Valcote 250 Y 500 Mg

VALCOTE 250 – Lista N° 6214
Cada TABLETA contiene: Valproato semisódico equivalente a 250 mg de ácido valproico; excipientes, c.s.
VALCOTE 500 – Lista N° 6215
Cada TABLETA contiene: Valproato semisódico equivalente a 500 mg de ácido valproico; excipientes, c.s.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Farmacodinamia: El divalproato de sodio se disocia a ión valproato en el tracto gastrointestinal. Aún no se ha establecido el mecanismo por el cual el valproato ejerce su acción terapéutica. Se ha sugerido que su actividad antiepiléptica se debe a concentraciones cerebrales aumentadas de ácido gamma-aminobutírico (GABA).
FARMACOCINÉTICA
Absorción/Biodisponibilidad: Dosis orales equivalentes de productos conteniendo divalproato de sodio (VALCOTE) y ácido valproico (Depakene) administran sistémicamente cantidades equivalentes de ión valproato. Si bien el índice de absorción del ión valproato puede variar según la formulación administrada (líquida, sólida o sprinkle), las condiciones de uso (p. ej., en ayunas o posprandial) y el método de administración (p. ej., sea que el contenido de la cápsula se espolvoree sobre la comida o se ingiera intacta), estas diferencias serán de escasa importancia clínica bajo las condiciones de estado de equilibrio alcanzadas con el uso crónico para el tratamiento de la epilepsia. Sin embargo, al iniciar el tratamiento, es posible que existan diferencias importantes en la Tmáx. y Cmáx. entre los diferentes fármacos que contienen valproato. P. ej., en estudios de dosis única, el efecto de la alimentación influyó más sobre el índice de absorción de la tableta (aumento en la Tmáx. de 4 a 8 h) que sobre el de las cápsulas sprinkle (aumento en la Tmáx. de 3,3 a 4,8 h).
Mientras que el índice de absorción desde el tracto gastrointestinal y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas de valproato varían según el régimen posológico y la formulación, es poco probable que se vea afectada la eficacia del valproato como anticonvulsivante cuando se lo emplea en forma crónica. La experiencia con regímenes posológicos de 1 a 4 tomas diarias y los estudios en modelos de epilepsia en primates en los que se utilizó un ritmo de infusión constante, indican que la biodisponibilidad sistémica diaria total (grado de absorción) es el principal determinante del control de las convulsiones, y que las diferencias en las relaciones de las concentraciones plasmáticas máximas a mínimas entre las formulaciones de valproato no son importantes desde el punto de vista clínico. Se desconoce si el índice de absorción afecta o no la eficacia del valproato como antimaníaco o antimigrañoso.
La coadministración de productos orales conteniendo valproato con las comidas y el reemplazo entre las distintas formulaciones de divalproato de sodio y ácido valproico no deberá provocar problemas clínicos en el manejo de los pacientes epilépticos (ver Posología y forma de administración). Sin embargo, cualquier variación en la posología o el agregado o interrupción de medicaciones concomitantes normalmente deberán ser acompañadas por un estrecho monitoreo del estado clínico y de las concentraciones plasmáticas de valproato.
Distribución
? Unión a las proteínas: La unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración y la fracción libre aumenta desde alrededor del 10% a 40 mcg/mL hasta el 18,5% a 130 mcg/mL. La unión del valproato a las proteínas se ve reducida en los ancianos, en pacientes con hepatopatías crónicas, pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otras drogas (p. ej., ácido acetilsalicílico). Por el contrario, el valproato puede desplazar a ciertas drogas que se unen a las proteínas (p. ej., fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (ver Interacciones medicamentosas).
? Distribución en el SNC: Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo se aproximan a las concentraciones libres en el plasma (alrededor del 10% de la concentración total).
