Es modulador selectivo de los receptores estrogénicos. Es un inhibidor agonista parcial competitivo del estradiol en los receptores del estrógeno y se utiliza ampliamente en el tratamiento paliativo del cáncer de mama avanzado en las mujeres posmenopáusicas.^(1,3)

ClasificaciÓn

Es un fármaco antineoplásico. Es un antiestrogénico no esteroidal que actúa como modificador hormonal.^(1,2)

FarmacocinÉtica

ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN^(1,3)

Después de una dosis oral única de 20 mg de tamoxifeno, a las 5 horas de la administración, la concentración promedio del pico plasmático es de 40 ng/mL (rango de 35 a 45 ng/mL). La disminución de las concentraciones plasmáticas es bifásica con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 5 a 7 días. La concentración promedio del pico plasmático de N-desmetil tamoxifeno es 15 ng/mL (rango de 10 a 20 ng/mL). La administración crónica de 10 mg de tamoxifeno, dos veces al día por 3 meses, resulta en concentraciones plasmáticas estables con un promedio de 120 ng/mL (rango de 67 a 183 ng/mL) para tamoxifeno y 336 ng/mL (rango de 148 a 654 ng/mL) para N-desmetil tamoxifeno. Los promedios de las concentraciones plasmáticas estables de tamoxifeno y N-desmetil tamoxifeno después de la administración de 20 mg de tamoxifeno, una vez al día por 3 meses, son 122 ng/mL (rango de 71 a 183 ng/mL) y 353 ng/mL (rango de 152 a 706 ng/mL), respectivamente. Después de iniciar la terapia, se alcanzan las concentraciones estables para tamoxifeno en 4 semanas y para N-desmetil tamoxifeno en aproximadamente 8 semanas, lo que sugiere que la vida media es aproximadamente 14 días para su metabolito.

METABOLISMO⁽¹⁾

Tamoxifeno se metaboliza extensamente después de la administración por vía oral. N-desmetil tamoxifeno es el mayor metabolito que se encuentra en el plasma. La actividad biológica de N-desmetil tamoxifeno parece ser similar a la de tamoxifeno. Como metabolitos plasmáticos menores se han identificado a 4-hidroxitamoxifeno y un derivado alcohólico primario de cadena lateral. Tamoxifeno es sustrato del citocromo P450 3A, 2C9 y 2D6, y es inhibidor de la glicoproteína P.

EXCRECIÓN⁽¹⁾

Según los estudios realizados, aproximadamente el 65% de la dosis administrada se excreta por heces primariamente en un periodo de 2 semanas. El fármaco se excreta básicamente como conjugados polares, encontrándose menos de un 30% de la dosis total como fármaco puro o metabolitos no conjugados.

POBLACIONES ESPECIALES⁽¹⁾

No se han determinado los efectos de la edad, género y raza en la farmacocinética de tamoxifeno. Tampoco se han determinado los efectos de la insuficiencia hepática sobre el metabolismo y farmacocinética de tamoxifeno.

PACIENTES PEDIÁTRICOS⁽¹⁾

El promedio de la concentración plasmática estable (Css,max) y AUC es de 187 ng/mL y 4110 ng h/mL para tamoxifeno y N-desmetil tamoxifeno, respectivamente, y la Css,max ocurre aproximadamente a las 8 horas de haber administrado el fármaco.

Farmacodinamia

Tamoxifeno es un agente no esteroidal que ha demostrado propiedades antiestrogénicas potentes en los sistemas de pruebas en animales. Los efectos antiestrogénicos están relacionados con su habilidad para competir con los estrógenos por los sitios de unión en los órganos blanco, tales como la glándula mamaria. Tamoxifeno es un inhibidor competitivo de estrógenos y se fija a las proteínas RE de los tejidos y tumores sensibles a éstos.⁽³⁾

Tamoxifeno inhibe la inducción del carcinoma mamario en las ratas producido por el dimetilbenzantraceno (DMBA), y causa la regresión en tumores ya establecidos inducidos por DMBA. En el modelo animal (ratas), tamoxifeno parece ejercer sus efectos antitumorales mediante la unión a los receptores estrogénicos.^(1,3)

En los citosoles derivados de los adenocarcinomas mamarios humanos, tamoxifeno compite con el estradiol por la proteína receptora de estrógenos.⁽¹⁾

