Certican

COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA: El principio activo es el everolimus.
Los COMPRIMIDOS DISPERSABLES contienen: 0,1 o 0,25 mg de everolimus. Exc. c.s.p.
Los comprimidos dispersables son de color blanco o ligeramente amarillos, veteados, redondos, planos y tienen el borde biselado.
0,1 mg: Con las marcas «I» de un lado y «NVR» del otro.
0,25 mg: Con las marcas «JO» de un lado y «NVR» del otro.
Para los excipientes, ver Excipientes.
Algunas dosis y formas farmacéuticas no están disponibles en todos los países.

FARMACODINAMIA: El everolimus es un inhibidor de la señal de proliferación celular que previene el rechazo del aloinjerto en modelos de roedores y simios con alotrasplantes. Ejerce su efecto inmunodepresor mediante la inhibición de la proliferación (y, por ende, de la expansión clonal) de los linfocitos T activados por antígeno, que está mediada por interleucinas específicas de los linfocitos T, a saber, la interleucina 2 y la interleucina 15. El everolimus inhibe- la vía de transducción de señales intracelulares, que se induce en el momento en que los factores de crecimiento de los linfocitos T se unen a sus receptores respectivos y que suele conducir a la proliferación celular. Al bloquear esta señal, el everolimus hace que el ciclo celular de estas células se detenga en el estadio G1.
En el ámbito molecular, el everolimus forma un complejo con la proteína citoplasmática FKBP-12. La presencia de everolimus inhibe la fosforilación, estimulada por un factor de crecimiento, de la cinasa p70 S6. Dado que la fosforilación de la cinasa p70 S6 está bajo el control de la cinasa FRAP (también denominada mTOR), este hallazgo sugiere que el complejo everolimus-FKBP-12 se une a la FRAP e interfiere así el funcionamiento de esta última. La FRAP es una proteína reguladora clave que gobierna el metabolismo, el crecimiento y la proliferación celular; el bloqueo de su función explica por qué el everolimus detiene el ciclo celular.
El everolimus actúa así, de forma distinta a la ciclosporina. En los modelos preclínicos de alotrasplantes, la asociación de everolimus con la ciclosporina fue más eficaz que cualquiera de estos fármacos por separado.
El efecto del everolimus no se limita a los linfocitos T. Por el contrario, en general el everolimus inhibe la proliferación, estimulada por los factores de crecimiento, de las células hematopoyéticas y no hematopoyéticas, tales como las células del músculo liso vascular (CMLV). La proliferación de células del músculo liso vascular estimulada por factores de crecimiento, inducida por una lesión de las células del endotelio y que conduce a la formación de la neoíntima, desempeña un papel fundamental en la patogénesis del rechazo crónico. Los ensayos preclínicos del everolimus revelan una inhibición de la formación de neoíntima en un modelo de alotrasplante de aorta en ratas.
Ensayos clínicos: Trasplante de riñón: Se investigaron los efectos de CERTICAN®, en dosis fijas de 1,5 mg/día y 3 mg/día, asociado con dosis habituales de ciclosporina para microemulsión y corticoesteroides en dos ensayos clínicos de fase III de trasplante renal de novo (B201) y B251). Como medicamento de referencia se utilizó el micofenolato mofetilo (MMF) en dosis de 1 g dos veces por día. Las covariables compuestas principales fueron el fallo de la eficacia (rechazo agudo confirmado mediante biopsia, pérdida del injerto, fallecimiento o falta de disponibilidad del paciente para el seguimiento) a los seis meses y la pérdida del injerto, el fallecimiento o la falta de disponibilidad del paciente para el seguimiento a los 12 meses. En términos generales, CERTICAN® no resultó inferior al MMF en estos ensayos. La incidencia del rechazo agudo confirmado mediante biopsia a los seis meses en el estudio B201 fue del 21,6 %, del 18,2% y del 23,5% en los grupos de CERTICAN® a la dosis de 1,5 mg/día, de CERTICAN® a la dosis de 3 mg/día y de MMF, respectivamente. En el estudio B251, los porcentajes fueron del 17,1 %, del 20,1% y del 23,5% para los grupos de CERTICAN® a la dosis de 1,5 mg/día, de CERTICAN® a la dosis de 3 mg/día y de MMF, respectivamente.
