dacarbazina
filaxisDACARBAZINAPOLVO LIOFILIZADO
INYECTABLEVENTA BAJO RECETA ARCHIVADAINDUSTRIA ARGENTINATodo medicamento cuyo principio activo
sea Dacarbazina, es susceptible de producir losefectos aquÌ
mencionados.Dacarbazina debe ser administrada ?nicamente
por un MÈdico OncÛlogo.F”RMULACada frasco ampolla de DACARBAZINA FILAXIS de100 mg 200 mgcontiene:Dacarbazina100 mg 200 mg¡cido cÌtrico100 mg 200 mgManitol50 mg 100 mgINFORMACI”N PARA EL
M…DICODACARBAZINA FILAXIS, polvo liofilizado
inyectable.ACCI”N TERAP…UTICA:
Antineopl·sico.INDICACIONES– Tratamiento del melanoma maligno: la dacarbazina est· indicada para el tratamiento
delmelanoma malignometast·sico.– Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin: la
dacarbazina est· indicada para el tratamiento dela
enfermedadde Hodgkin en combinaciÛn con otros agentes efectivos (esquema
ABVD).FARMACOLOGÕA/FARMACOCIN…TICA:Peso molecular:182,19pKa:
4.42FÛrmula estructural:Mecanismo de acciÛn/Efecto: se piensa que la dacarbazina es un agente alquilante. Se
cree que su acciÛnprincipal es la alquilaciÛn; la dacarbazina es
un agente fase no especÌfico. La dacarbazina puede inhibir
lasÌntesis de ADN y ARN mediante la formaciÛn de iones de carbono. Se
puede producir alguna actividad ytoxicidad como resultado de la activaciÛn por las enzimas hep·ticas.DistribuciÛn: atraviesa la barrera hemato-encef·lica sÛlo en cantidades
limitadas.UniÛn a proteÌnas: muy baja.Metabolismo: hep·tico; extenso.Vida
media:Normal -fase alfa: 19 minutos.-fase beta: 5 minutos.Deterioro de la funciÛn renal o
hep·tica-fase alfa: 55 minutos.-fase beta: 7,2 horas.ExcreciÛn: Renal; 40 % de la
dosis inyectada en 6 horas, la mitad de esa cantidad sinalterar.INFORMACI”N GENERAL DE LA
DOSISLos pacientes que reciben DACARBAZINA FILAXIS deben estar
bajo la supervisiÛn de un mÈdico experimentadoen quimioterapia contra el
c·ncer.Se utiliza una variedad de planes de dosificaciÛn y regÌmenes de
dacarbazina, sola oen combinaciÛn con
otrosagentes antitumorales.Las
dosis de dacarbazina se deben adecuar a los requerimientos individuales de cada
paciente, en base a surespuesta
clÌnica y al grado de depresiÛn de la mÈdula Ûsea.La dacarbazina
se debe administrar dentro de la sonda de una soluciÛn intravenosa que fluya libremente por
unperÌodo de 1 a 2 minutos, o mediante una infusiÛn intravenosa por un
perÌodo de 15 a 30 minutos. LaadministraciÛn por infusiÛn intravenosa puede prevenir el dolor a lo largode la vena inyectada.Se debe tener cuidado para evitar la
extravasaciÛn de dacarbazina debido al riesgo de dolorsevero y
necrosis.Si se produce la extravasaciÛn de dacarbazina durante la
administraciÛn intravenosa, advertida por dolor
localo pinchazo, la inyecciÛn y la infusiÛn deben ser detenidas, se debe
proceder allavado de la vena einmediatamente retirar la vÌa, completando la dosis en otra vena.Si se produce leucopenia marcada (particularmente granulocitopenia) o
