La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un
substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su
paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una
combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación
es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.
INTRODUCCIÓN
Es un fármaco huérfano, inicialmente utilizado como sedante y que fuera retirado
del mercado por sus efectos teratogénicos desastrosos, cuando se utilizó durante el embarazo; no
obstante tiene acciones inmunomoduladoras muy importantes que han venido reconociéndose en su favor
y, potencialmente, para uso clínico de amplio espectro. Es utilizado como inmunomodulador en el
tratamiento del eritema nodoso leproso. Es muy útil en el manejo de las manifestaciones cutáneas de
lupus eritematoso. En los modelos animales ha sido capaz de reemplazar a los corticosteroides en la
acción inmunosupresora, después del transplante de pulmón. Actualmente se están investigando otras
aplicaciones de talidomida, como antiinflamatorio y como antiangiogénico en ciertos
tumores.(1,2,3)[][]
ClasificaciÓn
Es un inmunomodulador, modulador del factor de necrosis
tumoral.(1,2)
FarmacocinÉtica
No se ha tipificado la biodisponibilidad absoluta de talidomida en los humanos
debido a su pobre solubilidad acuosa. En los estudios realizados, tanto en voluntarios sanos como en
pacientes con enfermedad de Hansen, el tiempo promedio para alcanzar las concentraciones plasmáticas
pico (Tmax) de talidomida fluctuaba entre 2,9 y 5,7 horas, lo que indica que talidomida se absorbe
muy lentamente desde el tracto gastrointestinal. En tanto que la extensión de la absorción (medida
por el área bajo la curva [AUC]) es proporcional a la dosis en los sujetos sanos, el pico de
concentración observado (Cmax) observado se incrementó en una forma menos proporcional. Esta falta
de proporcionalidad en la Cmax, combinada con el incremento en los valores Tmax, sugiere que la
pobre solubilidad de talidomida en un medio acuoso dificulta el porcentaje de absorción. La
coadministración de talidomida con una comida rica en grasas causa pocos cambios (< 10%) en los
valores de la AUC y Cmax; sin embargo, causa un incremento en el Tmax de aproximadamente 6
horas.(1,2)
En el plasma humano, el promedio geométrico de unión a las proteínas plasmáticas es
55% a 66%. En un estudio farmacocinético en varones adultos seropositivos para VIH que recibían
talidomida 100 mg/día, se detectó el fármaco en el semen.(1)
Actualmente, se desconocen la ruta metabólica exacta y la vía de excreción de
talidomida en los humanos. Aparentemente no se metaboliza por vía hepática en forma importante, pero
parece que sufre una hidrólisis no enzimática en múltiples metabolitos, a nivel plasmático. En un
estudio de dosis repetidas, en el que se administró talidomida 200 mg a diez mujeres sanas por 18
días, los perfiles farmacocinéticos del fármaco fueron similares en el primer y en el último día de
administración. Esto sugiere que talidomida no induce ni inhibe su propio
metabolismo.(1)
La vida media de eliminación fluctúa desde aproximadamente 5 a 7 horas después de
una dosis única y no se altera después de dosis múltiples. Como ya se indicó previamente, se
desconoce la ruta de eliminación de talidomida en los humanos. Talidomida tiene un aclaramiento
renal de 1,15 mL/minuto con menos del 0,7% de la dosis excretada en la orina sin alteraciones.
Después de una dosis única, los niveles urinarios de talidomida no son detectables hasta 48 horas
después de la administración. Aunque se piensa que talidomida se hidroliza en varios metabolitos,
solo una pequeña cantidad (0,02% de la dosis administrada) de 4-OH-talidomida se identifica en la
orina de los pacientes a las 12 a 24 horas de la administración del fármaco.(1)
DATOS FARMACOCINÉTICOS EN POBLACIONES ESPECIALES(1)
Pacientes con serología positiva para VIH: no existe una diferencia aparentemente
significativa en los parámetros medidos en sujetos sanos y pacientes con VIH.
Pacientes con enfermedad de Hansen: el análisis de los datos de un pequeño estudio
realizado en pacientes con enfermedad de Hansen, sugiere que estos pacientes, en relación con los
sujetos sanos, tienen una biodisponibilidad mayor para talidomida. El incremento se refleja tanto en
una mayor área bajo la curva y en niveles plasmáticos pico incrementados. Se desconoce la
significancia clínica de este incremento.
Pacientes con insuficiencia renal: no se ha determinado la farmacocinética de
talidomida en los pacientes portadores de insuficiencia renal.
Pacientes con enfermedad hepática: no se ha determinado la farmacocinética de
talidomida en los pacientes con insuficiencia hepática.
