Hepsera

Composición:

Cada comprimido para uso oral contiene 10 mg de adefovir dipivoxilo.

Lista de excipientes:

Almidón Pregelatinizado; Croscaramelosa Sódica; Lactosa Monohidratada; Talco y Estearato de Magnesio.

Descripción:

Forma farmacéutica:

Adefovir dipivoxilo, comprimidos de 10 mg, son comprimidos de color blanco a blanquecino, redondos, planos, con borde biselado, con la inscripción «GS KNU» en una cara y nada en la otra cara.

Contraindicaciones:

El adefovir dipivoxilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al adefovir, al adefovir dipivoxilo, o a cualquiera de los excipientes contenidos en los comprimidos de adefovir dipivoxilo.

Propiedades:

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de Acción: El adefovir dipivoxilo es un profármaco oral del adefovir, un nucleótido fosfonato acíclico análogo del monofosfato de adenosina, el cual es transportado activamente al interior de las células de los mamíferos, donde se convierte, por acción de las enzimas del huésped, en difosfato de adefovir. El difosfato de adefovir inhibe las polimerasas virales compitiendo por la unión directa con el sustrato natural (trifosfato de desoxiadenosina) y, después incorporarse en el ADN viral, causa la terminación de la cadena del ADN. El difosfato de adefovir inhibe selectivamente las polimerasas del ADN del VHB a concentraciones 12, 700 y 10 veces menores que las necesarias para inhibir las polimerasas, a , ß y g de ADN humano, respectivamente. El difosfato de adefovir tiene una vida media intracelular de 12 a 36 horas en los linfocitos activados y en reposo. Efectos Farmacodinámicos: El adefovir es activo contra hepadnavirus in vitro, incluyendo todas las formas comunes de VHB resistentes a la lamivudina (L528M, M552I, M552V, L528M/M552V), mutaciones asociadas con famciclovir (V521L, P525L, L528M, TS532S o V555I) y mutaciones de escape frente a la inmunoglobulina de la hepatitis B (T476N y W501Q), y en modelos de animales in vivo de VHB. Dos mutaciones (rtN236T y rt181V) en el dominio de la transcriptasa inversa de VHB han demostrado estar asociadas con resistencia al adefovir. En estudios realizados in vitro, la mutación rtN236T confirió una reducción en la sensibilidad al adefovir de 4 a 14 veces, mientras que la mutación ttA181V confirió una reducción en la sensibilidad al adefovir de 2.5 a 4.2 veces. En estudios realizados in vitro, la mutación rtN236T confirió una reducción en la sensibilidad a la lamivudina de 2 a 3 veces, mientras que la mutación rtA181V confirió una reducción en la sensibilidad a la lamivudina de 1 a 14 veces. La resistencia al adefovir es capaz de ocasionar rebote de la carga viral la cual podría ocasionar una exacerbación de la hepatitis B y, en el contexto de una función hepática disminuida, podría ocasionar una descompensación hepática y un posible resultado mortal. En pacientes con evidencias de resistencia a la lamivudina (rtL180M, rtA181T, y/o rtM2041/V) o con exposición previa a la lamivudina, el adefovir dipivoxilo deberá ser utilizado en combinación con lamivudina, no como monoterapia de adefovir dipivoxilo a fin de reducir el riesgo de desarrollar resistencia al adefovir. Con la finalidad de reducir el riesgo de resistencia en pacientes que reciben monoterapia con adefovir dipivoxilo, se deberá contemplar una modificación terapéutica si las concentraciones de ADN de VHB permanecen por encima de 1000 copias/mL.

Propiedades Farmacocinéticas:

Absorción: El adefovir dipivoxilo es un profármaco dipivaloiloximetil éster del ingrediente activo adefovir. La biodisponibilidad oral del adefovir, a partir de 10 mg de adefovir dipivoxilo, es de 59%. Después de la administración oral de una dosis simple de 10 mg a pacientes con hepatitis B crónica, la concentración mediana (intervalo) máxima (Cmáx) en el suero se alcanzó después de 1.75 h (0.58-4.0 h). Los valores de la mediana de Cmáx y ABC 0- fueron de 16.70 (9.66-30.56) ng/mL y 204.40 (109.75-356.05) ng·h/mL, respectivamente. La coadministración de 10 mg de adefovir dipivoxilo con alimentos no afectó la exposición sistémica al adefovir. Distribución: Los estudios preclínicos muestran que después de la administración oral de adefovir dipivoxilo, el adefovir se distribuye a la mayoría de los tejidos, con las concentraciones más altas en el riñón, hígado y tejidos intestinales. La unión in vitro del adefovir a las proteínas del suero o del plasma humano es £ 4 %, respectivamente, en el intervalo de concentración de adefovir de 0.1 a 25 µg/mL. El volumen de distribución en el estado estacionario después de la administración intravenosa de 1.0 mg o 3.0 mg/kg/día, es de 392 ± 75 y 352 ± 9 mL/kg, respectivamente. Metabolismo: Después de la administración oral, el adefovir dipivoxilo se convierte rápidamente en adefovir. A concentraciones sustancialmente más altas (> 4000 veces) que las observadas in vivo, el adefovir no inhibió ninguna de las isoformas de CYP450 humano: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. El adefovir no es un sustrato de estas enzimas. Con base en los resultados de estos experimentos realizados in vitro y en la vía de eliminación conocida del adefovir, el potencial para las interacciones mediadas por el CYP450 que involucren al adefovir con otros medicamentos es bajo. Eliminación: El adefovir se excreta renalmente por una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Después de la administración repetida de 10 mg de adefovir dipivoxilo, 45% de la dosis se recupera en la orina como adefovir, durante 24 horas. Las concentraciones plasmáticas de adefovir declinaron en forma biexponencial, con una vida media de eliminación terminal mediana de 7.22 h (4.72-10.70 h). Linealidad/no-linealidad:d: La farmacocinética del adefovir es proporcional a la dosis, en un intervalo de dosis de adefovir dipivoxilo de 10 a 60 mg, y no es influenciada por la dosificación repetida.

Poblaciones especiales de pacientes:

Sexo: La farmacocinética del adefovir fue similar en pacientes varones y mujeres. Ancianos: No se han realizado estudios farmacocinéticos en ancianos. Niños: No se han realizado estudios farmacocinéticos en niños. Etnicidad: Los datos disponibles no parecen indicar diferencia alguna en la farmacocinética con respeto a la raza. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal moderada o severa, o con enfermedad renal en etapa terminal (ERET) que requieren diálisis, la C máx, el ABC 0-¥ y la t1/2 del adefovir estuvieron aumentadas. Se recomienda modificar el intervalo de dosificación de 10 mg de adefovir dipivoxilo en los pacientes con un clearance de creatinina < 50 mL/min o en los pacientes que ya tengan ERET y requieran diálisis (véase Posología y Método de Administración). En la siguiente tabla se presentan los parámetros farmacocinéticos medios (+ DE) del adefovir, después de administrar una dosis única de 10 mg de Hepsera a pacientes con diversos grados de insuficiencia renal: Ver Tabla Una hemodiálisis aplicada durante un período de cuatro horas fue capaz de retirar aproximadamente 35% de la dosis de adefovir. Aún no se evalúa el efecto que produce la diálisis peritoneal en la eliminación de adefovir. Insuficiencia hepática: Las propiedades farmacocinéticas fueron similares en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa, en comparación con voluntarios sanos (véase Posología y Método de Administración).

Datos Clínicos: Surgimiento de VHB resistente al adefovir durante los estudios clínicos:

Monoterapia: En estudios clínicos de Fase 3 controlados con placebo, se realizaron análisis genotípicos y fenotípicos en aislados de VHB, obtenidos de 271 pacientes HBeAg positivos o que posiblemente padecían hepatitis B crónica por virus mutante precore, tratados con 10 mg de Hepsera durante un período de 48 semanas. No se identificaron mutaciones de polimerasas de ADN del VHB, asociadas con la resistencia al adefovir, en pacientes genotipificados en la línea basal y en la semana 48. En pacientes HBeAg negativos, la probabilidad acumulada de mutaciones con resistencia asociada al adefovir fue de 3%, 11%, 18% y 29%, a las 96, 144, 192 y 240 semanas, respectivamente. En pacientes HBeAg positivos, la incidencia de mutaciones con resistencia asociada al adefovir fue de 3%, 17% y 20%, después de una exposición con duración mediana de 135, 189 y 235 semanas, respectivamente. Estudios realizados con Hepsera adicionada a un tratamiento continuo con lamivudina, en pacientes con resistencia a la lamivudina. En un estudio abierto, realizado en pacientes tanto sometidos como programados a transplante de hígado y que presentaban indicios clínicos de VHB resistente a la lamivudina, no se observaron mutaciones con resistencia asociada al adefovir en la semana 48. Después de un período de hasta 3 años de exposición, ningún paciente bajo tratamiento concomitante con Hepsera y lamivudina desarrolló resistencia a Hepsera. Sin embargo, 4 pacientes que suspendieron el tratamiento con lamivudina desarrollaron la mutación rtN236T mientras se encontraban recibiendo monoterapia con Hepsera, y todos experimentaron un rebote de los niveles del VHB en el suero.