Metabolismo: Valproato es metabolizado casi en su totalidad por el hígado. En los pacientes adultos que reciben monoterapia, el 30-50% de una dosis administrada aparece en la orina como conjugado glucurónico. La otra vía metabólica principal es la beta-oxidación en las mitocondrias, lo que generalmente representa más del 40% de la dosis. Normalmente, menos del 15-20% de la dosis es eliminada por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta intacta en la orina.
La relación entre la dosis y la concentración total de valproato es no lineal, la concentración no aumenta en forma proporcional a la dosis, sino que aumenta en menor grado debido a la saturación de los sitios de unión a las proteínas plasmáticas. La cinética de la droga no unida es lineal.
Eliminación: El clearance plasmático medio y el volumen de distribución del valproato total son de 0,56 l/h/l,73 m2 y de 11 litros/1,73 m2, respectivamente. El clearance plasmático medio y el volumen de distribución del valproato libre son de 4,6 l/h/1,73 m2 y de 9,2 l/1,73 m2. La vida media terminal promedio del valproato como monoterapia osciló entre 9 y 16 horas después de la administración oral de 250 mg a 1g.
Los estimados citados se aplican principalmente a pacientes que no reciben drogas que afectan los sistemas enzimáticos del metabolismo hepático. P. ej., los pacientes que reciben drogas antiepilépticas enzimo-inductoras (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) depurarán al valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en el clearance del valproato, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones antiepilépticas cuando se agregan o retiran fármacos antiepilépticos concomitantes.
Poblaciones especiales
? Neonatos: Dentro de los primeros dos meses de vida, los niños presentan una capacidad marcadamente disminuida para eliminar el valproato en comparación con los niños mayores y los adultos. Esto se debe al menor clearance (quizás por el desarrollo demorado del sistema de la glucuroniltransferasa y otros sistemas enzimáticos comprometidos en la eliminación del valproato) y al mayor volumen de distribución (en parte por la unión disminuida a las proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en los niños de menos de 10 días de vida osciló entre 10 y 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de 2 meses.
? Niños: Los pacientes pediátricos (p. ej., entre 3 meses y 10 años) poseen un 50% más de clearance, expresado por peso (es decir, mL/min/kg), que los adultos. Los niños mayores de 10 años presentan parámetros farmacocinéticos similares a los de los adultos.
? Ancianos: La capacidad de los pacientes ancianos (rango etario: 68 a 89 años) para eliminar al valproato ha demostrado ser reducida en comparación con la de los adultos jóvenes (entre 22 y 26 años). El clearance intrínseco está reducido en un 39%, lo que indica una reducción de la capacidad metabolizante del valproato y la caída de la albúmina sérica; la fracción libre de valproato está aumentada en un 44%. Por consiguiente, se deberá reducir la dosificación inicial en los ancianos (ver Posología y forma de administración).
? Sexo: No existen diferencias en el clearance de la fracción libre, ajustado según el área de superficie corporal, entre hombres y mujeres (4,8 ± 0,17 y 4,7 ± 0,07 l/h por 1,73 m2, respectivamente).
? Raza: Los efectos de la raza sobre la cinética del valproato no han sido estudiados.
? Hepatopatías (ver Contraindicaciones y Advertencias): La enfermedad hepática altera la capacidad para eliminar al valproato. En un estudio, el clearance del valproato libre decreció en un 50% en siete pacientes con cirrosis y en 16% en cuatro pacientes con hepatitis aguda, comparado con seis sujetos sanos. En el estudio, la vida media del valproato se incrementó de 12 a 18 horas. Las hepatopatías también están asociadas con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones libres (aumento de 2 a 2,6 veces) de valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser engañoso ya que las concentraciones libres pueden ser muy elevadas en pacientes con hepatopatías, mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales.
? Nefropatías: Se ha informado de una ligera reducción (27%) en el clearance de valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio durante los estudios controlados con placebo en manía aguda1