En las pacientes tratadas por cáncer de mama, se ha comunicado la prevención de la pérdida esperada de la densidad ósea en la parte lumbar de la columna y cambios en los lípidos plasmáticos, congruentes con la reducción del riesgo de aterosclerosis después de la menopausia espontánea o quirúrgica. Sin embargo, esta actividad agonista también afecta al útero e incrementa el riesgo de cáncer endometrial.⁽³⁾

Indicaciones

• Cáncer de mama⁽¹⁾
  CÁNCER METASTÁTICO DE MAMA: Tamoxifeno es efectivo para el tratamiento del cáncer metastático en mujeres y hombres. En las mujeres premenopáusicas con cáncer metastático de mama, tamoxifeno es una alternativa frente a la ooforectomía o la irradiación ovárica.⁽²⁾ La evidencia disponible indica que las pacientes cuyos tumores son positivos para receptores estrogénicos se benefician más de la terapia con tamoxifeno.
  TRATAMIENTO ADYUVANTE PARA EL CÁNCER DE MAMA: Tamoxifeno está indicado para el tratamiento del cáncer de mama con ganglios positivos en las mujeres postmenopáusicas, después de mastectomía total o parcial, disección axilar e irradiación mamaria. En algunos estudios, tamoxifeno, como adyuvante, ha demostrado beneficios en el subgrupo con 4 o más ganglios axilares positivos.
  Tamoxifeno está indicado para el tratamiento de cáncer de mama con ganglios axilares negativos en las mujeres que han sido sometidas a mastectomía total o parcial, disección axilar e irradiación mamaria.
  Los valores de los receptores estrogénicos y de progesterona ayudan a predecir si la terapia adyuvante con tamoxifeno es beneficiosa. [cancer of the elderly: long-term results of the phase III randomized controlled multicenter GRETA trial.”>]
  Tamoxifeno reduce la posibilidad de cáncer de mama contralateral en las pacientes que reciben este fármaco para el tratamiento del cáncer de seno. Los estudios de las pacientes tratadas con tamoxifeno como coadyuvante para el cáncer mamario temprano han mostrado disminución de 35% del cáncer mamario contralateral. Sin embargo, la terapéutica coadyuvante, extendida más allá de cinco años en pacientes con cáncer de mama, no ha mostrado un mejoramiento posterior en los resultados.⁽³⁾
  
• Carcinoma ductal in situ⁽¹⁾
  En las mujeres con carcinoma ductal in situ, después de la cirugía de mama y la radiación, tamoxifeno está indicado para reducir el riesgo del cáncer invasivo de mama. La decisión relativa a la terapia con tamoxifeno para la reducción de la incidencia de cáncer debe basarse en una evaluación individual de los beneficios y riesgos de la terapia con tamoxifeno.
• Reducción de la incidencia del cáncer de mama en las mujeres con riesgo elevado⁽¹⁾ [Cancer Institute, 2003. Effects of Tamoxifen on Benign Breast Disease in Women at High Risk for Breast Cancer. “>]
  Tamoxifeno está indicado para reducir la incidencia del cáncer mamario en las mujeres con riesgo elevado para desarrollar este tipo de cáncer. Se define “riesgo elevado” como la mujer de al menos 35 años de edad con un riesgo predictivo de 5 años para presentar cáncer de mama ≥ 1,67%, según los cálculos de Gail Model. [Cancer Res Treat, 1996. Gail model breast cancer risk components are poor predictors or risk perception and screening behaviour.”>]
  No se disponen de datos con respecto al efecto de tamoxifeno sobre la incidencia del cáncer de mama en las mujeres con mutaciones heredadas (BRCA1, BRCA2).
  La decisión relativa a la terapia con tamoxifeno para la reducción de la incidencia de cáncer debe basarse en una evaluación individual de los beneficios y riesgos de la terapia con tamoxifeno. Según el estudio NSABP P-1, el tratamiento con tamoxifeno disminuyó el riesgo de desarrollar cáncer de mama durante el seguimiento realizado después del tratamiento, pero no eliminó el riesgo del cáncer de mama.
• Tamoxifeno es activo contra el cáncer endometrial resistente a la progesterona.⁽³⁾
• Indicaciones no aprobadas por la FDA⁽¹⁾
  – Tamoxifeno se ha utilizado para el tratamiento paliativo del carcinoma hepatocelular y otros tipos de cáncer con receptores estrogénicos, así como para el tratamiento de la enfermedad benigna de mama y la anovulación. Además, se está evaluando actualmente la eficacia de tamoxifeno en el tratamiento de la fibrosis retroperitoneal.
  – En combinación con otros agentes, tamoxifeno se administra también en el tratamiento del melanoma maligno.⁽²⁾