trombocitopenia, se debe interrumpirla dacarbazina hasta que el recuento de leucocitos y plaquetas haya
retornadoa niveles satisfactorios,generalmente dentro de la semana despuÈs del nadir.Se
recomiendan precauciones especiales en pacientes que desarrollen trombocitopenia como resultado de
laadministraciÛn de dacarbazina. Esto puede incluir extremo
cuidado en la realizaciÛn de procesos invasivos;inspecciÛn regular de los sitios intravenosos, piel (incluyendo ·reaperirrectal), y superficies de las membranasmucosas por
signos de hemorragias o hematomas; limitar la frecuencia de venipunturas y evitar las
inyecciones1laboratoriosfilaxisNO(CH)
NN=N32HNC2HN
intramusculares; analizar la orina, emesis, materia
fecal, y secreciones para detectar sangre oculta;
precauciÛncon el uso regular de cepillos de dientes, hilo dental,
escarbadientes, afeitadoras, y tijeras de cortarse las
uÒas;evitar la constipaciÛn; tener precauciÛn para prevenir caÌdas y otras
lesiones. Tales pacientes deben evitar elalcohol y las aspirinas debido al riesgo de hemorragia gastrointestinal. Pueden ser necesarias las transfusionesde
plaquetas.Los pacientes que desarrollen leucopenia se deben observar
cuidadosamente por signosde infecciÛn. Puederequerirse el apoyo de antibiÛticos. En pacientes neutropÈnicos que desarrollan fiebre, se debe iniciarempÌricamente la cobertura con
antibiÛticos de amplio espectro, dependiendo de loscultivos de bacterias
ypruebas de diagnÛstico apropiadas.Consideraciones de seguridad para el manipuleo de estas drogas:Hay evidencia limitada pero creciente que el personal involucrado en la
preparaciÛny administraciÛn deantineopl·sicos parenterales puede estar expuesto a cierto riesgo debido a la
potencial mutagenicidad,teratogenicidad, y/o carcinogenicidad de estos agentes, aunque el riesgo actual
esdesconocido. Los paneles deconsejeros de la USP recomiendan el manejo cuidadoso en la preparaciÛn y disposiciÛn de agentesantineopl·sicos. Las precauciones que se
sugieren incluyen:* Uso de un gabinete de contenciÛn biolÛgica
durante la reconstituciÛn y diluciÛn de los medicamentosparenterales y el
uso de guantes y m·scaras quir?rgicas descartables.* Uso de una
tÈcnica apropiada para prevenir la contaminaciÛn del medicamento, ·rea de trabajo, y operadordurante la transferencia entre contenedores
(incluyendo el entrenamiento adecuado del personal en
estatÈcnica).*DisposiciÛn
cuidadosa y apropiada de agujas, jeringas, recipientes, ampollas, y medicamentos en desuso.Quimioterapia
combinada:La dacarbazina se puede usar en combinaciÛn con otros
agentes en varios regÌmenes. Como resultado laincidencia y/o severidad de los efectos colaterales puede estar alterada y se pueden
usar diferentes dosis(generalmente
reducidas). Por ejemplo, la dacarbazina es parte de las siguientes combinacionesquimioterapÈuticas:Algunas siglas com?nmente usadas figuran entre parÈntesis.–