Episodio adverso	Divalproato de sodio (n=89)	Placebo (n=97)
Náuseas	22%	15%
Somnolencia	19%	12%
Mareos	12%	4%
Vómitos	12%	3%
Lesión accidental	11%	5%
Astenia	10%	7%
Dolor abdominal	9%	8%
Dispepsia	9%	8%
Erupción cutánea	6%	3%

1 Los siguientes episodios adversos se produjeron con una incidencia igual o mayor con placebo que con divalproato de sodio: dorsalgia, cefalea, dolor (inespecífico), constipación, diarrea, temblor y faringitis.
Además se registraron los siguientes episodios adversos en más del 1% pero no más del 5% de los 89 pacientes tratados con divalproato de sodio en estudios clínicos controlados: ? Generales: Dolor torácico, escalofríos, escalofríos y fiebre, fiebre, quistes, infecciones, dolor de cuello y rigidez de cuello.
? Sistema cardiovascular: Hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión postural, taquicardia y vasodilatación.
? Sistema digestivo: Anorexia, incontinencia fecal, flatulencia, gastroenteritis, glositis, absceso periodontal.
? Sistema hemolinfático: Equimosis.
? Trastornos metabólicos/nutricionales: Edema, edema periférico.
? Sistema musculoesquelético: Artralgia, artrosis, calambres en las piernas, contracciones espasmódicas.
? Sistema nervioso: Sueños anormales, marcha anormal, agitación, ataxia, reacción catatónica, confusión, depresión, diplopía, disartria, alucinaciones, hipertonía, hipoquinesia, insomnio, parestesia, hiperreflexia, discinesia tardía, trastornos del pensamiento, vértigo.
? Sistema respiratorio: Disnea, rinitis.
? Piel y faneras: Alopecia, lupus eritematoso discoide, piel seca, forunculosis, erupción maculopapular, rash, seborrea.
? Sentidos especiales: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, sequedad ocular, otalgia, dolor ocular y tinnitus.
? Sistema genitourinario: Dismenorrea, disuria, incontinencia urinaria.
Migraña: Basados en estudios clínicos controlados con placebo a largo plazo, el divalproato de sodio fue generalmente bien tolerado, con la mayoría de los efectos adversos catalogados como ligeros a moderadamente severos. De los 202 pacientes que tomaron divalproato de sodio en los estudios clínicos controlados con placebo, el 17% abandono por intolerancia. Esto es comparado con un 5% de los 81 pacientes que tomaron placebo. Incluyendo la larga duración del estudio, los efectos adversos reportados como la razones primarias para abandonar el tratamiento = al 1% de los 248 pacientes tratados con divalproato de fueron alopecia (6%), náusea y/o vómito (5%), aumento de peso (2%), tremor (2%), somnolencia (1%), elevado GOT y/o GTP (1%), y depresión (1%).
La Tabla 2 detalla los episodios adversos informados por los pacientes de los estudios controlados con placebo cuya incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue superior al 5% y superior a la del tratado con placebo.
Tabla 2
Episodios adversos informados por > 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio durante los estudios controlados con placebo en migraña con una incidencia mayor que la de los pacientes que recibieron placebo1

Episodio por sistema corporal	Divalproato de sodio (N=202)	Placebo (N=81)
Sistema gastrointestinal
Náuseas	31%	10%
Dispepsia	13%	9%
Diarrea	12%	7%
Vómitos	11%	1%
Dolor abdominal	9%	4%
Aumento del apetito	6%	4%
Sistema nervioso
Astenia	20%	9%
Somnolencia	17%	5%
Mareos	12%	6%
Temblor	9%	0%
Otro
Aumento de peso	8%	2%
Dorsalgia	8%	6%
Alopecia	7%	1%