Situaciones especiales

Categoría D para su uso en el embarazo.^(1,2)

Tamoxifeno puede causar daño fetal cuando se administra a las mujeres embarazadas. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que no pueden embarazarse mientras estén bajo terapia con tamoxifeno, y deben esperar al menos 2 meses después de terminar la terapia. La paciente debe ser asesorada con respecto a planificación familiar con cualquier método de barrera u otras medidas anticonceptivas no hormonales si tiene vida sexual activa.⁽¹⁾

Se desconoce si tamoxifeno es excretado o no por la leche humana. Sin embargo, se recomienda decidir entre la lactancia y la terapia con tamoxifeno de acuerdo a la importancia del fármaco para la madre.^(1,2)

Tamoxifeno no causa infertilidad, aún en presencia de irregularidad menstrual. Los efectos sobre las funciones reproductivas son consecuencia de las propiedades antiestrogénicas del fármaco. En los estudios reproductivos en ratas se observaron cambios no teratogénicos en el desarrollo del esqueleto, los cuales eran reversibles. Además, los estudios de fertilidad en ratas y en los estudios teratológicos en conejos demostraron una baja incidencia en la implantación embrionaria y una mayor incidencia de muerte fetal o retardo del crecimiento intraútero.⁽¹⁾

En los modelos de roedores estudiados, sobre el desarrollo del aparato reproductivo fetal, tamoxifeno causó cambios en ambos sexos, similares a los causados por estradiol, etinilestradiol y dietilestilbestrol. Aunque la relevancia clínica de estos cambios es aún desconocida, algunas de las alteraciones, especialmente la adenosis vaginal, son similares a las observadas en mujeres jóvenes que fueron expuestas a dietilestilbestrol in útero y que tienen un riesgo de 1 en 1000 de desarrollar adenocarcinoma de células claras de vagina o cérvix. Actualmente, la exposición in útero a tamoxifeno no ha demostrado causar adenosis vaginal o adenocarcinoma de células claras de vagina o cérvix en las mujeres jóvenes. Sin embargo, solo un pequeño número de mujeres jóvenes ha sido expuesto a tamoxifeno in útero, y un pequeño número ha podido ser seguido por un tiempo suficiente (hasta la edad de 15-20) para determinar si pueden ocurrir neoplasias vaginales o cervicales como resultado de esta exposición.⁽¹⁾

No existen estudios adecuados y bien controlados de tamoxifeno en mujeres embarazadas. Existe un pequeño número de reportes de sangrado vaginal, abortos espontáneos, defectos al nacimiento y muertes fetales. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo, o la paciente se embaraza durante el tratamiento, o durante los 2 meses siguientes a la terminación de la terapia, la paciente debe ser informada acerca de los riesgos potenciales sobre el feto, incluyendo un síndrome semejante al dietilestilbestrol (DES) (se ha reportado carcinoma de vagina en mujeres jóvenes cuyas madres fueron tratadas con dosis grandes de DES).^(1,3)

En los estudios realizados con animales de laboratorio, se ha observado un incremento de la incidencia del carcinoma hepatocelular. También se han reportado tumores ováricos de la granulosa y tumores testiculares de las células intersticiales.⁽¹⁾

En las pruebas convencionales no se ha observado un potencial genotóxico. Sin embargo, en pruebas recientes, se ha reportado un incremento de los aductos de ADN en el hígado de ratas y en linfocitos humanos cultivados. También se ha encontrado un incremento de los niveles de la formación de micronúcleos in vitro en la línea celular linfoblastoidea humana (MCL-5). De acuerda a estos hallazgos, se concluye que tamoxifeno es genotóxico en roedores y en las células MCL-5 humanas.^(1,2)

