Ladogal Capsulas

LADOGAL

CAPSULAS
Auxiliar para el tratamiento de la endometriosis y mastopatía quística

SANOFI-AVENTIS MEXICO, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Danazol.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada cápsula contiene:

Danazol ………….. 100 y 200 mg

Excipiente, cbp …. 1 cápsula

Indicaciones terapeuticas:

Tratamiento de la endometriosis y mastopatía fibroquística.

LADOGAL* está indicado en:

• Endometriosis: Para tratar los síntomas asociados a la endometriosis y/o para reducir la extensión del foco endometriósico. LADOGAL* puede ser utilizado en conjunto con la cirugía o como monoterapia hormonal, en pacientes que no responden a otros tratamientos.
• Mastopatía fibroquística benigna: Para el alivio sintomático del dolor severo y de la inflamación. LADOGAL* debe ser utilizado sólo en pacientes que no responden a otras medidas terapéuticas o en los que tales medidas no son aconsejables.
• Angioedema hereditario.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Las propiedades farmacológicas de LADOGAL* incluyen: afinidad importante por los receptores de andrógenos, menos afinidad por los receptores de progesterona y la menor afinidad por los receptores de estrógenos.

LADOGAL* es un andrógeno débil, pero también se han observado acciones antiandrogénicas, progestogénicas, antiprogestogénicas, estrogénicas y antiestrogénicas. Interfiere con las síntesis de esteroides gonadales, posiblemente por inhibición de la enzima separadora de la cadena lateral de colesterol y de otras enzimas de la esteroidogénesis.

LADOGAL* puede también inhibir la acumulación del AMP cíclico en las células de las capas granulosa y lútea, en respuesta a las hormonas gonadotrópicas. Se ha observado inhibición en la mitad del ciclo donde se genera la producción de hormona foliculostimulante (FSH), hormona luteinizante (LH) y una reducción en la secreción de LH. En el periodo postmenopausia LADOGAL* puede disminuir los niveles medios plasmáticos de estas gonadotropinas.

Dentro del amplio rango de acción de LADOGAL* sobre las proteínas plasmáticas se encuentran: incremento de protrombina, plasminógeno, antitrombina III, ? 2 macroglobulina, inhibidor de esterasa C1 eritropoyetina, así como disminución de fibrinógeno, globulinas unidas a tiroides y unidas a hormonas sexuales. LADOGAL* aumenta la proporción y concentración de testosterona libre (no unida a proteínas) en plasma.

Los efectos supresores de LADOGAL* sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal son reversibles, la actividad cíclica se restablece normalmente dentro de los 60 a 90 días siguientes a la suspensión del tratamiento.

En el tratamiento de la endometriosis, LADOGAL* transforma el endometrio en inactivo y atrófico, causando también regresión del tejido endometrial ectópico. Como se ha comprobado por la endoscopia, se produce desaparición completa de las lesiones endometriales en la mayoría de los casos. Los cambios en la citología vaginal y en el moco cervical reflejan el efecto supresor de LADOGAL* sobre el eje hipotálamo-hipófisis-ovario.

Después de instituir el tratamiento con LADOGAL*, las pacientes pueden tener uno o dos periodos menstruales adicionales, dependiendo de la dosis empleada y el estado del ciclo en el momento de comenzar el tratamiento. Posteriormente, se presentan ciclos anovulatorios y amenorrea, con pequeñas pérdidas sanguíneas ocasionalmente durante el tratamiento. El dolor pélvico se alivia generalmente durante las primeras semanas de iniciado el tratamiento y la dispareunia e induración del fondo del saco posterior, desaparecen poco después.

La acción de LADOGAL* es generalmente reversible. La ovulación y menstruación retornan dentro de los 60 a 90 días después de suspenderse el tratamiento.