Se observó con mayor frecuencia una deficiencia de la función del aloinjerto con valores elevados de la creatinina plasmática entre los individuos que tomaban CERTICAN® asociado a dosis totales de la ciclosporina para microemulsión que en los pacientes que recibían MMF. Este efecto sugiere que CERTICAN® incrementa la elevada nefrotoxicidad de la ciclosporina. Dicho efecto puede ser reversible si se reduce la dosis de la ciclosporina.
Dos ensayos de fase III b (A2306 y A2307) evaluaron la eficacia y la seguridad de dosis diarias de 1,5 y 3 mg de CERTICAN® (posología inicial; la dosificación subsiguiente se basa en la concentración mínima pretendida (CO) de =3 ng/ml) en asociación con una menor exposición a la ciclosporina, determinada en la sangre de los receptores de trasplantes de novo dos horas después de la administración del medicamento (concentración C2). En el ensayo A2306, las concentraciones C2 pretendidas fueron: semanas 0-4, 1000-1400 ng/ml; semanas 5-8, 700-900 ng/ml; semanas 9-12, 550-650 ng/ml y semanas 13-52, 350-450 ng/ml. En el ensayo A2307 (de asociación con Simulect), las concentraciones C2 pretendidas fueron: semanas 0-8, 500-700 ng/ml y semanas 9-52, 350-450 ng/ml.
La tabla siguiente ofrece los valores reales de las concentraciones mínimas (C0) y concentraciones C2 en el ensayo A2306:

Tabla 2
A2306: Datos estadísticos resumidos de las concentraciones C2 y C0 de la ciclosporina (CsA)

Cmin media de la CsA (± DE)		C2 media de la CsA (± DE)
Visita	Everolimus 1,5 mg	Everolimus 3 mg	Everolimus 1,5 mg	Everolimus 3 mg
Dia 7	250 ± 114 N = 110	262 ± 133 N = 121	1259 ± 323 N=111	1224 ± 324 N = 123
Día 28	239 ± 134 N = 101	278 ± 207 N=110	1121 ± 359 N = 103	1167 ± 410 N = 119
Mes 3	131 ± 85 N = 91	140 ± 99 N=101	685 ± 284 N = 95	754 ± 362 N = 103
Mes 6	82 ± 60 N = 80	83 ± 67 N = 96	534 ± 265 N = 84	545 ± 318 N = 99
Mes 12	61 ± 28 N = 73	71 ± 44 N = 86	412 ± 180 N = 75	403 ± 153 N = 88

En el ensayo A2306, los resultados obtenidos al cabo de 12 meses en la población «intención de tratar» (población IT; n = 237; 112 en el grupo de CERTICAN® a la dosis de 1,5 mg/día y 125 en el grupo de CERTICAN® a la dosis de 3,0 mg/día) muestran incidencias de rechazo confirmado mediante biopsia del 25,9 % en el grupo de 1,5 mg/día y del 19,2 % en el grupo de 3 mg/día.
Una comparación entre ensayos indicó que la función del aloinjerto era mejor que la observada en los ensayos de coadministración de CERTICAN® con la dosis total de la ciclosporina. Los valores medianos de creatinina plasmática obtenidos al cabo de 12 meses de tratamiento fueron de 122 µmol/l en el grupo de CERTICAN® a la dosis de 1,5 mg y de 126 µmol /l en el grupo de CERTICAN® a la dosis de 3 mg (media: 126 y 134 µmol/l). La depuración (clearance) mediana de la creatinina durante el tratamiento, calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, fue de 69 y 62 ml/min en los dos grupos de CERTICAN®, respectivamente (media:69 y 65 ml/min).
