Celebrex

Para qué sirve Celebrex , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

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CELEBREX Cápsulas

CELECOXIB

ComposiciÓn

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada CÁPSULA de 200 mg contiene: 200 mg de celecoxib.

Propiedades farmacolÓgicas

Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: M01AH Coxibs.
El mecanismo de acción del celecoxib, se explica por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y principalmente por la inhibición de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). En concentraciones terapéuticas en humanos, el celecoxib no inhibe a la ciclooxigenasa 1 (COX-1). La COX-2 resulta inducida en la respuesta a un estímulo inflamatorio. Esto lleva a la síntesis y acumulación de prostanoides inflamatorios, particularmente de la prostaglandina E2, causando inflamación, edema y dolor. El celecoxib actúa como un agente antiinflamatorio, analgésico y antipirético en los modelos animales, por el bloqueo de la producción de los prostanoides antiinflamatorios, vía inhibición de la COX-2. En los modelos animales de tumor de colon, el celecoxib redujo la incidencia y la multiplicación de los tumores.
Estudios in vivo y ex vivo demostraron que el celecoxib tiene una afinidad muy baja por la enzima ciclooxigenasa 1 (COX-1) expresada constitutivamente. Por esta razón el celecoxib, en dosis terapéuticas, no tiene ningún efecto sobre los prostanoides sintetizados por activación de la COX-1; por lo tanto, no interfiere con los procesos fisiológicos tisulares normalmente relacionados con la COX-1, particularmente los del estómago, intestino y plaquetas.
Estudios clínicos
Osteoartritis (OA): Celecoxib demostró disminución significativa del dolor articular, en comparación con placebo. Celecoxib ha sido evaluado para el tratamiento de los síntomas y signos de OA de rodilla y cadera en aproximadamente 4200 pacientes, en estudios clínicos controlados con placebo y agente activo, de 12 semanas de duración. En los pacientes con OA, el tratamiento con celecoxib, 100 mg dos veces al día o 200 mg una vez al día, resultó en mejoramiento del índice de osteoartritis WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), un índice compuesto de dolor, entumecimiento y mediciones funcionales en la OA. En tres estudios de 12-semanas del dolor que acompaña al recrudecimiento de la OA, dosis de celecoxib de 100 mg dos veces al día y 200 mg una vez al día produjeron una disminución significativa del dolor, dentro de las primeras 24-48 horas siguientes al inicio de la dosificación. Se demostró que la eficacia de las dosis de 100 mg dos veces al día o
200 mg una vez al día de celecoxib, es similar a la
500 mg dos veces al día de naproxeno. La dosis de 200 mg dos veces al día, no produjo ningún beneficio adicional sobre el observado con 100 mg dos veces al día. Se demostró que una dosis diaria total de 200 mg, es igualmente eficaz si se administra como 100 mg dos veces al día o 200 mg una vez al día.
Artritis reumatoide (AR): El celecoxib ha demostrado una reducción significativa del dolor/sensibilidad de las articulaciones, en comparación con placebo. El celecoxib se evaluó para el tratamiento de los signos y síntomas de AR, en aproximadamente 2100 pacientes, en estudios clínicos controlados con placebo y agente activo, de 24 semanas de duración. En esos estudios se demostró la superioridad del celecoxib sobre el placebo, mediante el uso del Índice de respondedores ACR20, compuesto por mediciones clínicas, de laboratorio y funcionales en la AR. Las eficacias de las dosis de celecoxib 100 mg dos veces al día y 200 mg dos veces al día fueron similares y la eficacia de ambas fue comparable a la de 500 mg dos veces al día de naproxeno.
Aunque las dosis de 100 mg dos veces al día y 200 mg dos veces al día tuvieron una eficacia general similar, algunos pacientes derivaron beneficios adicionales de la dosis 200 mg dos veces al día. Dosis de hasta 400 mg dos veces al día, no produjeron beneficios adicionales a los observados con 100–200 mg dos veces al día.
Analgesia, incluyendo dismenorrea primaria: En modelos de analgesia de dolor posoperatorio bucal, de dolor posoperatorio de cirugía ortopédica y de dismenorrea primaria, el celecoxib alivió el dolor que fue calificado por los pacientes como moderado a severo. Dosis únicas (ver Posología y Método de administración) de celecoxib, proporcionaron alivio del dolor dentro del lapso de 60 minutos.
Espondilitis anquilosante (EA): Celecoxib se evaluó en pacientes con EA en dos estudios clínicos controlados con placebo y con producto activo de 6 y 12 semanas de duración. En dosis de 100 mg dos veces al día, 200 mg una vez al día y 400 mg una vez al día, se mostró que celecoxib era estadísticamente superior al placebo en estos estudios para las tres medidas de eficacia primarias que valoraban la intensidad global del dolor (escala análoga visual), la actividad global de la enfermedad (escala análoga visual) y el daño funcional (índice funcional de espondilitis anquilosante de Bath). En el estudio de 12 semanas no hubo diferencia en el grado de mejoría entre las dosis de 200 mg y 400 mg de celecoxib en una comparación del cambio promedio con respecto a los parámetros basales, pero hubo un mayor porcentaje de pacientes con respuesta a celecoxib 400 mg, 53%, comparado con celecoxib 200 mg, 44%, según los criterios de respuesta de la valoración de espondilitis anquilosante (ASAS 20). La ASAS 20 define al sujeto con respuesta como aquel con mejoría de por lo menos 20% con respecto al valor basal y una mejoría absoluta de por lo menos 10 mm en una escala de 0 a 100 mm, por lo menos en tres de los cuatro dominios siguientes: dolor global del paciente, índice funcional de Bath para espondilitis anquilosante e inflamación. El análisis de sujetos con respuesta tampoco demostró cambios en los índices de respuesta después de seis semanas.
Poliposis adenomatosa familiar (PAF): El celecoxib fue evaluado para la regresión y la reducción de la cantidad de la cantidad de pólipos colorrectales adenomatosos, que podrían resultar en el desarrollo de cáncer colorrectal en pacientes con poliposis adenomatosa familiar (FAP), como un auxiliar a los cuidados usuales (p. ej.: vigilancia endoscópica, cirugía). En un estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, con una duración de seis meses, se evidenció que 400 mg dos veces al día de celecoxib fue significativamente superior al placebo, en términos del porcentaje de disminución de la cantidad de pólipos colorrectales (p=0,003) y de la carga de pólipos, que es la suma de los diámetros de los pólipos (p=0,001). Adicionalmente, el celecoxib demostró una superioridad clínica y estadísticamente significativa (p<0,04) en="" el="" mejoramiento="" endoscópico="" general="" del="" colon,="" recto y duodeno. El celecoxib fue eficaz y tuvo una buena tolerabilidad en una dosis de 400 mg dos veces al día. Las Figuras 1 y 2, y la Tabla 1, resumen esta información.