Posterior a su administración oral en adultos sanos femeninos, LADOGAL* es absorbido del tracto gastrointestinal y metabolizado en el hígado. Muestra una absorción dosis dependiente, la cual alcanza linearidad sobre el rango de dosis de 100 a 400 mg dos veces al día en dosificación múltiple. Se detectan niveles séricos del fármaco transcurridos 30 minutos posteriores a su administración. La absorción se ve afectada por el estado prandial, siendo aproximadamente del doble si LADOGAL* se administra inmediatamente después de una comida, comparado con 2 horas antes de dicha comida. La vida media es de 4.5 horas. Los principales metabolitos son 17 hidroximetiletisterona, la etisterona y 2-hidroximetiletisterona; los dos últimos se pueden detectar en orina. La vida media de eliminación plasmática es de alrededor de 24 horas.

Contraindicaciones:

• Embarazo.
• Lactancia.
• Insuficiencia hepática, renal o cardiaca severas.
• Porfiria.
• Tumor dependiente de andrógenos.
• Sangrado transvagi-nal anormal cuya causa no ha sido identificada.
• Trombosis activa o enfermedad tromboembólica y antecedentes de tales eventos.

Precauciones generales:

La administración de LADOGAL* debe suspenderse si se presenta cualquiera de los eventos adversos clínicamente significativos, y en particular si existe evidencia de:

• Virilización (si no se suspende LADOGAL*, aumenta el riesgo de efectos androgénicos irreversibles).
• Papiledema, cefalea, alteraciones visuales u otros signos y síntomas de aumento de la presión intracraneal.
• Ictericia o alguna otra manifestación de alteración hepática significativa.
• Trombosis o tromboembolismo.

Un curso de terapia puede necesitar ser repetido, pero debe tenerse cuidado, ya que no se dispone de datos suficientes con relación a cursos de tratamiento repetidos a lo largo del tiempo. El riesgo de exposición prolongada a esteroides 17-alquilados, incluyendo adenoma hepático benigno, peliosis hepática y carcinoma hepático, debe ser tomado en cuenta cuando se utiliza LADOGAL*, el cual está químicamente relacionado con estos compuestos.

Tomando en cuenta la farmacología, las interacciones conocidas y los efectos colaterales, debe tenerse particular cuidado al utilizar LADOGAL* en aquellos pacientes con:

• Enfermedad hépatica o renal.
• Hipertensión u otras enfermedades cardiovasculares.
• Cualquier estado que pueda ser exacerbado por retención de líquidos.
• Diabetes mellitus.
• Policitemia.
• Epilepsia.
• Alteraciones de lipoproteínas.
• Historia de marcada reacción androgénica a tratamiento previo con esteroides gonadales.
• Migraña.

Es aconsejable un monitoreo clínico estrecho en todos los pacientes. Para tratamientos prolongados (> 6 meses) o cursos de tratamiento repetidos, se recomienda realizar ultraso-nografía hepática bianual. También debe considerarse monitoreo de laboratorio, incluyendo medición periódica del funcionamiento hepático y serie hemática.

Antes de iniciarse el tratamiento debe excluirse la presencia de carcinoma hormono-dependiente, al menos con un examen clínico cuidadoso, así como vigilar si los nódulos en mama persisten o si su tamaño se incrementa durante el tratamiento con LADOGAL*.

LADOGAL* debe iniciarse durante la menstruación. Un método anticonceptivo efectivo, no hormonal, debería ser utilizado. Debe buscarse siempre la dosis mínima efectiva de LADOGAL*.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo: Debido a que LADOGAL* está contraindicado en embarazo, por el riesgo que corre el feto de virilización, en las mujeres en edad de procrear deben tomarse medidas apropiadas para evitar la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento. LADOGAL* debe iniciarse durante la menstruación. Debe utilizarse un método anticonceptivo efectivo, no hormonal. Si una paciente se embaraza durante el tratamiento, se debe discontinuar el tratamiento.

Lactancia: LADOGAL* teóricamente tiene un potencial efecto androgénico en lactantes alimentados al seno materno y, por consiguiente, debe discontinuarse ya sea LADOGAL* o la alimentación por seno materno.

Reacciones secundarias y adversas:

Los eventos androgénicos incluyen:

• Comunes: Acné, aumento de peso, incremento del apetito, seborrea, hirsutismo, pérdida del cabello, cambio de voz.
• Raros: Hipertrofia del clítoris, retención de líquidos.