El diseño del ensayo A2307 fue similar al del A2306, con la adición de dos dosis de 20 mg de basiliximab los días 0 y 4 y concentraciones C2 pretendidas inferiores para la ciclosporina durante las primeras ocho semanas posteriores al trasplante (semanas 0-8: 500-700 ng/ml, meses 3-12: 350-450 ng/ml). El análisis de los resultados obtenidos al cabo de doce meses (ITT; n – 256; 117 en el grupo de CERTICAN® a la dosis de 1,5 mg/día y 139 en el grupo de CERTICAN® a la dosis de 3,0 mg/día) mostraron incidencias de rechazo confirmado mediante biopsia del 13,7% en el grupo de 1,5 mg/día y del 15,8 % en el grupo de 3 mg/día. Los valores medianos de creatinina plasmática obtenidos al cabo de 12 meses de tratamiento fueron de 128 µmol/l en el grupo de CERTICAN® a la dosis de 1,5 mg y de 126 µmol/l en el grupo de CERTICAN® a la dosis de 3 mg (media: 132 y 132 µmol/l). La depuración (clearance) mediana de la creatinina durante el tratamiento, calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, fue de 64 y 65 ml/min en los dos grupos de CERTICAN®, respectivamente (media: 68 y 65 ml/min).
Trasplante de corazón: En el ensayo de fase III de trasplante de corazón (B253) se investigó la administración de dosis de 1,5 y 3 mg/día de CERTICAN® en asociación con las dosis habituales de ciclosporina para microemulsión y corticoesteroides, frente a dosis de 1 a 3 mg/kg/día de azatioprina (AZA) como tratamiento de referencia. El criterio de valoración principal fue una variable compuesta por la incidencia de rechazo agudo =; grado 3A de la International Society of Heart and Lung Transplant (ISHLT), el rechazo agudo asociado con afectación hemodinámica, la pérdida del injerto, el fallecimiento o la falta de disponibilidad del paciente a efectos del seguimiento a los 6, 12 y 24 meses. La incidencia de rechazo agudo comprobado por biopsia igual o superior al grado 3 A de la ISHLT al sexto mes fue del 27,8 % en el grupo de 1,5 mg/día, del 19 % en el grupo de 3 mg/día y del 41,6 % en el grupo de AZA, respectivamente (valor de p = 0,003 para 1,5 mg frente al grupo de control; 34 µmol /l, la RNI >1,3 (tiempo de protrombina >4 segundos de prolongación) y la concentración de albúmina 1/10; frecuentes >1/100 y 1/1000 y 1/10 000 y 1/10 000.
La tabla siguiente incluye las reacciones adversas, posible o probablemente relacionadas con CERTICAN®, que se observaron en los ensayos clínicos de fase III (trasplante de riñón o de corazón). La recopilación se ha hecho con arreglo a la base de datos MedDRA de clasificación orgánica convencional:

Tabla 1

Infecciones e infestaciones
Frecuentes	Infecciones víricas, bacterianas y fúngicas, septicemia.
Poco frecuentes	Infección de la herida.
Trastornos de los sistemas sanguíneo y linfático
Muy frecuente	Leucopenia1.
Frecuentes	Trombocitopenia1, anemia1, coagulopatía, púrpura trombocitopénica trombótica/ síndrome urémico hemolítico.
Poco frecuentes	Hemólisis.
Trastornos endocrinos
Poco frecuentes	Hipogonadismo masculino (disminución de la testosterona, aumento de la LH).
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuente	Hipercolesterolemia, hiperlipidemia.
Frecuentes	Hipertrigliceridemia.
Trastornos vasculares
Frecuentes	Hipertensión, linfocele2, tromboembolia venosa.
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
Frecuentes	Neumonía.
Poco frecuentes	Neumonitis.