doxorubicina, bleomicina, vinblastina, y dacarbazina (ABVD).POSOLOGÕA PARENTERALDACARBAZINA FILAXIS, polvo
liofilizado inyectable.Dosis usual para
adultos.Melanoma maligno: intravenosa, 2 a 4,5 mg/Kg de peso
corporal/dÌa durante 10 dÌas. Sepuede repetir cada28 dÌas; ointravenosa, hasta 250 mg/m de superficie
corporal/dÌa durante 5 dÌas; se puede repetircada 21 dÌas.Enfermedad de Hodgkin: intravenosa, 150 mg/m de
superficie corporal/dÌa durante 5 dÌas, encombinaciÛncon otros agentes; se puede repetir cada 28 dÌas;
ointravenosa, 375 mg/mde superficie corporal en el dÌa 1, en combinaciÛn
conotrosagentes, repetidos cada 15
dÌas.Nota: la dacarbazina puede ser tan efectiva a bajas
dosis como a altas dosis.La dacarbazina tambiÈn se puede administrar
como una dosis diaria ?nica de 850 mg/mde superficie
corporalcada 21 a 42 dÌas, sin aumento aparente de la toxicidad
hematolÛgica, aunque se puedenproducir n·useas yvÛmitos extremos. Recientemente, se ha demostrado la utilidad de dacarbazina en
infusiÛn continua de 24 hspor
espacio de 10 a 14 dÌas y en dosis de 300 mg/m/dÌa en los sarcomas de partes blandas.Nota: el pasaje de dacarbazina,
independientemente de cual sea el tiempo de infusiÛn, debe serrealizadoprotegiendo de la luz, tanto el recept·culo que
contiene la droga como tambiÈnla tubuladura. Existen
paradicho fin, dispositivos especiales que protegen ambos
componentes.Dosis usual pedi·trica: no se ha establecido la
dosis.ConservaciÛn: conservar por debajo de 25?C y protegida de la
luz.PreparaciÛn de la forma de dosificaciÛn: se prepara para uso
parenteral mediante el agregado de 9,9 ml(al frasco ampolla de 100 mg), Û
19,7 ml (al frasco ampolla de 200 mg), de agua estÈril para
inyecciÛn,produciendo una soluciÛn incolora, o de color amarillo claro que
contenga 10 mg de dacarbazina por ml.Las soluciones reconstituidas pueden ser diluidas adem·s con hasta 250 mlde una soluciÛn de dextrosa al 5% ouna soluciÛn de cloruro de
sodio al 0,9% para la administraciÛn mediante infusiÛn
intravenosa.Estabilidad: las soluciones reconstituidas de
dacarbazina son estables hasta 72 hs. a 4?C u 8 hs en
condicionesambientales normales (temperatura y luz). Las soluciones
diluidas nuevamente ensoluciÛn de dextrosa al 5% oen soluciÛn de cloruro de sodio al 0,9%, para la administraciÛn medianteinfusiÛn intravenosa, son estableshasta 24 horas a 4?C o hasta
8 horas en condiciones ambientales normales (temperatura y luz). Si el
color de lasoluciÛn cambia a rosado, esto indica descomposiciÛn, por lo
tanto sedebe retirar la vÌa o en su defecto noutilizar ese frasco.Debido a que no posee conservantes, se
recomienda desechar la soluciÛn si nose la utiliza dentro de las 8
hs.CONTRAINDICACION ESDacarbazina Filaxis est· contraindicada en pacientes con antecedentes de
hipersensibilidad demostrada adacarbazina o a alguno de los componentes de la formulaciÛn.ADVERTENCIASLa depresiÛn hematopoyÈtica es la toxicidad
m·s com?n debida al tratamiento con dacarbazina.