Edad: el análisis de los datos de los estudios farmacocinéticos en voluntarios
sanos y pacientes con enfermedad de Hansen, cuyas edades fluctuaban entre 20 y 69 años no revela
cambios en relación con la edad.
Pacientes pediátricos: no existen datos farmacocinéticos en relación con sujetos
menores de 18 años.
Género: no existen diferencias en los parámetros farmacocinéticos en relación con
el género.
Raza: no existen diferencias en relación con la raza.
Los datos primarios demuestran que la eficacia de talidomida en el tratamiento de
las manifestaciones cutáneas del eritema nodoso leproso moderado a severo se derivan de la
literatura médica publicada y del estudio retrospectivo de 102 pacientes tratados por el US Public
Health Service.(1)
Dos estudios aleatorios, controlados a doble ciego, reportaron una respuesta
dermatológica en un tratamiento de 7 días con 100 mg de talidomida (cuatro veces al día) o control.
La dosis fue menor para los pacientes con menos de 50 kg de peso. Un grupo de pacientes con eritema
nodoso leproso controlado con talidomida demostró una recaída repetida después de retirar el fármaco
y remisión al reinstituir la terapia.(1)
Farmacodinamia
Talidomida, α -(N-phtalimido) glutarimida, es una mezcla racémica de dos isómeros ópticos en iguales
cantidades. La configuración R y la configuración S son más tóxicas individualmente que la mezcla
racémica.(2)
Talidomida actúa como agente inmunomodulador con un espectro de actividad que no se ha tipificado
completamente. No se ha comprendido su mecanismo de acción en los pacientes portadores de eritema
nodoso leproso.(1,2)
Aunque se reconoció primero la actividad sedante de talidomida, se dispone de muy poca información
para determinar un mecanismo que explique este efecto, y talidomida no se utiliza más para este
propósito. Los efectos teratogénicos de talidomida se explican actualmente por tres
hipótesis:(2)
Está bien establecido que talidomida no tiene actividad antibacteriana ni antimicótica. Sin embargo, la
utilidad clínica de talidomida parece residir en sus propiedades antiinflamatorias y/o
inmunosupresoras.(2)
Aunque los mecanismos subyacentes de estas actividades no se han establecido aún, los análisis
farmacológicos indican que los efectos clínicos resultan de una molécula de talidomida por sí misma
y no por cualquiera de sus metabolitos. Los datos disponibles de los estudios in vitro y estudios
clínicos preliminares, sugieren que los efectos inmunológicos de este compuesto pueden variar
sustancialmente bajo diferentes condiciones, pero están en relación con la supresión de la
producción excesiva del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-α) y la modulación a la baja
(down-modulation) de moléculas de adhesión selectiva a la superficie celular involucradas en la
migración leucocitaria, específicamente de los monocitos, en forma ostensible al acelerar la
degradación de los transcriptores del ácido ribonucleico del TNF-α . Por ejemplo, se ha reportado
que la administración de talidomida disminuye los niveles circulantes de TNF-α en los pacientes con
eritema nodoso leproso.(1,2)
Otros estudios sugieren que talidomida induce la regulación a la baja de los receptores de integrina
y otras proteínas de adhesión a la superficie, reduce la producción de IgM, altera los índices de
células T CD4/CD8, y/o inhibe la angiogénesis. Sin embargo, talidomida no afecta la proliferación de
los linfocitos.(2)
Talidomida se ha administrado con éxito para tratar diferentes cuadros inflamatorios caracterizados
por infiltración tisular con leucocitos polimorfonucleares, como por ejemplo eritema nodoso leproso
y ulceraciones aftosas mucocutáneas recurrentes. El beneficio terapéutico ha sido atribuido a la
depresión de la quimiotaxis de los polimorfonucleares y, posiblemente, la fagocitosis de los PMN. De
todas maneras, talidomida también es efectiva en otros procesos inflamatorios con acumulación
predominante de monocitos, incluyendo el lupus eritematoso discoideo. Talidomida reduce tanto la
fagocitosis de los monocitos como la quimioluminiscencia, lo que indica que talidomida disminuye la
inflamación tisular y la lesión subsecuente al suprimir la producción de los radicales libres de
derivados de oxígeno y otros mediadores involucrados en las respuestas
inflamatorias.(2)
Talidomida suprime la replicación viral, disminuye la carga viral e incrementa el bienestar de los
pacientes al reducir la fiebre, el malestar, la debilidad muscular y la caquexia inducidas por el