Trastornos digestivos
Frecuentes	Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes	Hepatitis, trastornos hepáticos, ictericia, anomalías de las pruebas de función hepática3.
Trastornos cutáneos y subcutáneos
Frecuentes	Edema angioneurótico4, acné, complicaciones en la herida quirúrgica.
Poco frecuentes	Exantema.
Trastornos del aparato locomotor
Poco frecuentes	Mialgia.
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes	Infecciones urinarias.
Poco frecuentes	Necrosis tubular renal2, pielonefritis.
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración
Frecuentes	Edema, dolor.

1. Se ha comprobado un efecto dependiente de la dosis o una incidencia significativamente superior en los pacientes que reciben 3 mg/día.
2. En el trasplante renal.
3. ?-GT, AST, ALT elevadas.
4. Predominantemente en paciente que reciben IECA de forma simultánea.
En los ensayos clínicos controlados con seguimiento de por lo menos 1 año se observó la aparición de enfermedad linfoproliferativa o de linfoma en el 1,4 % de los pacientes que recibieron CERTICAN® (1,5 mg o 3,0 mg/día) asociado a otros inmunodepresores. Se desarrollaron cánceres de la piel en el 1,3 % de los pacientes y otros tipos de neoplasias en el 1,2 % de los pacientes.
La aparición de acontecimientos adversos puede depender del grado y de la duración del régimen inmunodepresor. En los ensayos fundamentales para el registro, se observaron elevaciones de la creatinina plasmática con mayor frecuencia en los pacientes que recibían CERTICAN® asociado a dosis totales de ciclosporina para microemulsión que en los pacientes del grupo testigo. La incidencia general de acontecimientos adversos disminuyó con la reducción de la dosis de ciclosporina para microemulsión (ver Farmacodinamia: Ensayos clínicos).
En los dos ensayos sin enmascaramiento, los acontecimientos adversos de CERTICAN® fueron similares a los descritos en los 3 ensayos fundamentales para el registro, excepto que el aumento de la creatinina plasmática era menos frecuente y que las cifras medias y medianas de esta enzima eran inferiores a las de otros ensayos de fase III.
En pacientes que recibieron rapamicinas o derivados de las mismas, como, por ejemplo, CERTICAN®, se han registrado casos de neumopatía intersticial, es decir, inflamación intraparenquimatosa pulmonar (neumonitis) o fibrosis de origen no infeccioso o ambas cosas a la vez, algunos mortales. La mayoría de las veces la enfermedad desaparece tras interrumpir la administración de CERTICAN® o añadir glucocorticoides.

INTERACCIONES: El everolimus se metaboliza principalmente en el hígado y, hasta cierto punto, en la pared intestinal, por intermedio de la enzima CYP3A4. Es asimismo un sustrato de la bomba de expulsión de fármacos, la glucoproteína P. Por consiguiente, la absorción y la eliminación ulterior del everolimus absorbido en la circulación sistémica pueden verse influidas por fármacos que afecten a la CYP3A4 o a la glucoproteína P o a ambas. Se desaconseja cualquier tratamiento simultáneo con inhibidores e inductores potentes de la CYP3A4. Los inhibidores de la glucoproteína P pueden reducir el bombeo del everolimus fuera de las células intestinales y aumentar sus concentraciones sanguíneas. In vitro, everolimus se mostró como un inhibidor competitivo de la CYP3A4 y la CYP2D6, capaz de aumentar las concentraciones de los fármacos eliminados por dichas enzimas. Por consiguiente, se deberá ejercer cautela cuando se administre el everolimus asociado a sustratos de las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 que posean un estrecho índice terapéutico. Todos los estudios de interacción in vivo se llevaron a cabo sin el uso asociado de ciclosporina.