1 Los siguientes episodios adversos se produjeron en por lo menos 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio, con una incidencia igual o mayor en los pacientes que recibieron placebo que en los que recibieron divalproato de sodio: dolor (inespecífico), infección, síndrome gripal y faringitis.
Los siguientes episodios adversos adicionales fueron informados en más del 1% pero en no más del 5% de los 202 pacientes tratados con divalproato de sodio en los estudios clínicos controlados: ? Generales: Dolor pectoral, escalofríos, edema facial, fiebre y malestar.
? Sistema cardiovascular: Vasodilatación.
? Sistema digestivo: Anorexia, constipación, boca seca, flatulencia, trastorno gastrointestinal (inespecífico) y estomatitis.
? Sistema hemolinfático: Equimosis.
? Trastornos metabólicos /nutricionales: Edema periférico, TGO y TGP elevadas.
? Sistema musculoesquelético: Calambres en las piernas y mialgia.
? Sistema nervioso: Sueños anormales, amnesia, confusión, depresión, labilidad emocional, insomnio, nerviosismo, parestesia, trastornos del habla, trastornos del pensamiento y vértigo.
? Sistema respiratorio: Aumento de la tos, disnea, rinitis y sinusitis.
? Piel y faneras: Prurito y erupción cutánea.
? Sentidos especiales: Conjuntivitis, trastornos auditivos, perversión del gusto y tinnitus.
? Sistema genitourinario: Cistitis, metrorragia y hemorragia vaginal.
Epilepsia
? Crisis parciales complejas (CPC): Basado en un estudio controlado contra placebo de terapéutica adyuvante de crisis parciales complejas, el divalproato de sodio fue generalmente bien tolerado siendo los efectos adversos de leves a moderados en severidad. La intolerancia fue la razón primaria de discontinuación en los pacientes tratados con divalproato de sodio (6%) comparado con un 1% de los pacientes tratados con placebo.
La Tabla 3 enumera los efectos adversos emergentes del tratamiento informados en =5% en pacientes tratados con divalproato de sodio y para los que la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado contra placebo de terapia adyuvante para el tratamiento de CPC. Dado que los pacientes también estaban tratados con otras drogas antiepilépticas, no es posible determinar en la mayoría de los casos si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos al divalproato de sodio solamente o la combinación con otras drogas antiepilépticas.
Tabla 3
Eventos adversos informados en = 5% de pacientes tratados con divalproato de sodio durante un estudio controlado contra placebo de terapia adyuvante para CPC

Sistema corporal/Evento	Divalproato de sodio*(%) (n = 77)	Placebo (%) (n = 70)
Generales
Cefalea	31	21
Astenia	27	7
Fiebre	6	4
Sistema gastrointestinal
Náuseas	48	14
Vómitos	27	7
Dolor abdominal	23	6
Diarrea	13	6
Anorexia	12	0
Dispepsia	8	4
Constipación	5	1
Sistema nervioso
Somnolencia	27	11
Tremor	25	6
Mareos	25	13
Diplopia	16	9
Ambliopía/visión borrosa	12	9
Ataxia	8	1
Nistagmus	8	1
Labilidad emocional	6	4
Anormalidades del pensamiento	6	0
Amnesia	5	1
Sistema respiratorio
Síndrome gripal	12	9
Infección	12	6
Bronquitis	5	1
Rinitis	5	4
Otros
Alopecía	6	1
Pérdida de peso	6	0

La Tabla 4 muestra los efectos adversos emergentes del tratamiento, informados en el 5% de los pacientes en el grupo de divalproato a altas dosis, y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo de dosis bajas, en un estudio controlado de monoterapia con divalproato de sodio para CPC. Dado que a los pacientes se les estaba discontinuando otra droga antiepiléptica durante la primera fase del estudio, no es posible determinar si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos sólo al divalproato de sodio o a la combinación con otras drogas antiepilépticas.
Tabla 4
Eventos adversos informados en =5% de los pacientes con altas dosis en un estudio controlado de divalproato de sodio como monoterapia para CPC

Sistema corporal/evento	Altas dosis (%) (n = 131)	Bajas dosis (%) (n = 134)
Generales
Astenia	21	10
Sistema digestivo
Náuseas	34	26
Diarrea	23	19
Vómitos	23	15
Dolor abdominal	12	9
Anorexia	11	4
Dispepsia	11	10
Sistema hemolinfático
Trombocitopenia	24	1
Equimosis	5	4
Metabólico/nutricional
Aumento de peso	9	4
Edema periférico	8	3
Sistema nervioso
Tremor	57	19
Somnolencia	30	18
Mareos	18	13
Insomnio	15	9
Nerviosismo	11	7
Amnesia	7	4
Nistagmus	7	1
Depresión	5	4
Sistema respiratorio
Infección	20	13
Faringitis	8	2
Disnea	5