Figura 1
Cambio porcentual desde línea base en la cantidad de pólipos colorrectales
(Pacientes con PAF)

Tabla 1: Media del cambio porcentual en las variables de eficacia en pacientes con PAF *

Placebo

Celecoxib
100 mg dos veces al día

Celecoxib
400 mg dos veces al día

N = 15

N = 32

N = 30

Número de pólipos

-4,5%

-11,9%

-28,0%**

Carga de pólipos

-4,9%

-14,6%

-30,7%**

% de respondedores:

6,7%

31,2%

53,3%**

≥25% de reducción en el número de pólipos

* Pacientes con pólipos colorrectales
** p=0,003 vs. Placebo

Figura 2
Valoración global – colorrectal
Videocinta de calificación por segmento anatómico

El perfil de eventos adversos reportado para los pacientes en este estudio de PAF, fue similar al reportado para los pacientes de los estudios controlados de artritis.
Información adicional de estudios clínicos
Estudios endoscópicos: Se realizaron las evaluaciones endoscópicas del tracto GI superior programadas en más de 4500 pacientes con artritis, reclutados por cinco estudios aleatorizados controlados de 12-24 semanas, que usaron comparadores activos, incluyendo también dos de ellos controles placebos. No hubo una relación consistente entre la incidencia de úlceras gastroduodenales y la dosis de celecoxib, dentro del rango estudiado.
La Tabla 2 resume la incidencia de úlceras endoscópicas en dos estudios de 12-semanas, que reclutaron pacientes cuyas endoscopias en línea-base no revelaron ulceraciones.

Tabla 2
Incidencia de úlceras gastroduodenales de estudios endoscópicos en pacientes con OA y AR

Estudios de 3 meses

Estudio 1 (n = 1108)

Estudio 2 (n=1049)

Placebo

2,3% (5/217)

2,0% (4/200)

Celecoxib 50 mg
Dos veces al día

3,4% (8/233)

Celecoxib 100 mg
Dos veces al día

3,1% (7/227)

4,0% (9/223)

Celecoxib 200 mg
Dos veces al día

5,9% (13/221)

2,7% (6/219)

Celecoxib 400 mg
Dos veces al día

4,1% (8/197)

Naproxeno 500 mg
Dos veces al día

16,2% (34/210)*

17,6% (37/210)*

*p£0.05 vs. todos los demás tratamientos.

La Tabla 3 resume la información de dos estudios de 12-semanas, que reclutaron pacientes cuyas endoscopias de línea-base no revelaron úlceras. Los pacientes se sometieron a endoscopias con un intervalo de cada cuatro semanas, para obtener información sobre úlceras en el curso del tiempo.