Ciclosporina (inhibidor de la CYP3A4/PgP): La coadministración de ciclosporina aumentó notoriamente la biodisponibilidad del everolimus. En un ensayo con- dosis únicas en individuos sanos, la administración de ciclosporina para microemulsión (Neoral) dio lugar a un aumento de un 168 % en el AUC del everolimus (intervalo de variación del 46 % al 365 %) y de un 82 % en la Cmáx. (intervalo de variación del 25 % al 158 %) con respecto a las cifras obtenidas durante la administración de everolimus solo. Si se modifica la dosis de ciclosporina quizás sea preciso ajustar la dosis de everolimus (ver Posología y administración). CERTICAN® solamente ejerció un efecto clínico mínimo en la farmacocinética de la ciclosporina en los pacientes con trasplante renal y cardiaco tratados con ciclosporina para microemulsión.
Rifampicina (inductor de la CYP3A4): El tratamiento previo de individuos sanos con dosis múltiples de rifampicina, seguido de la administración de una dosis única de CERTICAN®, aumenta casi 3 veces la depuración (clearance) de everolimus y disminuye la Cmáx. en un 58% y el AUC en un 63%. No se recomienda la asociación con la rifampicina (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).
Atorvastatina (sustrato de la CYP3A4) y pravastatina (sustrato de la PgP): La administración de dosis únicas de CERTICAN® con la atorvastatina o la pravastatina a individuos sanos no alteró la farmacocinética de la atorvastatina ni de la pravastatina ni del everolimus, ni tampoco afectó la biorreactividad plasmática total de la HMG-CoA reductasa hasta un punto que revista interés clínico. No obstante, estos resultados no se pueden extrapolar a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Se deberá observar a los pacientes por si acaso aparece una rabdomiólisis u otros acontecimientos adversos descritos en la «Información para la prescripción» de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Otras interacciones posibles: Los inhibidores moderados de la CYP3A4 y de la PgP pueden incrementar las concentraciones sanguíneas del everolimus (p. ej., los antimicóticos, como el fluconazol; los antibióticos macrólidos, como la eritromicina; los antagonistas del calcio, como el verapamilo, el nicardipinio y el diltiazem; los inhibidores de la proteasa, como el nelfinavir, el indinavir y el amprenavir. Los inductores de la CYP3A4 pueden acelerar el metabolismo del everolimus y reducir las concentraciones sanguíneas de este fármaco (por ejemplo, la hierba de san Juan -Hypericum perforatum-, los anticonvulsionantes, como la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína, y los fármacos contra el VIH, como el efavirenzo y la nevirapina).
El pomelo y el jugo de pomelo afectan la actividad del citocromo P450 y de la PgP y, por eso, deben evitarse.
Vacunación: Los inmunodepresores pueden alterar la respuesta a las vacunas y éstas pueden perder eficacia durante el tratamiento con CERTICAN®. Debe evitarse el uso de vacunas elaboradas con microbios vivos (vacunas atenuadas).

INCOMPATIBILIDADES: Cuando la ciclosporina para microemulsión se administra por vía nasogástrica se debe administrar antes que CERTICAN®. No se deben mezclar ambos productos.

SOBREDOSIS: En los estudios con animales, la toxicidad aguda de everolimus fue baja. No se observó letalidad ni toxicidad grave después de la administración de dosis orales únicas de 2000 mg/kg (ensayo límite) a ratas o ratones.
Son muy escasos los antecedentes de sobredosis en los seres humanos. Se ha notificado un solo caso de ingestión fortuita de 1,5 mg de everolimus por parte de un niño de 2 años de edad, sin que diese lugar a acontecimientos adversos. Se han administrado dosis únicas de hasta 25 mg a pacientes trasplantados, con una aceptable tolerabilidad.