Otros eventos endocrinos incluyen:

• Comunes: Alteraciones del ciclo menstrual, sangrado intermenstrual, amenorrea, bochornos, sequedad vaginal, irritación vaginal, cambios en la libido.
• Poco comunes: Reducción en el tamaño de las mamas.
• Raros: Reducción en la espermatogénesis.

Los eventos metabólicos incluyen: Incremento de la resistencia a la insulina, elevación del glucagón plasmático y tolerancia a la glucosa anormal. Se ha reportado un incremento en el colesterol LDL, una disminución en el colesterol HDL, afectando a todas las subfracciones y una disminución en las apolipoproteínas II y II. Otros eventos metabólicos incluyen inducción de la sintetasa de ácido aminolevulínico (ALA) y reducción en la globulina unida a tiroides y en T4 con captura aumentada de T3, pero sin alteración de la hormona estimulante de tiroides o del índice de tiroxina libre.

Los eventos dermatológicos incluyen:

• Comunes: Exantemas que pueden ser maculopapulares, petequiales o purpúricos y pueden estar acompañados de fiebre. También se han reportado edema facial y fotosensibilidad.
• Poco comunes: Urticaria.
• Muy raros: Nódulos inflamatorios eritematosos, alteración en la pigmentación de la piel, dermatitis exfoliativa y eritema multiforme.

Los eventos musculosqueléticos incluyen:

• Comunes: Lumbalgia, espasmos musculares, en ocasiones con elevación de los niveles de creatininfosfocinasa, tremor, fasciculaciones, dolor de extremidades, artralgias e inflamación de articulaciones.

Los eventos cardiovasculares incluyen:

• Raros: Hipertensión, palpitaciones y taquicardia. También se han observado eventos trombóticos, incluso trombosis del seno sagital, trombosis cerebrovascular, así como trombosis arterial.

Los eventos oftalmológicos incluyen:

• Raro: Alteraciones visuales como visión borrosa, diplopía, dificultad para el uso de lentes de contacto y trastornos de la refracción que requieren corrección.

Los eventos neurológicos centrales incluyen:

• Comunes: Labilidad emocional, ansiedad, depresión, nerviosismo, somnolencia, cefalea.
• Raros: Mareo, vértigo, hipertensión intracraneal -benigna.
• Muy raros: Exacerbación de la epilepsia, provocación de migraña.

Los eventos hematológicos incluyen:

• Raros: Incremento en la cuenta plaquetaria y hematocrito, policitemia, leucopenia y trombocitopenia.
• Muy raros: Eosinofilia, peliosis esplénica.

Los eventos hepato-pancreáticos incluyen:

• Poco comunes: Aumentos aislados en los niveles séricos de transaminasas.
• Raros: Ictericia colestásica, adenoma hepático benigno, pancreatitis.
• Muy raros: Tumor hepático maligno y peliosis hepática observados con el uso prolongado.

Otros eventos incluyen:

• Comunes: Náusea.
• Raros: Fatiga.
• Muy raros: Hematuria con uso prolongado en angioedema hereditario, dolor epigástrico y pleurítico, síndrome del túnel del carpo, neumonitis intersticial.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Anticonvulsivos: LADOGAL* puede aumentar el nivel plasmático de la carbamazepina y puede afectar la respuesta a este agente y a la fenitoína. Puede esperarse una interacción similar con el fenobarbital.

Antidiabéticos: LADOGAL* puede causar resistencia a la insulina.

Anticoagulantes orales: LADOGAL* puede potenciar la acción de la warfarina.

Antihipertensivos: LADOGAL* puede disminuir la efectividad de agentes antihipertensivos.

Ciclosporinay tacrolimus: LADOGAL* puede incrementar los niveles plasmáticos de ciclosporina y tacrolimus, ocasionando un aumento en la toxicidad renal de estos medicamentos.

Esteroides concomitantes: Es probable que puedan presentarse interacciones entre LADOGAL* y la terapia con esteroides gonadales.

