humanos.
Pacientes mujeres: El tratamiento con ribaviri­na no debe emplearse en mujeres embarazadas (véase Contraindicaciones y Uso durante el embarazo y la lactancia) y no debe iniciarse antes de recibir un informe negativo de la prueba de embarazo. Las mujeres con potencial de gestar deben usar un régimen anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes (se requieren 15 vidas medias de depuración para ribavirina); durante este periodo deben realizarse pruebas rutinarias mensuales de embarazo. Si ocurriese embarazo durante el tratamiento o en los 6 meses siguientes, debe advertirse a la paciente acerca del significativo riesgo teratogénico que ribavirina representa para el feto.
Pacientes del sexo masculino: Ribavirina se acumula intracelularmente y se depura con gran lentitud. No se sabe si ribavirina contenida en el semen ejercerá sus conocidos efectos terato­génicos al fertilizar el óvulo. En estudios hechos en animales, ribavirina causó cambios en el semen a dosis inferiores a las que se usan en la clínica. Por consiguiente, los pacientes hombres deben ser advertidos que deben tomar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento con ribavirina y por los 6 meses posteriores al mismo, es decir, durante un periodo equivalente a 15 vidas medias que toma para la depuración de ribavirina del organismo.
Hemólisis: Se observó una reducción en las concentraciones de hemoglobina a < 10 g/dl, en 10% (113/1.176) de los pacientes tratados con REBETRON en los estudios clínicos. Aunque la ribavirina no ejerció efectos cardiovasculares directos, la anemia asociada con las cápsulas REBETOL podría deteriorar la función cardiaca al igual que podría exacerbar los síntomas de enfermedad coronaria previa. Por tanto, el tratamiento con REBETRON debe administrarse con cautela a pacientes con enfermedad car­diaca previa (véase Contraindicaciones). La condición del corazón debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y requiere vigilancia clínica durante el mismo. Si ocurre cualquier deterioro cardiaco, el tratamiento debe suspenderse (véase Posología y administración).
El tratamiento con REBETRON debe usarse cautelosamente en pacientes con afecciones médicas debilitantes, como aquellos que presentan historia de enfermedad pulmonar seria (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o diabetes mellitus propensos a la cetoacidosis. También se debe proceder con cautela en pacientes con trastornos de la coagulación (por ejemplo, trom­boflebitis o embolia pulmonar) o con depresión grave de la médula ósea.
Hipersensibilidad aguda: En caso de desarrollarse una reacción de hipersensibilidad aguda (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncocons­tricción, anafilaxis), el tratamiento con RE­BE­TRON debe suspenderse e iniciar inmediatamente el tratamiento médico apropiado. Las erupciones cutáneas pasajeras no requieren interrumpir el tratamiento. La solución inyectable INTRON A contiene m-cresol como agente conservador; algunos pacientes pueden presentar una reacción alérgica a este ingrediente.
Función hepática: En raras ocasiones se ha observado hepatotoxicidad, incluso desenlaces fatales, con la administración de interferón alfa-2b. Debe vigilarse estrechamente a cualquier paciente que desarrolle anormalidades significativas de la función hepática durante el tratamiento. El tratamiento debe suspenderse en caso de que los signos y síntomas progresen.
Puede ocurrir hipotensión durante el tratamiento con la solución inyectable INTRON A o hasta dos días después de concluirlo, en ese caso puede que se necesite terapia coadyuvante. Debe mantenerse una hidratación adecuada ya que, en algunos pacientes, se ha observado hipotensión relacionada con agotamiento de líquidos. Puede ser necesario reemplazar los fluidos corporales.
Fiebre: Aunque la fiebre puede asociarse con el síndrome gripal que con frecuencia se observa durante el tratamiento con interferón, se deben descartar otras causas de fiebre persistente.
Menoscabo de la función pulmonar: En raras ocasiones se han observado infiltrados pulmo­nares, neumonitis y neumonía, incluso muerte, en pacientes tratados con interferón alfa, entre ellos los tratados con interferón alfa-2b. La causa de estas complicaciones no se ha definido. Estos síntomas se han notado con mayor frecuencia en algunos casos cuando se administró el interferón concomitantemente con un medicamento chino de hierbas conocido como sho­saikoto. A cualquier paciente que desarrolle fiebre, tos, disnea u otros síntomas respiratorios, se le debe hacer tomar una radiografía del tórax.
Si la misma muestra infiltrados pulmo­nares o si hay evidencia de me­noscabo de la función pul­monar, el paciente debe ser vigilado estrechamen­te, y si el médico lo considera indicado el tratamiento debe suspenderse.
Cambios oculares: En raras ocasiones se observaron acontecimientos adversos oculares, entre ellos, hemorragias de la retina, manchas algodo­nosas y obstrucción de la arteria o vena de la retina usualmente después de usar los inter­ferones alfa durante varios meses, pero también han ocurrido después de periodos terapéuticos más cortos. Cualquier paciente que se queje de cambios en la agudeza visual, de los campos visuales o que comunique otros síntomas oftálmicos durante el tratamiento, debe ser sometido a un examen de la vista. Debido a que los hallazgos que se producen en la retina pueden confundirse con los cambios observados como consecuencia de retinopatía diabética o hipertensiva, se recomienda realizar un examen ocular basal antes de comenzar el tratamiento a pacientes con diabetes mellitus o hipertensión.
Problemas psiquiátricos y del sistema nervioso central (SNC): Los pacientes con afección psiquiátrica previa o con historia de trastorno psiquiátrico grave, no deben ser tratados con REBETRON.