En todos los casos de sobredosis se deben tomar medidas complementarias generales. DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA
Se ha determinado la toxicidad preclínica del everolimus en ratones, ratas, cerdos Minipigs® , monos y conejos. En diversas especies se vieron afectados los órganos reproductores de las hembras y de los machos (degeneración tubular testicular, reducción del contenido de esperma.en los epidídimos y atrofia-uterina), pero sólo en la rata se observaron afectaciones pulmonares (aumento de los macrófagos alveolares) y oculares (opacidades de la línea de sutura anterior lenticular). Tanto en la rata como en el ratón se observaron cambios mínimos en el riñón: en la rata una exacerbación de la lipofuscina relacionada con la edad en el epitelio tubular y, en el ratón, una exacerbación de las lesiones subyacentes. No se han observado signos de toxicidad renal ni en los monos ni en los cerdos Minipig®.
Las enfermedades subyacentes de aparición espontánea (miocarditis crónica en las ratas, infección por el virus Coxsackie en el plasma y el corazón de los monos, infestación coccidial del tubo digestivo de los cerdos Minipig®, lesiones cutáneas en los ratones y los monos) parecían exacerbarse con la administración de everolimus. Estos hallazgos se observaron generalmente con concentraciones de exposición sistémica situadas dentro o por encima del intervalo de exposiciones terapéuticas, con-la excepción de los hallazgos en ratas, que ocurrieron por debajo de la exposición terapéutica, y ello debido a la elevada distribución tisular.
La asociación de la ciclosporina con el everolimus aumentó la exposición sistémica al everolimus e incrementó la toxicidad. No se encontraron nuevos órganos afectados en la rata. En los monos se observó hemorragia y arteritis en diversos órganos.
En un estudio de la fecundidad de ratas macho, las dosis iguales o superiores a 0,5 mg/kg afectaron la morfología del testículo y las dosis de 5 mg/kg produjeron una menor motilidad de espermatozoides, una reducción del número de cabezas de espermatozoides y de las concentraciones plasmáticas de testosterona, lo cual provocó un menoscabo de la fecundidad de los machos. Sin embargo, hubo signos de reversión. La fecundidad de las hembras no se vio afectada, pero el everolimus atravesó la barrera hematoplacentaria y fue tóxica para los productos de la concepción (el embrión o feto más las membranas). En las ratas, el everolimus causó toxicidad embrionaria y fetal con una exposición sistémica por debajo de la terapéutica, que se manifestó en forma de muerte y reducción del peso de los fetos. A la dosis de 0,3 y 0,9 mg/kg aumentó la incidencia de cambios esqueléticos y malformaciones (por ejemplo, fisura de esternón). En los conejos, la toxicidad embrionaria se reflejó en un aumento de resorciones tardías.
Los estudios de genotoxidad en que se han tenido en cuenta todos los criterios de valoración importantes no indicaron signos de actividad clastógena ni mutágena. La administración de everolimus a ratones y a ratas durante un máximo de 2 años no indicó capacidad oncógena alguna incluso en las dosis más elevadas, que correspondían, respectivamente, a 8,6 y 0,3 veces la exposición clínica estimada.
EXCIPIENTES: Hidroxitolueno butilado (E321), estearato de magnesio, monohidrato de lactosa, hípromelosa, crospovidona, lactosa anhidra, sílice anhidra coloidal.
Las formulaciones farmacéuticas pueden variar entre países.

EMBARAZO Y LACTANCIA
Embarazo: No se posee información adecuada acerca del uso de CERTICAN® en las mujeres embarazadas. Los estudios en animales han evidenciado efectos tóxicos durante la reproducción, tales como embriotoxicidad y fetotoxicidad (ver Datos sobre toxicidad preclínica). Se desconoce el riesgo para los seres humanos. Se debe evitar el empleo de CERTICAN® durante el embarazo, a menos que los posibles beneficios justifiquen el eventual riesgo para el feto. Se aconsejará a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces, desde el comienzo del tratamiento con everolimus hasta ocho semanas después de su finalización.
Lactancia: No se sabe si el everolimus se excreta en la leche humana, pero en los estudios con animales el everolimus o sus metabolitos pasaban fácilmente a la leche de las ratas lactantes. Por consiguiente, las mujeres que toman CERTICAN® no deben dar el pecho.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: Únicamente deberán instituir y mantener el tratamiento con CERTICAN® los facultativos con suficiente experiencia en la administración de un tratamiento inmunodepresor tras el trasplante de órgano y que, además, tengan acceso al control de las concentraciones sanguíneas de everolimus.