TNF-α , en el huésped inmunodeprimido. Hay estudios in vitro que sugieren que talidomida inhibe
selectivamente la producción de TNF-α por parte de los monocitos. Adicionalmente, los experimentos
in vitro en macrófagos primarios sugieren que talidomida trabaja a través de la vía del factor
nuclear kappa-B (NF-kappa-B) para inhibir la replicación viral de HIV-1. Sin embargo, la inhibición
in vitro de HIV-1 por parte de talidomida no puede reproducirse en forma consistente, y esta
inhibición no ha podido demostrarse in vivo o en pacientes infectados con VIH. Por el contrario,
existe alguna evidencia in vivo acerca de que los niveles de ARN del VIH se incrementan en los
pacientes infectados con VIH y que son tratados con talidomida (en comparación con los pacientes
infectados con VIH tratados con placebo).(1,2)
En la enfermedad de injerto contra huésped talidomida se liga con menor avidez a los linfocitos T
ayudadores que a los linfocitos T supresores y citotóxicos. Este patrón de unión suprime la
actividad de los linfocitos T ayudadores en tanto que permite el desarrollo de linfocitos T
supresores y citotóxicos; estas últimas células juegan un papel decisivo en el control de la
enfermedad y el mantenimiento de la tolerancia al transplante.(2)
OTRAS ACCIONES / EFECTOS(2)
Hay estudios en humanos y animales que sugieren que talidomida también tiene un efecto sobre el
sistema endocrino. Los estados de hipertiroidismo mejoran en algunos pacientes que reciben
talidomida. La captación de yodo por parte de la glándula disminuye discretamente, y se ha observado
mixedema en forma ocasional. También se ha reportado un incremento en la secreción urinaria de
17-hidroxicorticosteroides en asociación con hipoglicemia.
Indicaciones
Eritema nodoso leproso.(1,2)
Talidomida está indicada para el tratamiento agudo de las manifestaciones cutáneas del eritema nodoso
leproso moderado a severo.
No se indica talidomida para el tratamiento de eritema nodoso leproso como monoterapia en presencia
de neuritis moderada a severa.
Talidomida también está indicada como terapia de mantenimiento para la prevención y supresión de las
manifestaciones cutáneas de la recurrencia del eritema nodoso leproso.
INDICACIONES QUE NO ESTÁN APROBADAS POR LA FDA(1,2)
Aunque no está aprobado por la FDA, talidomida se ha utilizado como tratamiento de última instancia
en los enfermos con SIDA, mieloma múltiple, estomatitis aftosa, artritis reumatoidea, lupus cutáneo
eritematoso, síndrome de Behçet, enfermedad de Crohn, y enfermedad de injerto contra huésped en los
pacientes transplantados con médula ósea.
No se acepta la utilización de talidomida como sedante / hipnótico.(2)
[melanoma.
«>]
Situaciones especiales
Categoría X para su uso en el embarazo.(1)
Debido a la naturaleza teratogénica humana, inclusive después de una dosis única,
talidomida está contraindicada en las mujeres embarazadas y en las mujeres que puedan potencialmente
embarazarse. Si una paciente recibe talidomida durante el embarazo, el producto puede presentar
severas malformaciones congénitas o morir durante el embarazo. Cuando no existe un tratamiento
alternativo, las mujeres en edad fértil deben tratarse con talidomida y precauciones adecuadas para
evitar un posible embarazo. Las mujeres deben abstenerse de los contactos sexuales heterosexuales o
utilizar dos métodos de anticoncepción confiables, incluyendo al menos uno altamente efectivo (por
ejemplo, DIU, anticoncepción hormonal, salpingoclasia o vasectomía de la pareja) y otro método
efectivo adicional (por ejemplo, condón de látex, diafragma o capuchón
cervical), comenzando cuatro semanas antes de iniciar el tratamiento, durante la terapia y cuatro
semanas después de descontinuar el fármaco. Si el método hormona o la anticoncepción con DIU están
médicamente contraindicadas, se deben elegir otros dos métodos anticonceptivos efectivos o altamente
efectivos.(1)
Las mujeres en edad fértil deben someterse a pruebas de embarazo (sensibilidad de
al menos 50 mIU/mL). La prueba debe realizarse dentro de las 24 horas previas al inicio del
tratamiento con talidomida y, posteriormente, una vez a la semana durante el primer mes. Si la
paciente tiene ciclos regulares, las pruebas serán cada mes, y cada dos semanas si los ciclos son
irregulares. Si la paciente presenta alteraciones en su ciclo menstrual, se debe realizar una prueba
de embarazo y proporcionar asesoría. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con