En algunos pacientes se han registrado síntomas psiquiátricos graves, particularmente depresión, ideas suicidas o intentos de suicidio durante el tratamiento con solución inyectable de interferón alfa-2b. En los casos graves el tratamiento debe suspenderse. El potencial de seriedad de estos acontecimientos adversos debe ser tenido en cuenta por el médico que prescribe el fármaco.
Cardiovasculares: Los tratamientos con inter­ferón alfa se han asociado en algunos casos con hipertensión, arritmias supraventriculares, dolor torácico precordial e infarto del miocardio.
Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con una historia de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto del miocardio o trastornos arrítmicos previos o actuales. Se debe tomar electrocardiogramas a los pacientes con anormalidades cardiacas previas, antes y durante el curso de la terapia. Las arritmias cardiacas (principalmente supra­ven­triculares) normalmente responden al tratamiento convencional pero puede que sea necesario la suspensión del fármaco.
Otros: Debido a los informes recibidos acerca de exacerbación de enfermedad psoriásica previa cuando se administran interferones, el tratamiento con REBETRON debe usarse en pacientes con psoriasis solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.
Durante el tratamiento con interferones alfa se ha observado el desarrollo de diversos autoan­ticuerpos. Las manifestaciones clínicas de una enfermedad autoinmune durante el tratamiento con interferón pueden ocurrir con mayor frecuencia en pacientes predispuestos al desarrollo de enfermedades autoinmunes.
El tratamiento con REBETRON debe suspen­derse en el caso de que los pacientes desarrollen anormalidades tiroideas y la función de la tiroides no pueda mantenerse bajo control con los medicamentos indicados.
Pruebas de laboratorio: Antes de iniciar el tratamiento todos los pacientes deben ser sometidos a recuento completo de sangre (leucocitos, diferencial, Hb y recuento de eritrocitos y recuen­to de plaquetas, electrólitos, creatinina sérica y pruebas de la función hepática). Los valores basales aceptables, que pueden considerarse como una guía antes de iniciar el tratamiento, son: Estas evaluaciones de laboratorio deben llevarse a cabo en las semanas 2, 4, 8 y periódicamente, según esté indicado clínicamente.
Mensualmente durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores se debe hacer una prueba de rutina para el embarazo en las mujeres con potencial de gestar.
Uso pediátrico: No se ha establecido la innocuidad o eficacia en pacientes pediátricos. Por consiguien­te no se recomienda el uso del agente en personas o pacientes menores de 18 años (véase Indicaciones y uso).
Uso en el anciano: Considerando que tanto la función renal como la función hepática pueden haber disminuido en los ancianos, debe determinarse el estado de las mismas antes de iniciar el tratamiento con REBETRON en personas de la tercera edad (véase Contraindicaciones).
Conducción de vehículos y operación de maquinarias: Debe advertirse a los pacientes que desarrollan fatiga, somnolencia o confusión durante el tratamiento, que eviten conducir vehículos u operar maquinarias.
Uso durante el embarazo y la lactancia: Ribavirina fue embriotóxica o tera­tógena en los estudios convencionales de embrio­toxicidad/mutagénesis conducidos en ratas y conejos que recibieron dosis muy inferiores a las propuestas para uso clínico. Las mujeres con potencial de gestar no deben recibir tratamiento con RE­BETRON a menos que estén usando un método anticonceptivo eficaz durante el periodo de tratamiento (véase Contraindicaciones y precauciones). Además, se debe usar un anticonceptivo eficaz por 6 meses (24 semanas) después del tratamiento, con base en una vida media con dosis múltiples de ribavirina, de 12 días.
El interferón alfa-2b ha demostrado que produce abortos a monos del tipo Macaca mulatta (monos rhesus) con dosis entre 90 y 180 veces mayores de los 2 millones de U.I./m2 que se recomiendan por vía intramuscular o subcutánea. Se observaron abortos en todos los grupos posológicos (7,5 millones, 15 millones y 30 millones de U.I./kg), frecuencia que fue estadísticamente significativa en comparación con los animales testigo de los grupos tratados con dosis intermedia y elevada (correspondiendo a 90 y 180 veces la dosis intramuscular o subcutánea recomendada, de 2 millones de U.I./m2 ). No se cuenta con datos adecuados en mujeres embarazadas (véase Precauciones).
Lactancia: No se sabe si cualquiera de los dos componentes del tratamiento REBETRON se excreta en la leche humana. Debido al potencial de causar reacciones adversas a bebés lactantes, la alimentación al pecho debe suspenderse antes de iniciar el programa terapéutico.

InformaciÓn acerca de sobredosis

: En los estudios clínicos de tratamiento con RE­BETRON, la sobredosis máxima que se observó fue una total de 10 g de cápsulas REBETOL (50 cápsulas de 200 mg) y 39 millones de unidades de solución inyectable INTRON A (13 inyecciones subcutáneas de 3 millones de U.I. cada una), tomados en un día por un paciente durante un intento de suicidio. El paciente fue observado durante dos días en la sala de emergencia, durante cuyo intervalo no se registraron efectos adversos causados por la sobredosis.

Presentaciones

: Caja de dos productos (Intron A Solución inyectable 3 M.U.I. + Rebetol Cápsulas 200 mg).

Almacenamiento

: Cápsulas y solución inyectable REBETRON (3 millones de U.I./vial): Almacenar a temperaturas de 2 a 8ºC (bajo refrigeración) y no congelar. Para fines de transporte o para facilitar el uso ambulatorio, la solución inyectable puede mantenerse a temperatura am­biente (hasta los 25ºC) por un periodo de hasta siete días antes de usarse.
La combinación REBETRON puede volverse a guardar en la refrigeradora en cualquier momento durante este periodo de siete días. Si la solución inyectable no se usa durante el periodo de siete días, debe desecharse.