Adultos: Para la población general de pacientes con trasplantes renales y cardiacos se aconseja una dosis inicial de 0,75 mg dos veces al día, que se administrará inmediatamente después del trasplante. La dosis diaria de CERTICAN® debe administrarse siempre en dos tomas por vía oral (dos veces al día). CERTICAN® debe administrarse sistemáticamente con o sin alimentos (ver Farmacocinética) y al mismo tiempo que la ciclosporina para microemulsión (ver Análisis farmacológico de sangre).
CERTICAN® se debe tomar únicamente por vía oral.
Para más información ver Instrucciones de uso y manipulación.
En los pacientes que reciben CERTICAN® tal vez sea necesario adaptar la posología según las concentraciones sanguíneas alcanzadas, la tolerabilidad, la respuesta individual, el cambio de fármacos coadministrados y la situación clínica. Los ajustes de la dosis se pueden realizar cada 4 o 5 días (ver Análisis farmacológico de sangre).
Pacientes de raza negra: En los pacientes de raza negra la incidencia de episodios de rechazo agudo confirmados mediante biopsia es considerablemente mayor que en otras razas. Los pocos datos disponibles indican que estos pacientes de raza negra pueden necesitar dosis más elevadas de CERTICAN® que los pacientes de otras razas para lograr el mismo efecto a la dosis recomendada en adultos (ver Farmacocinética). En la actualidad, los datos de la eficacia y la seguridad son demasiado escasos y no permiten hacer recomendaciones específicas sobre el uso de everolimus en los pacientes de raza negra.
Uso en niños y adolescentes: No se dispone de datos adecuados que permitan aconsejar la administración de CERTICAN® a pacientes de estos grupos de edad. No obstante, existe una limitada información disponible sobre el uso del medicamento en pacientes pediátricos con trasplantes renales (ver Farmacocinética).
Pacientes de edad avanzada (a partir de los 65 años): La experiencia clínica en pacientes de más de 65 años de edad es escasa. Pese a ello, no hay diferencias aparentes en la farmacocinética del everolimus entre los pacientes de más de 65-70 años de edad y los adultos más jóvenes (ver Farmacocinética).
Pacientes con insuficiencia renal: En estos pacientes no es necesario proceder a un reajuste de la dosis (ver Farmacocinética).
Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática se deben vigilar atentamente las concentraciones sanguíneas mínimas (C0) de everolimus. En los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B de la escala Child-Pugh) la dosis se debe reducir a la mitad de la dosis normal en cualquiera de las siguientes situaciones: bilirrubina > 34 µmol /l (> 2 mg/dl), albúmina < 35 g/1 (< 3,5 g/dl), la RNI (razón normalizada internacional) > 1,3 (tiempo de protrombina> 4 segundos de prolongación). Los reajustes adicionales de la dosis se deberán basar en los resultados del análisis farmacológico de sangre (ver Farmacocinética). El everolimus no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de la escala Child-Pugh, ver Advertencias y precauciones especiales de uso).
Análisis farmacológico de sangre: Se aconseja controlar de forma sistemática la concentración sanguínea terapéutica del everolimus. Sobre la base de los análisis de exposición/eficacia y exposición/seguridad, se ha observado que los pacientes con concentraciones sanguíneas mínimas de everolimus (C0) ³3,0 ng/ml presentan una menor incidencia de rechazo agudo confirmado mediante biopsia en los trasplantes de riñón y corazón que los pacientes cuyas concentraciones mínimas (C0) son inferiores a los 3,0 ng/ml. El límite superior recomendado del intervalo terapéutico es de 8 ng/ml. No se han estudiado los efectos de una exposición superior a 12 ng/ml. Los intervalos recomendados de concentraciones de everolimus se basan en métodos cromatográficos.