Datos Preclínicos de Seguridad:

El efecto tóxico primario limitante de la dosis, asociado con la administración de adefovir dipivoxilo en animales (ratones, ratas y monos) fue la nefropatía tubular caracterizada por alteraciones histológicas o aumentos en el nitrógeno de urea en la sangre y de creatinina en el suero. Se observó nefrotoxicidad en animales, con exposiciones sistémicas por lo menos 3-10 veces más altas que las alcanzadas en humanos a la dosis terapéutica recomendada de 10 mg al día. No se produjo efecto alguno en el desempeño reproductivo o la fertilidad masculina o femenina en ratas, ni embriotoxicidad o teratogenicidad en ratas o conejos que recibieron dosis orales de Hepsera. Cuando se administró adefovir intravenosamente a ratas preñadas, en dosis asociadas con notable toxicidad materna (20 mg/kg/día – exposición sistémica aproximadamente 38 veces la que se alcanza en los humanos a la dosis terapéutica), se observó embriotoxicidad y una incidencia aumentada de malformaciones fetales (anasarca, depresión de la prominencia del globo ocular, hernia umbilical y cola retorcida). No se vieron efectos adversos en el desarrollo a una dosis de 2.5 mg/kg/día administrada intravenosamente (exposición sistémica aproximadamente 12 veces la que se alcanza en los humanos a la dosis terapéutica). El adefovir dipivoxilo fue mutagénico en el ensayo in vitro en células de linfoma de ratón (con o sin activación metabólica), pero no fue clastogénico en la prueba in vivo en micronúcleos de ratón, con dosis de hasta 2,000 mg/kg. El adefovir no fue mutágeno en las pruebas de mutagenicidad microbiana que incluyen Salmonella typhimurium (Ames) y Escherichia coli, en presencia o ausencia de activación metabólica. El adefovir indujo aberraciones cromosómicas en la prueba in vitro en linfocitos de la sangre periférica humana sin activación metabólica. En los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas y ratones con adefovir dipivoxilo, no se encontró aumento en la incidencia de tumor relacionado con el tratamiento, en ratones tratados con dosis de 10 mg/kg/día, o en ratas tratadas con 5 mg/kg/día (exposiciones sistémicas aproximadamente 10 y 4 veces respectivamente las que se alcanzan en los humanos a la dosis terapéutica de 10 mg/día).

Modo de empleo:

No hay requerimientos especiales.

Presentaciones:

Naturaleza y contenidos del empaque:

El adefovir dipivoxilo, comprimidos, se suministra en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE, del ingles High Density Polyesthylene), con tapa a prueba de niños. Cada frasco contiene 30 comprimidos y gel de sílice desecante. Envase conteniendo 30 comprimidos.

Posología:

Adultos (18-65 años):

La dosis recomendada de adefovir dipivoxilo es de 10 mg (1 comprimido), 1 vez al día, tomado oralmente con o sin alimentos. La indicación ha sido establecida principalmente en base a estudios clínicos de 48 semanas de duración. Se desconoce la duración óptima del tratamiento. Se desconoce la relación existente entre la respuesta terapéutica y los resultados observados a largo plazo, como carcinoma hepatocelular o cirrosis descompensada.

Niños y adolescentes (< 18 años):

No se ha establecido la seguridad y la eficacia del adefovir dipivoxilo en pacientes menores de 18 años de edad (vea la sección Advertencias).

Ancianos (> 65 años):

No se ha establecido la seguridad y la eficacia del adefovir dipivoxilo en pacientes mayores de 65 años de edad (vea la sección Advertencias). Se deberá tener precaución cuando se prescriba Hepsera a pacientes de edad avanzada, teniendo presente que en esta población de pacientes es mayor la frecuencia de incidencia de insuficiencia renal o cardiaca, así como de enfermedades concomitantes y de otros medicamentos.