Otras interacciones: LADOGAL* puede incrementar la respuesta clacémica al alfa calcidol en pacientes con hipoparatiroidismo primario.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Durante el tratamiento puede haber anormalidades en las siguientes pruebas de laboratorio: CPK, tolerancia a la glucosa, globulina tiroidea, globulina de las hormonas sexuales, lípidos, lipoproteínas plasmáticas. Otras alteraciones significativas son incremento del hematócrito y de la concentración sérica de las bilirrubinas. Durante el tratamiento con LADOGAL* se ha reportado una alteración transitoria en las lipoproteínas, que consiste en disminución de las HDL y posiblemente aumento de las LDL.

LADOGAL* puede interferir con la determinación sérica de testosterona o de proteínas plasmáticas.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Pacientes con tratamiento prolongado (de 1 a 7 años) pueden presentar adenocarcinoma hepático; pacientes con el antecedente de anemia de Fançoni tienen mayor predisposición a presentar esta neoplasia, en comparación con el resto de la población. Los datos de dos estudios epidemiológicos caso-control se juntaron para examinar la relación entre endometriosis, tratamientos de endometriosis y cáncer ovárico. Los resultados preliminares sugieren que el uso de LADOGAL* podría aumentar el riesgo normal de cáncer de ovario en pacientes tratadas para la endometriosis.

En pacientes que -resulten embarazadas durante el tratamiento con LADOGAL*, se debe suprimir la administración del medicamento.

La continuación del tratamiento en estas condiciones puede resultar en efectos androgénicos en el feto femenino; existen reportes de hipertrofia de clítoris y fusión de los labios genitales externos.

LADOGAL* inhibe la liberación de gonadotropinas y disminuye la fertilidad durante el tiempo de tratamiento.

Dosis y via de administracion:

LADOGAL* sólo debe administrarse por vía oral.

Se recomiendan los siguientes regímenes posológicos que deben ajustarse de acuerdo con los procesos en tratamiento y la respuesta del paciente.

Endometriosis: 200 a 800 mg diarios, en dosis divididas. Si la sintomatología no mejora en 30 a 60 días con la dosis menor de 200 a 400 mg diarios, aumentar la posología sin exceder de 800 mg al día.

Un curso de tratamiento continuo dura normalmente de 3 a 6 meses.

Mastopatíafibroquística benigna: 100 a 400 mg al día, en dosis divididas. Si los síntomas no mejoran en 30 a 60 días con la dosis menor, se aumentará la posología.

Un curso de tratamiento continuo dura normalmente de 3 a 6 meses.

Angioedemahereditario: La dosis inicial promedio para adultos es de 400 a 600 mg diarios, divididos en dosis de 200 mg dos a tres veces al día.

Después de una respuesta favorable a LADOGAL*, debe buscarse la dosis mínima efectiva de mantenimiento para un tratamiento preventivo continuo.

En todos los padecimientos antes mencionados, se recomienda la administración de LADOGAL* dos veces al día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

La evidencia disponible sugiere que la sobredosificación aguda es poco probable que dé lugar a reacciones serias inmediatas. Sin embargo, debe considerarse la reducción de la absorción del medicamento mediante carbón activado y el paciente debe ser mantenido en observación por la posibilidad de cualquier reacción tardía.

Presentaciones:

Cajas con 30, 50, 60 y 100 cápsulas de 100 mg en envase de burbuja.

Cajas con 30, 50, 60 y 100 cápsulas de 200 mg en envase de burbuja.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de proteccion:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se utilice durante el embarazo ni en la lactancia.

Laboratorio y direccion:

Hecho en Inglaterra por:
Sanofi-Synthelabo LTD
Edgefield Avenue, Fawdon
Newcastle Upon Tyne and Wear
NE3 3TT, Reino Unido
Para:
SANOFI-AVENTIS DE MEXICO, S.A. de C.V.
Oficinas: Av. Universidad Núm. 1738
Coyoacán
04000 México, D.F.
Planta: Acueducto del Alto Lerma Núm. 2
Zona Industrial Ocoyoacac
52740 Ocoyoacac, Edo. de México
^® Marca registrada

:

Reg. Núm. 421M79, SSA IV
GEAR-083501CT050010/RM2008/IPPA