Es especialmente importante vigilar las concentraciones sanguíneas de everolimus en los pacientes con insuficiencia hepática, durante la administración simultánea de potentes inhibidores e inductores de la CYP3A4, cuando se cambia de formulación o cuando la dosis de ciclosporina es muy reducida (ver Interacciones). Las concentraciones del everolimus pueden ser ligeramente inferiores tras la administración del comprimido dispersable.
Idealmente, los ajustes de la dosis de CERTICAN® se deberían basar en las concentraciones mínimas (C0) obtenidas > 4-5 días después del último cambio de la dosis. Dado que la ciclosporina interacciona con el everolimus, es posible que disminuyan las concentraciones de everolimus si la exposición a la ciclosporina es muy reducida (por ejemplo, si la concentración mínima (C0) es inferior a los 50 ng/ml).
Dosis recomendada de ciclosporina en el trasplante de riñón: CERTICAN® no debería administrarse a largo plazo junto con la dosis total de ciclosporina. Una menor exposición a la ciclosporina en los pacientes portadores de un trasplante de riñón tratados con CERTICAN® mejora la función renal. La reducción de la exposición a la ciclosporina se debería iniciar un mes después del trasplante. Sobre la base de la experiencia adquirida en el estudio A2306 (ver Farmacodinámica), se recomiendan los siguientes intervalos de exposiciones a la ciclosporina, tal como están definidos en el protocolo (concentraciones sanguíneas de ciclosporina determinadas 2 horas después de la administración de la dosis [C2]): semanas 0-4, 1000-1400 ng/ml; semanas 5-8, 700-900 ng/ml; semanas 9-12, 550-650 ng/ml; semanas 13-52, 350-450 ng/ml. En dicho estudio, las concentraciones sanguíneas mínimas de ciclosporina determinadas (ng/ml) fueron: mes 1: 239 ± 114; mes 3: 131 ± 85; mes 6: 82 ± 60; mes 12: 61 ± 28. Es importante asegurarse de que tanto las concentraciones de everolimus como de ciclosporina no se sitúan por debajo del intervalo terapéutico poco después del trasplante, y ello con el fin de minimizar el riesgo de fallo de la eficacia.
Antes de reducir la dosis de ciclosporina es preciso asegurarse de que las concentraciones sanguíneas mínimas de everolimus en estado de equilibrio son iguales o superiores a 3 ng/ml. Son escasos los datos que se tienen con respecto a la dosis de CERTICAN® cuando las concentraciones mínimas de ciclosporina están por debajo de 50 ng/ml o las concentraciones C2 por debajo de 350 ng/ml, en la fase de mantenimiento. Si el paciente no puede tolerar la reducción de la exposición a la ciclosporina, se debería considerar de nuevo el uso continuo de CERTICAN®.
Dosis recomendada de ciclosporina en el trasplante de corazón: Siempre que lo toleren, se debería reducir la dosis de ciclosporina de los pacientes portadores de un trasplante de corazón en la fase de mantenimiento con el fin de mejorar la función renal. Si la insuficiencia de la función renal es progresiva o si la depuración calculada de la creatinina es < 60 ml/min, se debería adaptar la pauta de tratamiento. En los pacientes portadores de un trasplante de corazón, la dosis de ciclosporina se puede basar en las concentraciones sanguíneas mínimas de ciclosporina (ver la Tabla «B253: Datos estadísticos resumidos de las concentraciones mínimas de ciclosporina», en Farmacodinamia).
En el trasplante de corazón son escasos los datos relativos a la dosificación de CERTICAN® cuando las concentraciones mínimas de ciclosporina caen por debajo de 175 ng/ml durante los 3 primeros meses, por debajo de 135 ng/ml a los 6 meses y por debajo de 100 ng/ml después de los 6 meses.
Antes de reducir la dosis de ciclosporina es preciso asegurarse de que las concentrac