Tabla 3
Incidencia de úlceras gastroduodenales determinada en estudios endoscópicos seriados durante tres meses en pacientes de OA y AR

Semana 4

Semana 8

Semana 12

Final

Estudio 3 (n=523)

CELECOXIB

4,0%

2,2%

1,5%

7,5%

200 mg dos veces al día

(10/252)*

(5/227)*

(3/196)*

(20/266)*

Naproxeno

19,0%

14,2%

9,9%

34,6%

500 mg dos veces al día

(47/247)

(26/182)

(14/141)

(89/257)

Estudio 4 (n=1062)

CELECOXIB

3,9%

2,4%

1,8%

7,0%

200 mg dos veces al día

(13/337) †

(7/296) †

(5/274) †

(25/356) †

Diclofenac

5,1%

3,3%

2,9%

9,7%

75 mg dos veces al día

(18/350)

(10/306)

(8/278)

(36/372)

Ibuprofeno

13,0%

6,2%

9,6%

23,3%

800 mg tres veces al día

(42/323)

(15/241)

(21/219)

(78/334)

*p £0,05 celecoxib vs. naproxeno, con base en análisis de intervalos y acumulativos
† p£0,05 celecoxib vs. ibuprofeno, con base en análisis de intervalos y acumulativos

Se condujo un estudio aleatorizado y doble-ciego de seis meses, en 430 pacientes de AR, en el cual se efectuó un estudio endoscópico los seis meses.
La incidencia de úlceras endoscópicas en los pacientes que tomaban celecoxib, 200 mg dos veces al día, fue de 4% vs. 15% de los pacientes que tomaban diclofenaco SR, 75 mg dos veces al día (p <0,001).
En cuatro de los cinco estudios endoscópicos, aproximadamente 11% de los pacientes (440/4000) estaban tomando ácido acetilsalicílico (£325 mg/día). En los grupos celecoxib, la tasa de úlceras endoscópicas fue aparentemente mayor en los usuarios de ácido acetilsalicílico, que en los no-usuarios. Sin embargo, esa mayor tasa de úlceras en los usuarios de ácido acetilsaílico, fue menor que las tasas de úlceras endoscópicas observadas en los grupos de comparadores activos, con o sin ácido acetilsalicílico.
La correlación entre los hallazgos de los estudios endoscópicos y la incidencia relativa de eventos del tracto GI superior clínicamente significativos, no se ha establecido. En pacientes que reciben celecoxib en estudios clínicos abiertos controlados, se observó sangrado GI serio clínicamente significativo, aunque con baja frecuencia (Ver Advertencias especiales y precauciones para el uso: Efectos gastrointestinales (GIs)).
Metaanálisis de seguridad gastrointestinal de estudios de osteoartritis y artritis reumatoide: Un análisis de 31 estudios clínicos aleatorizados y controlados en osteoartritis y artritis reumatoide, involucrando
39 605 pacientes con osteoartritis (N=25 903), artritis reumatoide (N=3232) ó pacientes con alguna condición (N=10 470), comparó la incidencia de eventos adversos gastrointestinales en pacientes tratados con celecoxib con placebo o AINEs (incluyendo naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno). La incidencia de úlceras clínicas y úlceras sangrantes con una dosis total diaria de celecoxib de 200 a 400 mg, fue de 0,2% en comparación con una incidencia de 0,6% con AINEs (RR = 0,35; IC 95% 0,22–0,56).
Uso con ácido acetilsalicílico: El estudio seguridad del celecoxib a largo-plazo en artritis (CLASS, siglas en inglés), fue un estudio prospectivo de resultados de seguridad, conducido poscomercialización en aproximadamente 5800 pacientes con OA y 2200 pacientes con AR. Los pacientes recibieron 400 mg de celecoxib dos veces al día (cuatro veces y dos veces las dosis recomendadas para OA y RA, respectivamente, y la dosis aprobada para PAF), ibuprofeno 800 mg tres veces al día y diclofenaco 75 mg dos veces al día (dosis terapéuticas usuales). Las medianas de las exposiciones a celecoxib (n=3987) y diclofenaco (n=1996), fueron de nueve meses, mientras que para el ibuprofeno (n=1985) fue de seis meses. Para todos los análisis se presentaron las tasas acumulativas de Kaplan-Meier a los nueve meses. El punto final de este estudio en curso, fue la incidencia de úlceras complicadas (sangrado, perforación u obstrucción gastrointestinal). Se permitió que los pacientes tomaran una dosis baja
(£325 mg/día) concomitante del ácido acetilsalicílico (ASA) para profilaxis cardiovascular (subgrupos ASA: celecoxib, n= 882; diclofenaco, n= 445; ibuprofeno,
n= 412). La diferencia en la incidencia de úlceras complicadas entre el celecoxib y el grupo combinado de ibuprofeno y diclofenaco no fue estadísticamente significativa. Los pacientes que tomaban concomitantemente celecoxib y dosis baja de ácido acetilsalicílico, experimentaron úlceras complicadas con tasas cuatro veces más altas que los que no tomaban ASA. (Ver Advertencias especiales y precauciones para el uso: Efectos gastrointestinales (GIs)). En la Tabla 4 se muestran los resultados del celecoxib.