talidomida, se debe descontinuar inmediatamente el fármaco. Bajo estas condiciones, se debe referir
la paciente a un ginecobstetra con experiencia en toxicidad reproductiva para una evaluación más
completa y asesoría.(1)
Puesto que talidomida está presente en el semen de los pacientes que reciben el
fármaco, los hombres deben usar condones de látex durante cualquier contacto sexual con una mujer en
edad fértil.(1)
Se desconoce si talidomida se excreta por la leche humana. Puesto que muchos
fármacos se excretan por la leche humana y por el riesgo potencial para presentar serias reacciones
adversas en los infantes lactantes, se debe decidir entre la suspensión de la lactancia o elegir
otro tratamiento para la madre, siempre considerando la mejor posibilidad para la
paciente.(1)
No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en relación con
talidomida. No existe evidencia de mutagenicidad en los estudios realizados con
talidomida.(1)
No se han realizado estudios en animales relacionados con la
fertilidad.(1)
No se ha establecido la seguridad y la efectividad en los pacientes pediátricos
menores de 12 años.(1)
No se han realizados estudios sistemáticos en pacientes geriátricos. Se ha
administrado talidomida a pacientes, en estudios clínicos, de hasta 90 años. Los efectos adversos
sobre los 65 años de edad no parecen diferentes a los observados en individuos más
jóvenes.(1)
Contraindicaciones(1)
Talidomida está contraindicada en los pacientes que han demostrado hipersensibilidad al fármaco o a
cualquiera de sus componentes.
Talidomida está contraindicada en las mujeres en edad fértil, salvo que se haya considerado como
inapropiadas a otras terapias, y que la paciente cumpla todas las condiciones a continuación (por
ejemplo, esencialmente es imposible que la paciente se embarace durante el tratamiento con
talidomida):
Talidomida está contraindicada en los varones sexualmente maduros, salvo que cumpla con las
siguientes condiciones:
Efectos secundarios
La toxicidad más severa asociada con talidomida es la teratogenicidad humana. El riesgo de defectos
congénitos severos, focomelia primaria o la muerte fetal, es extremadamente alta durante el periodo
crítico del embarazo. El periodo crítico es estimado, dependiendo de la fuente de la información,
entre los días 35 y 50 después del último periodo menstrual. Se desconoce sobre el riesgo de otros
defectos congénitos serios fuera de este periodo crítico. En base a los estudios realizados, no se
debe administrar talidomida en ningún momento del embarazo.(1)
Puesto que talidomida está presente en el semen de los pacientes que reciben este fármaco, los
hombres en tratamiento deben utilizar condones de látex durante cualquier contacto sexual con una
mujer en edad fértil.(1)
Talidomida está asociada con aletargamiento / somnolencia, neuropatía periférica, mareo / hipotensión
ortostática, neutropenia e incremento de la carga viral del VIH.(1)
Se ha reportado hipersensibilidad y bradicardia en los pacientes tratados con
talidomida.(1)
Con frecuencia se han observado somnolencia, mareo y rash como eventos adversos. (1)
OTROS EVENTOS ADVERSOS(1)
Debido a la naturaleza de los datos longitudinales que forman la base de la evaluación de seguridad
de este producto, no se ha realizado ninguna determinación de la relación causal entre los eventos
adversos reportados y talidomida. Sin embargo, detallamos varios efectos adversos reportados por los
pacientes que han recibido talidomida.
-
Incidencia en estudios clínicos controlados: a continuación listamos los signos
y síntomas que se han presentado en pacientes sometidos a tratamiento con talidomida por presentar
eritema nodoso leproso. Las dosis fluctuaban entre 50 mg y 300 mg/día. Todos los eventos adversos
fueron leves a moderados en relación con la severidad, y ninguno fue causa para descontinuar el
tratamiento.
- SISTÉMICOS EN GENERAL: dolor abdominal, lesiones accidentales, astenia, dolor dorso lumbar,
escalofríos, edema
facial, fiebre, cefalea, infección malestar general, cervicalalgia, rigidez cervical, dolores
inespecíficos.
- APARATO DIGESTIVO: anorexia, estreñimiento, diarrea, boca seca,
flatulencia, alteraciones de las pruebas hepáticas funcionales, náusea, candidiasis oral,
dolor dental.
- SISTEMA HEMÁTICO Y LINFÁTICO: anemia, leucopenia y
linfadenopatía.
- DESÓRDENES METABÓLICOS Y ENDOCRINOS: edema periférico,
hiperlipemia, elevación del SGOT.
- SISTEMA NERVIOSO: agitación, mareo, insomnio,
nerviosismo, neuropatía, parestesias, somnolencia, temblor, vértigo.