Involucraprimariamente a los leucocitos y a las plaquetas, pero a veces
puede ocurrir anemia. La leucopenia y latrombocitopenia pueden ser lo suficientemente severas como para ocasionar la
muerte. La posible depresiÛnde la
mÈdula Ûsea requiere un cuidadoso monitoreo de los niveles sanguÌneos deglÛbulos blancos, glÛbulosrojos y plaquetas. La toxicidad
hematopoyÈtica puede requerir una suspensiÛn temporaria o la supresiÛn de
laterapia con dacarbazina. Se ha informado toxicidad hep·tica,
acompaÒada con trombosis de venas hep·ticas ynecrosis hepatocelular,
resultantes en la muerte del paciente. La incidencia dedichas reacciones ha
sido baja,aproximadamente 0,01 % de los pacientes tratados. Esta toxicidad
se ha observado con mayor frecuenciacuando dacarbazina se ha administrado en forma concomitante con otras
drogasantineopl·sicas; no obstantetambiÈn ha sido informada en pacientes tratados solamente con
dacarbazina.Pueden presentarse reacciones anafil·cticas luego de la
administraciÛn de dacarbazina.PRECAUCIONES A
CONSIDERARCarcinogenicidad / Mutagenicidad: las neoplasias
secundarias son potenciales efectos retardados demuchos agentes
antineopl·sicos, aunque no est· claro si estos efectos est·n relacionados
con su acciÛnmutagÈnica o inmunosupresora. El efecto de las dosis y de la
duraciÛn de laterapia tambiÈn es desconocido, noobstante parece que el riesgo aumenta con las terapias prolongadas. Si bien la
informaciÛn es limitada, losdatos
disponibles parecen indicar que el riesgo carcinogÈnico es mayor conlos
agentes alquilantes.La dacarbazina es un potente carcinÛgeno en
animales y debido a que es un agente alquilante, es muy
probableque tambiÈn sea carcinogÈnica en humanos. En ratas, la
dacarbazina produjo lesiones endocardÌacas2
proliferativas, incluyendo fibrosarcomas y sarcomas; en
ratones, indujo angiosarcomas en el bazo.Embarazo/ReproducciÛnFertilidad: en los pacientes que
est·n recibiendo terapia antineopl·sica, puede producirse supresiÛn
gonadal,resultante en amenorrea o azoospermia, especialmente con agentes
alquilantes. En general estos efectosparecen estar relacionados a la dosis y a la duraciÛn de la terapia y pueden
serirreversibles. La predicciÛn delgrado de deterioro de la funciÛn testicular u ov·rica se complica por eluso com?n de combinaciones de variosantineopl·sicos, lo cual
dificulta determinar los efectos de cada agente en particular.Embarazo: no se han realizado estudios adecuados ni
bien controlados en humanos.Primer
trimestre: generalmente se recomienda evitar cuando sea posible el uso de antineopl·sicos,especialmente en terapias combinadas y
particularmente durante el primer trimestre. Si bien la informaciÛn
eslimitada, debido a las relativamente pocas referencias de administraciÛn
de antineopl·sicos durante elembarazo, debe considerarse el potencial efecto mutagÈnico, teratogÈnico y
carcinogÈnico de estosmedicamentos.Otros riesgos que corre el feto incluyen
reacciones adversas vistas enadultos.En general se recomienda el uso de anticonceptivos durante la terapia con
drogas citotÛxicas.Estudios en ratas
han demostrado que la dacarbazina es teratogÈnica a dosis de 20
veces la dosis diaria enhumanos, administrada en el dÌa 12 de gestaciÛn. La
administraciÛn de una dosis10 veces mayor que la
dosisdiaria humana a ratas macho, 2 veces por semana, durante 9 semanas,
dio como resultado un aumento en laincidencia de resorciones del feto en ratas hembras apareadas con aquellos.La dacarbazina causÛ anormalidades fetales esquelÈticas en conejos a los que se
leadministrÛ una dosis 7veces mayor
que la dosis humana en los dÌas 6 a 15 de gestaciÛn.Lactancia:aunque
es poca la informaciÛn disponible en cuanto a la excreciÛn de agentesantineopl·sicos en laleche materna, debido a los riesgos para
el niÒo (efectos adversos, mutagenicidad, carcinogenicidad), no
serecomienda la lactancia mientras se estÈ administrando
dacarbazina. No se sabe sila dacarbazina es
excretadaen la leche materna.Pedi·tricas: no se han realizado estudios apropiados en la poblaciÛn
pedi·trica.Geri·tricas: no hay informaciÛn disponible que relacione
la edad con los efectos de ladacarbazina en
lospacientes geri·tricos. De todos modos, es m·s f·cil que los pacientes
geri·tricos tengan deterioro de la funciÛnrenal relacionado a la edad, lo cual puede requerir la reducciÛn de la dosis
enlos pacientes que recibendacarbazina.OdontolÛgicas: los efectos
depresores de la mÈdula Ûsea producidos por la dacarbazina pueden dar comoresultado un incremento de infecciones microbianas,
cicatrizaciones retardadas, y hemorragias gingivales.