Tabla 4
Efectos de la coadministración de una dosis baja de ácido acetilsalicílico sobre las tasas de úlceras complicadas con CELECOXIB 400 mg dos veces al día
(Tasas de Kaplan-Meier a los 9 meses [%])

No-Usuarios
del ácido acetilsalicílico

Usuarios de ácido acetilsalicílico

n=3105

n=882

Úlceras complicadas

0,32

1,12

Función de agregación plaquetaria: En voluntarios saludables el celecoxib, en dosis terapéuticas y en dosis múltiples de 600 mg dos veces al día (tres veces la dosis recomendada más alta), no tuvo efectos sobre la agregación plaquetaria, ni el tiempo de sangría, en comparación con placebo. Todos los controles activos (inhibidores inespecíficos de COXs) disminuyeron significativamente la agregación plaquetaria y prolongaron el tiempo de sangría.

Figura 3
% de agregación plaquetaria respecto al araquidonato
(Media + EE) después de dosis múltiples

Figura 4
% de agregación plaquetaria después de dosis múltiple
(Cambio desde línea base)

* Significativamente diferente del placebo; p <0,05
** Significativamente diferente del celecoxib; p <0,05
Seguridad cardiovascular. Estudios en curso
Seguridad cardiovascular. Estudios a largo plazo en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos:
Se llevaron a cabo dos estudios con celecoxib en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos, el estudio APC (Prevención de adenomas colorrectales esporádicos con celecoxib) y el estudio PreSAP (Prevención de pólipos adenomatosos colorrectales). En el estudio APC hubo un aumento relacionado con la dosis en el parámetro de valoración compuesto de muerte cardiovascular, infarto miocárdico o accidente cerebrovascular (adjudicado) con celecoxib, en comparación con el placebo durante tres años de tratamiento. El estudio PreSAP no mostró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo para el mismo parámetro de valoración compuesto.
En el estudio APC, los riesgos relativos comparados con el placebo con respecto a un parámetro de valoración compuesto de muerte cardiovascular, infarto miocárdico o accidente cerebrovascular (adjudicado) fueron 3,4 (95% CI 1,4–8,5) con celecoxib 400 mg dos veces al día y 2,8 (95% CI 1,1-7,2) con celecoxib 200 mg dos veces al día (los índices acumulativos para este parámetro de valoración compuesto durante 3 años fueron 20/671 sujetos, [3,0%], y 17/685 sujetos, [2,5%], respectivamente, en comparación con 6/679 sujetos, [0,9%], para placebo). Los aumentos para ambos grupos con dosis de celecoxib contra placebo fueron impulsados sobre todo por el infarto miocárdico.
En el estudio PreSAP, el riesgo relativo comparado con el placebo para este mismo parámetro de valoración compuesto fue 1,2 (95% CI 0,6–2,4) con celecoxib 400 mg una vez al día (los índices acumulativos para este parámetro de valoración compuesto durante tres años fueron 21/933 sujetos, [2,3%], comparado con 12/628 sujetos, [1,9%], para placebo).
Seguridad cardiovascularMetaanálisis de estudios de uso crónico: No se han diseñado estudios clínicos controlados de largo-plazo, diseñados específicamente para valorar la seguridad CV de la dosificación crónica del celecoxib de ninguna duración. Sin embargo, si se condujo un meta-análisis de la información de seguridad (eventos adversos serios adjudicados reportados por el investigador) de 39 estudios clínicos completados del celecoxib de hasta 65 semanas de duración, representando 41 077 pacientes [23 030 pacientes (56,1%) expuestos al celecoxib 200-800 mg como dosis diaria total, 13 990 pacientes (34,1%) expuestos a AINEs no selectivos, y 4057 pacientes (9,9%) expuestos a placebo.
En el análisis, el índice de eventos adjudicados para el parámetro de valoración compuesto de muerte CV, infarto miocárdico no mortal y accidente cerebrovascular no mortal fue similar entre el tratamiento con celecoxib
(N= 19,773; 0,96 eventos/100 años-paciente) y el de AINEs no selectivo (N=13,990; 1,12 eventos/100 años-paciente) (RR=0,90, 95% CI 0,60–1,33). Este patrón de efecto se mantuvo con o sin el uso de ASA (≤325 mg). El índice de eventos adjudicados de infarto miocárdico no mortal tendió a ser más alto (RR=1,76, 95% CI 0,93–3,35); sin embargo, el de accidente cerebrovascular no mortal tendió a ser menor (RR=0,51, 95% CI 0,23–1,10), y el de muerte cardiovascular fue comparable (RR=0,57, 95% CI 0,28–1,14) para celecoxib y los AINEs combinados no selectivos.
En este análisis, el índice de eventos adjudicados para el parámetro de valoración compuesto de muerte CV, infarto miocárdico no mortal y apoplejía no mortal fue 1,42/100 años-paciente para el tratamiento con celecoxib (N=7462) y 1,20/100 años-paciente para el placebo (N=4,057) (RR = 1,11, 95% CI 0,47–2,67). Este patrón de efecto se mantuvo con o sin el uso de ASA (≤325 mg). La incidencia de infarto miocárdico no mortal tendió a ser más alta (RR=1,56, 95% CI 0,21–11,90), al igual que la de muerte cardiovascular (RR=1,26, 95% CI 0,33–4,77); la de accidente cerebrovascular no mortal fue similar (RR = 0,80, 95% CI 0,19–3,31) para celecoxib y comparado con placebo.