Tamoxifeno produce trastornos de la fertilidad y la concepción en ratas hembras con una dosis aproximadamente el doble de la recomendada para humanos (0,04 mg/kg/día), con una mortalidad fetal total. Además, tamoxifeno produce abortos, partos prematuros y muerte fetal en conejos. No se han observados cambios teratogénicos en ratas ni en conejos.⁽¹⁾

No se ha estudiado la eficacia y la seguridad de tamoxifeno más allá de un año de tratamiento en niñas de 2 a 10 años con síndrome de McCune-Albright y pubertad precoz. No se han establecido los efectos de tamoxifeno a largo plazo en las niñas.⁽¹⁾

De acuerdo a los estudios realizados, no se han observado diferencias sustanciales en las mujeres mayores de 65 años con respecto al resto de pacientes bajo terapia con tamoxifeno.⁽¹⁾

Contraindicaciones(1)

Tamoxifeno está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad conocida a este fármaco o a cualquiera de sus componentes.

Con respecto a la reducción de la incidencia de cáncer en las mujeres con riesgo elevado para desarrollar carcinoma ductal in situ, tamoxifeno está contraindicado en las mujeres que requieren terapia concomitante con cumarínicos, o en las mujeres con historia de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

Efectos secundarios

Las reacciones adversas de tamoxifeno son relativamente leves y rara vez son lo suficientemente severas como para descontinuar el tratamiento.

Precauciones

• Para mujeres con carcinoma ductal in situ y mujeres con riesgo de presentar cáncer de mama: Pueden asociarse eventos serios y peligrosos para la vida de la paciente cuando se administra tamoxifeno, que incluyen neoplasias uterinas (adenocarcinoma endometrial y sarcoma uterino), accidente cerebro vascular y embolia pulmonar.
  Los beneficios de tamoxifeno pesan más que los riesgos en el tratamiento de mujeres con diagnóstico de cáncer de mama.⁽¹⁾
• Efectos en las pacientes con cáncer metastático de mama: Así como con otras terapias hormonales adicionales (estrógenos y andrógenos), se ha reportado hipercalcemia en algunas pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas pocas semanas después de iniciar el tratamiento con tamoxifeno. Si ocurre la hipercalcemia, se deben tomar las medidas adecuadas y, si es severa, se debe descontinuar la terapia con tamoxifeno.⁽¹⁾
• Efectos sobre el cáncer endometrial y sarcoma uterino: Se ha reportado un incremento en la incidencia de neoplasias uterinas en asociación con la terapia con tamoxifeno. Se desconoce el mecanismo subyacente, pero está relacionado con el efecto similar al estrogénico que posee tamoxifeno. La mayoría de neoplasias uterinas observadas en asociación con tamoxifeno están clasificadas como adenocarcinoma de endometrio. Sin embargo, también se han reportado sarcomas uterinos raros, incluyendo tumores mullerianos mixtos malignos. El sarcoma uterino está asociado generalmente con un mayor estadío FIGO (III/IV) en el momento del diagnóstico, con un pobre pronóstico y una sobrevida más corta. El sarcoma uterino ha sido reportado con más frecuencia entre las pacientes que reciben la terapia a largo plazo (≥ 2 años) que en las que no reciben tamoxifeno. Algunas de las neoplasias uterinas (carcinoma endometrial o sarcoma uterino) son fatales.
  Cualquier paciente que esté recibiendo tamoxifeno o lo haya recibido anteriormente, y refiera sangrado vaginal anormal debe ser evaluada inmediatamente. Las pacientes que estén en tratamiento con tamoxifeno o lo hayan recibido anteriormente deben someterse a controles ginecológicos anuales, y deben informar cualquier síntoma ginecológico a su médico (por ejemplo, irregularidades menstruales, sangrado vaginal anormal, cambios en la secreción vaginal, dolor pélvico o “pesantez” pélvica.⁽¹⁾
• Efectos no malignos sobre el útero: Se ha reportado un incremento en la incidencia de cambios endometriales, incluyendo hiperplasia y pólipos, en asociación con la terapia con tamoxifeno. La incidencia y el patrón de este incremento sugieren que el mecanismo subyacente está relacionado con las propiedades estrogénicas de tamoxifeno.
  Ha habido pocos reportes de endometriosis y fibromas uterinos en mujeres que reciben tamoxifeno. El mecanismo subyacente se debe, en parte, al efecto estrogénico parcial de tamoxifeno. También se han observado quistes ováricos en un pequeño número de pacientes premenopáusicas, con cáncer de mama avanzado, que han sido tratadas con tamoxifeno. []
  Se ha reportado que tamoxifeno causa irregularidad menstrual o amenorrea.⁽¹⁾
• Efectos tromboembólicos de tamoxifeno: Existe evidencia de un incremento en la incidencia de los eventos tromboembólicos, incluyendo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, durante la terapia con tamoxifeno. Cuando se coadministra tamoxifeno con quimioterapia, existe un mayor incremento en la incidencia de efectos tromboembólicos. Para el tratamiento del cáncer de mama, los riesgos y beneficios de tamoxifeno deben considerarse cuidadosamente en las mujeres que poseen antecedentes de eventos tromboembólicos.⁽¹⁾
• Efectos sobre el hígado: Cáncer hepático: En un estudio sueco, donde se administró tamoxifeno como adyuvante en la terapia (40 mg/día por 2 – 5 años) se reportaron 3 casos de cáncer hepático. En otros estudios clínicos, que evaluaban tamoxifeno, no se han reportado otros casos de cáncer hepático.⁽¹⁾
• Efectos no malignos: Se ha asociado tamoxifeno con cambios en los niveles de las enzimas hepáticas, y, en raras ocasiones, un espectro de anomalías hepáticas más severas, incluyendo hígado graso, colestasis, hepatitis y necrosis hepática. Solo pocos de estos casos serios incluyeron fatalidad. En la mayoría de los casos reportados, la relación con tamoxifeno es aún incierta.⁽¹⁾ []
• Otros tipos de cáncer: Se ha reportado un número de segundos tumores primarios, en otros sitios diferentes a endometrio, después del tratamiento de cáncer de mama con tamoxifeno, aunque aún se está evaluando el incremento del riesgo en asociación con tamoxifeno.⁽¹⁾
• Efectos sobre el ojo: Hay reportes sobre alteraciones oculares, incluyendo cambios corneales, disminución de la percepción visual de los colores, trombosis de la vena retiniana y retinopatía. También se ha reportado un incremento en la incidencia de cataratas y la necesidad de cirugía para corregir la catarata.⁽¹⁾