Insuficiencia renal:

El adefovir se elimina por excreción renal, por lo cual se requieren ajustes en el intervalo de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. No se requieren ajustes en el intervalo de la dosis en los pacientes con un clearance de creatinina ³ 50 ml/min, pero sí se requieren ajustes en los pacientes con un clearance de creatinina < 50 ml/min, como se detalla en la Tabla 1. No debe excederse la frecuencia de dosis recomendada de acuerdo a la función renal (vea la sección Advertencias). Aunque en un estudio de farmacocinética se incluyeron pacientes con insuficiencia renal, no se ha evaluado clínicamente la seguridad y eficacia de estas guías para el intervalo de dosis. Por tanto, la respuesta clínica al tratamiento en estos pacientes debe monitorearse cuidadosamente. No se han estudiado pacientes con un clearance de creatinina menor de 10 ml/min. Ver Tabla

Insuficiencia hepática:

No se requieren ajustes en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (vea la sección 5.2 Farmacocinética, Poblaciones Especiales de Pacientes e Insuficiencia Renal). Suspensión del tratamiento en pacientes con infección crónica por Hepatitis B. Se podría suspender el tratamiento con Hepsera si se presenta una desaparición del HBsAg o una seroconversión de HBsAg; en otro caso, se desconoce la duración óptima del tratamiento.

Efectos colaterales:

Las frecuencias se definen como muy comunes (> 1/10), comunes (> 1/100 y < 1/10) y poco comunes (>1/1000 y <1 100).=""

Datos obtenidos en estudios clínicos:

Adultos con enfermedad hepática compensada. La evaluación de las reacciones adversas se basa en 2 estudios, en los cuales 522 pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada, recibieron tratamiento doble ciego con 10 mg de adefovir dipivoxilo (n=294) o placebo (n=228) durante 48 semanas. Las reacciones adversas consideradas por lo menos como posiblemente relacionadas con el tratamiento en las primeras 48 semanas de tratamiento se enlistan a continuación, por clase de órgano y sistemas corporales y por frecuencia absoluta. Las reacciones adversas en los grupos tratados con 10 mg de adefovir dipivoxilo y con placebo ocurrieron con una frecuencia similar. Las anormalidades de laboratorio observadas en estos estudios ocurrieron con frecuencias similares en los grupos tratados con 10 mg de adefovir dipivoxilo y con placebo, con excepción de las elevaciones de la transaminasa hepática, las cuales ocurrieron mas frecuentemente en el grupo tratado con placebo (ver Trastornos Hepatobiliares).

Trastornos gastrointestinales:

Comunes: dolor abdominal, náusea, flatulencia, diarrea y dispepsia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de

Muy común: astenia.

Trastornos en el sistema nervioso:

Común: cefalea.

Trastornos renales y urinarios:

Poco común: aumento en los niveles séricos de creatinina. El incremento en las concentraciones de creatinina fue identificado como una reacción adversa en dos estudios de extensión abiertos. En 125 pacientes HBeAg negativos (durante un período de hasta 226 semanas de duración), 4 pacientes confirmaron incrementos en sus concentraciones séricas de creatinina de cuando menos 0.5 mg/dL, con respecto a la línea basal, y en uno de ellos se discontinuó el estudio debido a que presentó una elevación en la concentración sérica de creatinina. En 65 pacientes HBeAg positivos (durante un período de hasta 234 semanas de duración), 6 pacientes confirmaron incrementos en sus concentraciones sérica de creatinina de cuando menos 0.5 mg/dL, con respecto a la línea basal, y en dos de ellos se discontinuó el estudio debido a que presentaron elevaciones en las concentraciones séricas de creatinina.

Trastornos hepatobiliares:

Común: elevaciones postratamiento de ALT. Ha ocurrido evidencia clínica y de laboratorio de exacerbaciones de hepatitis después de discontinuar el tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxilo. En los pacientes monitoreados durante un período de hasta 6 meses después de la suspensión del tratamiento, se observaron elevaciones de ALT postratamiento con una incidencia mayor en los pacientes que recibieron 10 mg de adefovir dipivoxilo que en los pacientes que recibieron placebo. Estos aumentos súbitos y cortos de ALT posteriores al tratamiento se resolvieron espontáneamente y no se asociaron con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática descompensada.

Enfermedad hepática pre y post-trasplante resisten

En un estudio abierto, pacientes con pre (n=226) y post (n=241) trasplante de hígado, con hepatitis B y VHB resistente a la lamivudina, fueron tratados con 10 mg de adefovir dipivoxilo 1 vez al día hasta por 203 semanas, con un tiempo mediano de tratamiento de 51 y 99 semanas, respectivamente. Las reacciones adversas consideradas como posiblemente relacionadas con el tratamiento fueron:

Trastornos gastrointestinales:

Comunes: dolor abdominal, náusea, vómito y diarrea.

Manifestaciones cutáneas y del tejido subcutáneo:

Comunes: eritema y prurito.

Desórdenes del metabolismo y la nutrición:

Común: hipofosfatemia.

Trastornos generales en el sitio de administración:

Común: astenia.

Trastornos en el sistema nervioso:

Común: cefalea.