Seguridad cardiovascular: Los resultados de seguridad cardiovascular se evaluaron en el estudio CLASS (ver arriba la descripción del estudio). Las tasas acumulativas Kaplan-Meier de los eventos adversos tromboembólicos cardiovasculares serios reportados por el investigador (incluyendo IM, embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda, angina inestable, ataques isquémicos transitorios y accidentes cerebrovasculares isquémicos), no demostraron diferencias entre los grupos de tratamiento celecoxib, diclofenaco o ibuprofeno. Las tasas acumulativas a los nueve meses en todos los pacientes fueron, para celecoxib, diclofenaco e ibuprofeno, 1,2 %, 1,4 % y 1,1%, respectivamente. Las tasas acumulativas en los no-usuarios de ASA a los nueve meses, fueron menores que 1% en cada uno de los grupos de tratamiento. Las tasas acumulativas para infarto miocárdico en los no-usuarios de ASA, fueron menores que 0,2% en cada uno de los tres grupos de tratamiento. En el estudio CLASS no hubo grupo placebo, hecho que limita la capacidad de determinar si las tres drogas evaluadas no tienen aumentado el riesgo cardiovascular o si dicho riesgo se incrementa similarmente en todas.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Absorción: La farmacocinética del celecoxib ha sido evaluada en 1500 individuos aproximadamente. Cuando se administra en condiciones de ayuno se absorbe bien, con alcance de concentraciones pico a las 2–3 horas aproximadamente. La biodisponibilidad oral de las cápsulas es alrededor de 99%, con relación a la administración en suspensión (forma farmacéutica oral de biodisponibilidad óptima). En condiciones de ayuno, los niveles plasmáticos pico (Cmáx.) y el área bajo la curva (ABC) son bastante proporcionales a la dosis hasta 200 mg dos veces al día; en dosis mayores se observan incrementos menos proporcionales en Cmáx. y ABC.
Distribución: La unión a proteínas plasmáticas, que es independiente de la concentración, está cercana a 97% en las concentraciones plasmáticas terapéuticas y el celecoxib no se une con preferencia a los eritrocitos en la sangre.
Efecto de los alimentos: La dosificación con alimentos (comida rica en grasa) demora la absorción del celecoxib, resultando en un Tmáx. de alrededor de cuatro horas y un aumento de 20% en la biodisponibilidad (ver Posología y método de administración).
Metabolismo: El metabolismo de celecoxib está mediado sobre todo por el citocromo P450 2C9. Se han identificado tres metabolitos, sin actividad inhibidora de COX-1 ni COX-2, en el plasma humano; son un alcohol primario, el ácido carboxílico correspondiente y su conjugado glucurónido.
La actividad del citocromo P450 2C9 es baja en personas con polimorfismos genéticos que reducen la actividad enzimática, como los homocigotos para el polimorfismo CYP2C9*3.
En un estudio farmacocinético de celecoxib 200 mg administrado una vez al día en voluntarios sanos con genotipo CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 o CYP2C9*3/*3, la mediana de Cmáx. y AUC 0-24 de celecoxib el día 7 fue aproximadamente cuatro y siete veces más alta en sujetos con genotipo CYP2C9*3/*3 en comparación con otros genotipos. En tres estudios de dosis única que incluyeron un total de cinco sujetos con genotipo CYP2C9*3/*3, el AUC 0-24 de la dosis única aumentó casi 3 veces en comparación con los sujetos de metabolismo normal. Se estima que la frecuencia del genotipo homocigótico *3/*3 es 0,3 – 1,0% entre diferentes grupos étnicos.
Celecoxib debe usarse con cuidado en los pacientes con certeza o sospecha de metabolismo deficiente mediante CYP2C9 con base en los antecedentes o experiencias previas con otros sustratos de CYP2C9. Considere iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis más baja recomendada (ver Posología y método de administración y Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción).
Excreción: La eliminación del celecoxib ocurre principalmente por metabolismo hepático, con menos del 1% de la dosis excretada inalterada en la orina. Después de la dosificación múltiple la vida media es de 8–12 horas y la velocidad de depuración está alrededor de 500 mL/min. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan antes de cumplir cinco días de dosificación múltiple. La variabilidad intersujeto de los principales parámetros farmacocinéticos (ABC, Cmáx., vida media de eliminación) es de 30% aproximadamente. El volumen de distribución en estado estacionario es alrededor de 500 L/70 kg en adultos jóvenes, indicativo de una extensa distribución del celecoxib hacia los tejidos. Los estudios preclínicos indican que la droga atraviesa la barrera hematoencefálica.