Lostrabajos odontolÛgicos, siempre que sea posible, deben ser completados
antes de la iniciaciÛn de la terapia, opostergados hasta que los recuentos de sangre regresen a la normalidad. Los
pacientes deber·n ser instruidosen
la higiene bucal adecuada durante el tratamiento, incluyendo la precauciÛn enel uso regular de cepillos dedientes, hilo dental y
escarbadientes. La dacarbazina puede tambiÈn causar raramente estomatitis asociadacon malestar general.InteracciÛn con drogas y/o problemas relacionados: las siguientes interacciones con drogas
y/oproblemas relacionados han sido seleccionadas en base a su potencial
significancia clÌnica. Las combinacionesconteniendo alguno de los siguientes medicamentos, dependiendo de la cantidad
presente, pueden tambiÈninteractuar
con este medicamento:– Alopurinol: la inhibiciÛn enzim·tica inducida por la
dacarbazina a nivel de la xantina oxidasa puede
causarefectos hipouricÈmicos aditivos cuando se usa concurrentemente con
alopurinol.– Medicamentos que causan
discrasia sanguÌnea: los efectos neutropÈnicos y/o trombocitopÈnicos de
ladacarbazina pueden estar aumentados debido a la terapia
concurrente o reciente si estos medicamentoscausan los mismos efectos; el ajuste de la dosis de dacarbazina, si es
necesario, deber· estar basado en losrecuentos sanguÌneos.– Depresores de la mÈdula Ûsea, otros, o
terapia con radiaciÛn: se puede producirdepresiÛn aditiva de
lamÈdula Ûsea; puede requerirse la reducciÛn de la dosis cuando dos o m·s
depresoresde la mÈdula Ûsea,incluyendo la radioterapia, se usan concurrentemente o consecutivamente.– Inductores de las enzimas hep·ticas: puede aumentar el metabolismo de la dacarbazina
mediante lainducciÛn de las enzimas hep·ticas microsomales; se debe
realizar el ajuste dela dosis si es necesario.– Vacunas a virus muertos: debido a que los mecanismos normales de defensa pueden
estar suprimidos por laterapia con
dacarbazina, la respuesta anticuerpo del paciente a la vacuna puede estar disminuida. El intervaloentre la interrupciÛn de los
medicamentos que causan inmunosupresiÛn yla restauraciÛn de la capacidad
delpaciente para responder a la vacuna depende de la intensidad y el tipo
de medicamento causante de lainmunosupresiÛn, la enfermedad subyacente, y otros factores; se estima que
varÌade 3 meses a 1 aÒo.– Vacunas a
virus vivos: debido a que los mecanismos normales de defensa pueden estarsuprimidos por laterapia con dacarbazina, el uso
concurrente con una vacuna a virus vivospuede potenciar la replicaciÛn de
losvirus de la vacuna, puede incrementar los efectos colaterales / adversos
del virusde la vacuna, y/o puededisminuir la respuesta anticuerpo del paciente a la vacuna; la inmunizaciÛn de estos pacientes debe
serrealizada sÛlo con extrema precauciÛn, despuÈs de una revisiÛn cuidadosa
del estado hematolÛgico delpaciente
y sÛlo con el conocimiento y el consentimiento del mÈdicoque maneja la
terapia con dacarbazina.El intervalo entre la interrupciÛn de la
medicaciÛn que causa inmunosupresiÛn y la restauraciÛn de la
capacidaddel paciente para responder a la vacuna depende de la intensidad y
el tipo de inmunosupresor usado, laenfermedad subyacente y otros factores. Se estima que varÌa entre 3 meses y un
aÒo. Los pacientes conleucemia en
remisiÛn no deberÌan recibir vacunas a virus vivos hasta por lomenos tres
meses despuÈs de su?ltima quimioterapia. La inmunizaciÛn oral con la vacuna