Trastornos renales y urinarios:

Muy común: aumentos en los niveles de creatinina. Comunes: función renal anormal e insuficiencia renal. Durante la fase de lista de espera y después del transplante del hígado, los pacientes con factores de riesgo para desarrollo de insuficiencia renal, incluyendo el uso concomitante de ciclosporinas y tacrolimus, insuficiencia renal desde la línea basal, hipertensión, diabetes y sometidos a transplante durante el estudio, presentaron mayores cambios en la función renal. El 4% (19/467) de los pacientes suspendieron el tratamiento con Hepsera debido a efectos adversos renales.

Datos posteriores a la comercialización:

Además de las notificaciones de efectos adversos observados en estudios clínicos, también se han identificado los siguientes efectos adversos potenciales durante el uso posterior a la aprobación del dipivoxilo de adefovir. Como estos eventos han sido notificados voluntariamente a partir de una población de tamaño desconocido, no es posible hacer estimaciones de su frecuencia de ocurrencia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjun

Miopatía, osteomalacia (ambos asociados con tubulopatía renal proximal).

Trastornos metabólicas y nutricionales:

Hipofosfatenia.

Trastornos gastroinstinales:

Pancreatitis.

Trastornos renales y urinarios:

Tubulopatía renal proximal, síndrome de Fanconi.

Contraindicaciones:

El adefovir dipivoxilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al adefovir, al adefovir dipivoxilo, o a cualquiera de los excipientes contenidos en los comprimidos de adefovir dipivoxilo.

Precauciones:

Embarazo y la lactancia: fertilidad:

Estudios realizados en animales no han mostrado efectos en la fertilidad masculina o femenina (vea la sección Datos preclínicos de seguridad). Embarazo: No hay datos adecuados referentes al uso de dipivoxilo de adefovir en mujeres embarazadas. Estudios realizados en animales con adefovir administrado intravenosamente, han mostrado toxicidad reproductiva (vea información No Clínica). Los estudios realizados con Hepsera administrado vía oral en animales no indican la existencia de efectos teratogénicos o fetotóxicos. El adefovir dipivoxilo sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto. No hay datos del efecto del adefovir dipivoxilo en la transmisión de VHB de la madre al lactante. Por tanto, deben seguirse los procedimientos estándares recomendados para la inmunización de los lactantes para prevenir la adquisición de VHB neonatal. Dado que se desconocen los riesgos potenciales para los fetos humanos en desarrollo, las mujeres en edad reproductiva tratadas con adefovir dipivoxilo deben usar medidas anticonceptivas eficaces. Lactancia: No se sabe si el adefovir se excreta en la leche humana. Debe advertirse a las madres que no amamanten si están tomando adefovir dipivoxilo comprimidos.

Efectos en la capacidad para conducir y usar máquinas:

No se han realizado estudios para investigar el efecto del adefovir dipivoxilo en la capacidad para conducir vehículos u operar maquinaria. Con base en la farmacología del fármaco, no se predice efecto alguno en tales actividades.

Interacciones medicamentosas:

El adefovir se excreta por vía renal, mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa (vease Propiedades Farmacológicas y Propiedades Farmacodinámicas). Excluyendo al ibuprofeno, lamivudina, paracetamol, trimetoprim/sulfametoxazol y tenofovir DF, aún no se evalúa el efecto que produce la coadministración de 10 mg de Hepsera con otros medicamentos que sean excretados por la vía renal, ni con otros medicamentos que afecten la función renal. La coadministración de 10 mg de adefovir dipivoxilo junto con otros medicamentos que se eliminan por secreción tubular o alteran la secreción tubular, puede aumentar las concentraciones séricas de adefovir o del medicamento coadministrado (vea la Sección Advertencias Especiales y Precauciones Especiales para su Uso). El adefovir no alteró el perfil farmacocinético del trimetoprim/sulfametoxazol, paracetamol, ibuprofeno y lamivudina. La administración concomitante de 10 mg Hepsera y 800 mg de ibuprofeno 3 veces al día, produjo aumentos en el ABC y la Cmáx de adefovir, correspondientes al 23% y 33% respectivamente. Se considera que estos incrementos se deben a una mayor biodisponibilidad, más que a una reducción en la depuración renal de adefovir. Con base en los resultados de experimentos in vitro y en la vía de eliminación conocida del adefovir, el potencial de interacciones mediadas por el CYP450 que impliquen al adefovir con otros medicamentos es bajo. La administración concomitante de 10 mg de adefovir dipivoxilo y 100 mg de lamivudina no alteró el perfil farmacocínético de ninguno de estos medicamentos.