Poblaciones especiales
Edad avanzada: En la población >65 años se observó un aumento de una y media a dos veces en los valores promedios de Cmáx. y ABC del celecoxib. Esta fue una variación predominantemente relacionada con el peso, más bien que con la edad, ya que los niveles de celecoxib son más altos en los individuos de bajo peso y en consecuencia también más altos en al población de edad avanzada, cuyo peso promedio es generalmente más bajo que el de la población joven. Por esta misma razón, las mujeres ancianas tienden a tener concentraciones plasmáticas más altas que las de los hombres ancianos. Generalmente no se requiere ajustar la dosis. Sin embargo, para los pacientes ancianos cuyo peso corporal sea inferior al promedio (≤50 kg), inicie el tratamiento con la dosis recomendada más baja.
Raza: Un meta-análisis de estudios farmacocinéticos, sugirió un ABC de celecoxib 40% mayor aproximadamente en la población negra, en comparación con la caucásica. La causa y la significación clínica de este hallazgo se desconocen y por lo tanto el tratamiento se debe iniciar con la dosis recomendada más baja.
Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas del celecoxib en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A Child-Pugh), no fueron significativamente diferentes a las de controles apareados por edad y sexo. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B Child-Pugh), las concentraciones plasmáticas de celecoxib fueron cerca del doble que las de controles apareados. Para la dosificación de pacientes con insuficiencia hepática, ver Posología y método de administración.
La dosis diaria recomendada de celecoxib cápsulas se debe disminuir en aproximadamente 50% en pacientes con PAF y con insuficiencia hepática moderada.
Insuficiencia renal: En voluntarios de edad avanzada con reducciones relacionadas con la edad de la velocidad de filtración glomerular (VFG) (VFG promedio >65mL/min/1,73m2) y en pacientes con insuficiencia renal crónica estable (VFG 35-60mL/min/1,73m2), la farmacocinética del celecoxib fue comparable a la observada en pacientes con función renal normal. No se encontró una relación significativa entre los niveles de creatinina sérica (o la depuración de creatinina) y la depuración del celecoxib. No se espera que la insuficiencia renal severa afecte la depuración del celecoxib, ya que su principal vía de eliminación ocurre por metabolismo hepático, con formación de metabolitos inactivos.
Efectos renales: Todavía no se comprenden bien los papeles relativos de la COX-1 y la COX-2 en la fisiología renal. El celecoxib disminuye la excreción urinaria de la PGE2 y de la 6-ceto-PGF1a (un metabolito prostaciclina), pero no afecta los niveles del tromboxano B2 (TXB2) y la excreción urinaria del 11-dehidro-TXB2, que es un metabolito del tromboxano (ambos productos COX-1). Estudios específicos demostraron que el celecoxib no produce disminuciones de la VFG en las personas de edad avanzada, ni en los que padecen insuficiencia renal crónica. Los mismos estudios también demostraron disminuciones transitorias en la excreción fraccionada del sodio. En estudios realizados en pacientes con artritis, se observó una incidencia de edema periférico comparable a la observada con los inhibidores inespecíficos de las COXs (que también poseen actividad inhibitoria de la COX-2). Esto fue aún más evidente en los pacientes que recibían concomitantemente terapia diurética. Sin embargo, no se observaron incidencias más altas de hipertensión y de insuficiencia cardiaca y el edema periférico era leve y auto-limitativo.
Información preclínica de seguridad: La información preclínica no reveló un peligro especial para los humanos, con base en estudios convencionales de toxicidad de dosis repetidas, mutagenicidad o carcinogenicidad. Los estudios de toxicidad embriofetales convencionales resultaron en ocurrencias de hernia diafragmática en los fetos de ratas y malformaciones cardiovasculares en los fetos de conejos dependientes de la dosis. Estos efectos se observaron en ambas especies con niveles de exposición sistémica 5-6 veces más altos que los observados con la dosis clínica recomendada más alta (400 mg diarios).
En ratas, la exposición al celecoxib durante las primeras etapas del desarrollo resultó en pérdidas preimplantación y posimplantación, así como en reducción de la sobrevida embrio/fetal. Se piensa que dichos efectos, que se observaron con dosis orales de aproximadamente seis veces la exposición sistémica humana, serían una consecuencia de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.