GENERALES⁽¹⁾

Se ha reportado ocasionalmente disminución de los contajes de plaquetas, usualmente de 50 000 – 100 000 / mm³, rara vez es más bajo el contaje. En las pacientes con trombocitopenia significativa, han ocurrido con baja frecuencia episodios hemorrágicos, pero es incierto si estos episodios se deben a tamoxifeno. Se ha observado leucopenia, algunas veces en asociación con anemia y/o trombocitopenia. Hay reportes escasos de neutropenia y pancitopenia en las pacientes que reciben tamoxifeno, los cuales pueden ser severos.

MONITOREO DURANTE LA TERAPIA CON TAMOXIFENO⁽¹⁾

Las mujeres que reciben o recibieron anteriormente tamoxifeno deben ser instruidas para que busquen ayuda médica inmediatamente si presentan nuevas masas en mamas, sangrado vaginal, síntomas ginecológicos (irregularidades menstruales, alteraciones en la secreción vaginal, dolor pélvico o presión pélvica), síntomas de edema en miembros inferiores o sensibilidad dolorosa, disnea inexplicable o trastornos de la visión.

Las mujeres que reciben tamoxifeno para reducir la incidencia de cáncer de mama deben someterse al examen físico de las mamas, mamografías y un examen ginecológico antes de iniciar la terapia. Estos estudios deben repetirse con intervalos regulares mientras dure el tratamiento. Se aplican las mismas medidas en las mujeres que reciben tamoxifeno como terapia adyuvante en el tratamiento del cáncer de mama y en el tratamiento para el cáncer metastático de mama.

PRUEBAS DE LABORATORIO⁽¹⁾

Se deben realizar exámenes de laboratorio en forma periódica, que incluyan contaje plaquetario y pruebas de función hepática.