para el poliovirus deberÌa ser postergada en personasen extremo contacto
con el paciente, especialmente miembros de la familia.AlteraciÛn de los
valores de laboratorio:Los siguientes han sido seleccionados en base a
su potencial significancia clÌnica:–
Con fisiologÌa / pruebas de laboratorio: alanina aminotransferasa sÈrica (ALT (GPT)), fosfatasa alcalina sÈrica,y aspartato
aminotransferasa sÈrica (AST (GOT)) (pueden estar aumentadas transitoriamente; pueden indicarhepatotoxicidad) ; nitrÛgeno
ureico sanguÌneo: las concentraciones pueden estar ligeramente
aumentadas.Problemas mÈdicos /
contraindicaciones:Los siguientes problemas mÈdicos /
contraindicaciones han sido seleccionados en base a su
potencialsignificancia clÌnica.Se
debe considerar la relaciÛn riesgo-beneficio cuando existen algunos
de los siguientes problemasmÈdicos: depresiÛn de la mÈdula Ûsea;
varicela, declarada o reciente (incluyendo exposiciÛn reciente);
herpeszoster (riesgo de enfermedad generalizada severa); deterioro de la
funciÛn hep·tica; infecciÛn; deterioro de lafunciÛn renal (eliminaciÛn reducida; puede requerirse la reducciÛn de la dosis); sensibilidad a la dacarbazina;se debe tener
precauciÛn en pacientes que han tenido terapia previa con drogas citotÛxicas o radioterapia.Monitoreo del paciente:las
siguientes determinaciones son especialmente importantes en el seguimiento delpaciente (en algunos pacientes, pueden requerirse otras pruebas, dependiendo de la
condiciÛn de los mismos):nitrÛgeno
ureico sanguÌneo (BUN) y creatinina sÈrica; hematocrito o hemoglobina, recuento de
plaquetas;recuento total y, si es apropiado, diferencial de leucocitos;
alanina aminotransferasa sÈrica (ALT (GPT)),aspartato aminotransferasa sÈrica (AST (GOT)), bilirrubina sÈrica, l·ctico dehidrogenasa sÈrica (LDH) y ·cido?rico sÈrico. Las
determinaciones se recomiendan antes de la iniciaciÛn dela terapia y a
intervalos periÛdicos3
durante la terapia; la frecuencia varÌa de acuerdo al
estado clÌnico, agente, dosis, y otros agentes que
estÈnsiendo usados concurrentemente.EFECTOS COLATERALES Y SECUNDARIOSNota: muchos de los
efectos colaterales de los antineopl·sicos son inevitables y representan la
acciÛnfarmacolÛgica del medicamento. Algunos de ellos (por ejemplo,
leucopenia y trombocitopenia) son usadosactualmente como indicadores de la efectividad del medicamento y facilitan la
titulaciÛn individual del dosaje.De
acuerdo con algunos investigadores, los productos de la fotodegradaciÛn dela soluciÛn de dacarbazinapueden ser responsables de
algunos de sus efectos adversos, incluyendo toxicidad local (ardor y dolor
en lavena), n·useas y vÛmitos, y hepatotoxicidad.Los siguientes efectos colaterales han sido seleccionados en base a su potencial significancia clÌnica:Efectos que necesitan atenciÛn
mÈdica:Efectos m·s frecuentes: anemia, extravasaciÛn y daÒo tisular,
dolor en la vena inyectada(enrojecimiento, edema o dolor en el lugar de
la inyecciÛn), leucopenia, (generalmente asintom·tica; menosfrecuentemente, fiebre, escalofrÌo, tos, puntada de costado, dolor o dificultad al
orinar), trombocitopenia(generalmente asintom·tica; menos frecuentemente, hemorragias o hematomas inusuales,
deposicionesnegroalquitranadas, hematuria o sangre en materia fecal,
petequias).Nota: la disminuciÛn de leucocitos, generalmente comienza dentro
de los 16 a 20 dÌas despuÈs