Usos

Instrucciones para el uso y manejo: Ninguna.

Indicaciones

FORMA FARMACÉUTICA
Cápsulas duras para uso oral.
Cápsulas de 200 mg: Cápsulas blancas, opacas, con una banda dorada marcada 7767 y 200.
DETALLES CLÍNICOS
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
? Tratamiento sintomático de la osteoartritis y artritis reumatoide.
? Alivio de los signos y síntomas de la espondilitis anquilosante.
? Manejo del dolor agudo.
? Tratamiento de la dismenorrea primaria.
? Regresión y reducción del número de pólipos colorectales adenomatosos, los cuales pueden llevar al desarrollo de cáncer colorectal en pacientes con poliposis adenomatosa familiar (FAP), como un adjunto al cuidado usual (p. ej., vigilancia endoscópica, cirugía).

Contraindicaciones y advertencias

CONTRAINDICACIONES
El celecoxib está contraindicado en: ? Pacientes con hipersensibilidad conocida al celecoxib u otros ingredientes del producto.
? Pacientes con hipersensibilidad conocida a las sulfonamidas.
? Pacientes que hayan experimentado asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de haber tomado ácido acetilsalicílico (aspirina) o drogas antiinflamatorias no-esteroideas (AINEs), incluyendo otros inhibidores específicos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).
? El tratamiento de dolor perioperatorio, en el escenario de la cirugía de injerto de derivación (by-pass) coronaria (CABG) (ver Advertencias especiales y precauciones para el uso).