Interacciones(1)

Los estrógenos interfieren con los efectos terapéuticos de tamoxifeno.⁽²⁾

Los estudios in vitro han demostrado que eritromicina, ciclosporina, nifedipina y diltiazem inhiben, por competición, la formación de N-desmetil tamoxifeno.

Tamoxifeno reduce la concentración plasmática de letrozol en un 37% cuando se coadministran estos fármacos. [Cancer in Postmenopausal Women: Analysis of Survival and Update of Efficacy From the International Letrozole Breast Cancer Group.”>]

Se desconoce el efecto de tamoxifeno sobre el metabolismo y excreción de otros fármacos antineoplásicos, tales como ciclofosfamida y otros fármacos que requieren oxidasas de función mixta para la activación.

Rifampicina, un inductor del citocromo P450 3A4 reduce la AUC y la Cmax en un 86% y 55%, respectivamente.

Aminoglutetimida reduce las concentraciones plasmáticas de tamoxifeno y N-desmetil tamoxifeno. Se considera que la inducción del metabolismo mediado por CYP 3A4 es el mecanismo por el cual ocurre la reducción de las concentraciones plasmáticas de tamoxifeno y N-desmetil tamoxifeno. [Cancer Patients With Hormone Receptor-Positive Disease.”>]

Medroxiprogesterona reduce las concentraciones plasmáticas de N-desmetil tamoxifeno, pero no de tamoxifeno.

La terapia concomitante con bromocriptina eleva la concentración sérica de tamoxifeno y N-desmetil tamoxifeno.

Cuando se administra tamoxifeno en combinación con anticoagulantes tipo warfarina, se potencializa el efecto anticoagulante. Si se van a administrar juntos estos dos fármacos, el monitoreo del tiempo de protrombina debe ser más minucioso.⁽¹⁾

Existe un mayor riesgo de eventos tromboembólicos cuando se administran agentes citotóxicos en combinación con tamoxifeno.⁽¹⁾

INTERACCIONES CON PRUEBAS DE LABORATORIO⁽¹⁾

Se han reportado elevaciones del T4 en algunas mujeres postmenopáusicas, secundarias, posiblemente, al incremento de la globulina transportadora de tiroxina. Estas elevaciones no se acompañan de hipertiroidismo clínico.

Se han reportado raros casos de variaciones en el índice cariopicnótico de los frotis vaginales y varios grados del efecto estrogénico en las pruebas de Pap en pacientes postmenopáusicas que reciben tamoxifeno.

También se han reportado pocos casos de hiperlipidemias. Se indica realizar controles periódicos de triglicéridos y colesterol en las pacientes con antecedentes de hiperlipidemias.

Además, se han reportado:⁽²⁾
– Hipercalcemia (en las pacientes con metástasis óseas).
– Alteraciones de las enzimas hepáticas: incremento de los valores séricos. Otras anormalidades más severas incluyen hígado graso, colestasis y hepatitis.

Sobredosis, toxicidad y tratamient

Entre los signos observados, luego de una sobredosis en animales de laboratorio, está la dificultad respiratoria y las convulsiones.

No se han reportado casos de sobredosis en humanos. En un estudio de cáncer metastático avanzado, donde se determinó específicamente la dosis máxima tolerada de tamoxifeno, para evaluar el uso de dosis muy altas para revertir la resistencia a múltiples fármacos, se reportó neurotoxicidad aguda manifestada por temblor, hiperreflexia, disbasia y mareo. Estos síntomas ocurren dentro de los 3 a 5 días de iniciado el tratamiento con tamoxifeno y desaparecen a los 2-5 días de interrumpir la terapia. No se ha observado toxicidad neurológica permanente. Se reportó de una paciente que presentó una convulsión varios días después de descontinuar tamoxifeno, resolviéndose espontáneamente los síntomas neurotóxicos. Se desconoce la relación causal entre la convulsión y la terapia con tamoxifeno. Las dosis de carga que recibieron estas pacientes fueron todas superiores a 400 mg/m², seguidas de dosis de mantenimiento de 150 mg/m² de tamoxifeno administrados dos veces al día.

En este mismo estudio, se reportó la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma cuando las dosis de carga administradas eran superiores a 250 mg/m², seguidas de dosis de mantenimiento de 80 mg/m², dos veces al día. Para una mujer con una superficie corporal de 1,5 m², las dosi