Precauciones y advertencias especiales

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES PARA EL USO
Efectos cardiovasculares: Celecoxib puede causar un aumento del riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares serios, infarto miocárdico y accidentes cerebrovasculares que pueden ser fatales. Todos los AINEs pueden tener un riesgo similar. Este riesgo puede aumentar con la duración de su uso. Los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida pueden estar en mayor riesgo. Para minimizar el riesgo potencial de un evento cardiovascular en los pacientes tratados con celecoxib, se debe usar la dosis eficaz más baja, durante el menor tiempo posible. Los médicos y los pacientes deben estar pendientes del desarrollo de dichos eventos, aun en ausencia de síntomas cardiovasculares previos. Los pacientes deben ser informados sobre los signos y/o síntomas de la toxicidad cardiovascular seria y de lo que deben hacer en caso de que se presenten (ver Propiedades farmacodinámicas).
Dos estudios clínicos largos, controlados, de otro AINE selectivo de la COX-2 en el tratamiento del dolor en los 10-14 días subsiguientes a cirugía CABG, evidenció una mayor incidencia de infarto miocárdico y accidente cerebrovascular (ver Contraindicaciones).
El celecoxib no es un substituto del ácido acetilsalicílico para la prevención de enfermedades tromboembólicas cardiovasculares, ya que carece de efecto sobre la función plaquetaria. Como el celecoxib no inhibe la agregación de las plaquetas, no se deben discontinuar los tratamientos antiagregantes plaquetarios (p. ej., ácido acetilsalicílico).
Efectos gastrointestinales (GIs): En pacientes tratados con celecoxib han ocurrido perforaciones, úlceras o hemorragias en el tracto gastrointestinal (GI) superior. Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar ese tipo de complicaciones GI con los AINEs, son los de edad avanzada, los pacientes con enfermedad cardiovascular, los pacientes que usen concomitantemente el ácido acetilsalicílico o los pacientes con antecedentes de enfermedad GI, tal como ulceración, hemorragia GI o procesos inflamatorios. La mayoría de los reportes espontáneos de eventos gastrointestinales fatales asociados con el celecoxib, involucraron ancianos o pacientes debilitados.
Uso con otros AINEs: Debe evitarse el uso concomitante de celecoxib y un AINE distinto al ácido acetilsalicílico.
Uso con warfarina o agentes similares: Existen reportes de que en pacientes tratados concomitantemente con warfarina o agentes similares, se han producido eventos hemorrágicos serios, algunos de ellos fatales. Como se han reportado aumentos en el tiempo de protrombina (Cociente normalizado internacional, INR), después de iniciar un tratamiento con celecoxib o cambiar la dosis se debe vigilar la actividad anticoagulante.
Hipertensión: Como con todos los AINEs, celecoxib puede desencadenar el inicio de hipertensión o la agravación de hipertensión preexistente, cualquiera de las cuales contribuye al aumento en la incidencia de eventos cardiovasculares. Los AINEs, incluidos el celecoxib, deben usarse con cuidado en pacientes con hipertensión. La presión sanguínea debe vigilarse de cerca al inicio del tratamiento con celecoxib y durante todo el curso terapéutico.
Retención de líquidos y edema: Al igual que con otras drogas que inhiben la síntesis de las prostaglandinas, en algunos pacientes tomando celecoxib se ha observado retención de líquidos y edema. Por consiguiente, el celecoxib debe ser usado con precaución en pacientes con compromiso de la función cardíaca o que presenten procesos que los predispongan a, o se vean empeorados por, la retención de líquidos. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o hipertensión preexistentes, deben ser monitoreados de cerca.
Efectos renales: Los AINEs, incluido celecoxib, pueden causar toxicidad renal. Estudios clínicos con celecoxib han mostrado efectos renales similares a los observados con AINEs comparativos. Los pacientes con mayor riesgo de toxicidad renal son aquellos con disfunción renal, insuficiencia cardiaca, disfunción hepática y adultos mayores. Estos pacientes deben vigilarse con cuidado cuando reciben tratamiento con celecoxib.
La función renal de los pacientes con enfermedad renal avanzada que estén tomando celecoxib, debe ser monitoreada de cerca (ver Posología y método de administración).
Se debe tener precaución cuando se inicie un tratamiento en pacientes con deshidratación. Lo recomendable es rehidratar primero a los pacientes y posteriormente iniciar el tratamiento con celecoxib.
Efectos hepáticos: Los pacientes con insuficiencia hepática severa (clase C Child-Pugh) no han sido estudiados. No se recomienda usar el celecoxib en pacientes con insuficiencia hepática severa. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B Child-Pugh), el celecoxib debe ser usado con precaución e iniciado en la dosis recomendada más baja (ver Posología y método de administración).
Un paciente que presente síntomas y/o signos de disfunción hepática, o cuyas pruebas de función hepática hayan mostrado alguna anormalidad, debe ser monitoreado cuidadosamente mientras se encuentre bajo tratamiento con el celecoxib, para así detectar cualquier evidencia del desarrollo de una reacción hepática más severa.
Reacciones anafilactoides: Al igual que con los AINEs en general, en pacientes expuestos al celecoxib han ocurrido reacciones anafilactoides (ver Contraindicaciones).
Al disminuir la inflamación, el celecoxib puede aminorar la utilidad de los signos diagnósticos, tales como la fiebre, que permiten la detección de infecciones.
Reacciones serias en la piel: En asociación con el uso del celecoxib, se han reportado raramente reacciones cutáneas serias, algunas de ellas fatales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Aparentemente, los pacientes tendrían un mayor riesgo de experimentar esos eventos tempranamente en el curso de la terapia: en la mayoría de los casos el inicio del evento se ha producido dentro del primer mes del tratamiento. El celecoxib debe ser discontinuado al aparecer por primera vez una erupción cutánea, lesiones en mucosas u otro signo de hipersensibilidad.
Poliposis adenomatosa familiar (PAF): No se ha demostrado que el tratamiento con celecoxib en la PAF disminuya el riesgo de cáncer gastrointestinal o la necesidad de colectomía profiláctica u otras cirugías relacionadas con la PAF. Por lo tanto, la atención usual de los pacientes con PAF, no se debe alterar por la administración concurrente del celecoxib. En particular, no se debe aminorar la vigilancia endoscópica rutinaria y no se debe demorar la colectomía profiláctica u otras cirugías relacionadas con la PAF.

Efectos adversos

EFECTOS INDESEABLES
Estudios clínicos
1) Las siguientes reacciones adversas de la Tabla 1 se reportaron con índices mayores de 0,01% y superiores a los del placebo durante 12 estudios clínicos controlados con placebo o productos activos con duración de hasta 12 semanas y dosis diarias de 100 mg a 800 mg. Las reacciones adversas se listan por sistema orgánico y se ordenan por frecuencia. Las frecuencias se definen como: frecuentes (³1% y

Definiciones médicas / Glosario
  1. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
  2. RECTO, Es la parte final, recta, del intestino grueso, y acaba en el ano.
  3. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
  4. URTICARIA, Existen múltiples causas de la urticaria, pero la erupción se caracteriza siempre por ronchas rojas pruriginosas.
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