- SISTEMA
RESPIRATORIO: faringitis, rinitis, sinusitis.
- PIEL Y FANERAS: acné, dermatitis micótica,
alteraciones de las uñas, prurito, rash, rash máculo-papular, diaforesis.
-
SISTEMA UROGENITAL: albuminuria, hematuria, impotencia.
-
Otros eventos adversos observados en pacientes con eritema nodoso leproso: se ha administrado en
estudios de investigación talidomida en dosis de hasta 400 mg/día, en los EE.UU. durante un
periodo de 19 años en 1465 pacientes con eritema nodoso leproso. La literatura publicada describe
el tratamiento de otros 1678 pacientes. Para proveer un estimado significativo de la proporción de
los individuos que han presentado efectos adversos, se agruparon los eventos similares en pequeños
grupos de categorías estandarizadas utilizando un diccionario / terminología COSTART modificado.
Estas categorías se describen más adelante. Puesto que estos datos fueron obtenidos de estudios no
controlados, la tasa de incidencia no puede determinarse. Como se mencionó previamente, ninguna
relación causal entre estos eventos y talidomida puede determinarse concluyentemente al momento.
- SISTÉMICOS EN GENERAL: abdomen distendido,
fiebre, fotosensibilidad, dolor de los miembros superiores.
- APARATO CARDIOVASCULAR:
bradicardia, hipertensión, hipotensión, alteraciones vasculares periféricas,
taquicardia.
- APARATO DIGESTIVO: anorexia, incremento del apetito con ganancia de peso,
boca seca, dispepsia, hepatomegalia, eructos, flatulencia, incremento en los valores de las
pruebas funcionales hepáticas, obstrucción intestinal, vómito.
- SISTEMA HEMÁTICO Y
LINFÁTICO: disminución de la velocidad de eritrosedimentación, eosinofilia, granulocitopenia,
anemia hipocrómica, leucemia, leucocitosis, leucopenia, MCV elevado, alteraciones
eritrocitarias, esplenomegalia palpable, trombocitopenia.
- ALTERACIONES METABÓLICAS Y
ENDOCRINAS: alteraciones de la ADH, alteraciones de la fosfatasa alcalina, amiloidosis,
bilirrubinemia, incremento del BUN, incremento de la creatinina, cianosis, diabetes, edema,
alteraciones electrolíticas, hiperglicemia, hipercalemia, hiperuricemia, hipocalcemia,
hipoproteinemia, incremento de la LDH, disminución del fósforo, incremento del
SGPT.
- SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO: artritis, dolor óseo, hipertonía, alteraciones
articulares, calambres de los miembros inferiores, mialgia, miastenia, alteraciones
periosteales.
- SISTEMA NERVIOSO: alteraciones del pensamiento, agitación, amnesia,
ansiedad, causalgia, parestesia circumoral, confusión, depresión, euforia, hiperestesia,
insomnio, nerviosismo, neuralgia, neuritis, neuropatía, parestesias, neuritis periférica,
psicosis, vasodilatación.
- SISTEMA RESPIRATORIO: tos, enfisema, epistaxis, embolia
pulmonar, rales, infección del tracto respiratorio superior, alteraciones de la
voz.
- PIEL Y FANERAS: acné, alopecia, piel seca, rash eczematoso, dermatitis exfoliativa,
ictiosis, engrosamiento perifolicular, necrosis epidérmica, seborrea, diaforesis, urticaria,
rash vesicobulloso.
- ÓRGANOS DE LOS SENTIDOS: ambliopía, hipoacusia, ojo seco, dolor
ocular, tinitus.
-
SISTEMA UROGENITAL: disminución del aclaramiento de la creatinina, hematuria, orquitis,
proteinuria, piuria, incremento en la frecuencia urinaria.
-
Otros eventos adversos observados en los pacientes seropositivos para VIH: con menos frecuencia se han
observado reacciones adversas en los pacientes seropositivos para VIH tratados con talidomida.
Utilizándose el sistema anterior de agrupación de signos y síntomas, detallamos a continuación los
efectos adversos observados en esta población de pacientes:
- SISTÉMICOS EN GENERAL: ascitis, SIDA, reacciones alérgicas, celulitis, dolor precordial,
escalofríos y fiebre, quistes, disminución del contaje de CD4, edema facial,
síndrome gripal, hernia, alteraciones de los niveles hormonales, moniliasis, reacciones de
fotosensibilidad, sarcoma, sepsis, infecciones virales.
- SISTEMA CARDIOVASCULAR: angor
pectoris, arritmia, fibrilación atrial, bradicardia, isquemia cerebral, accidente cerebro
vascular, insuficiencia cardiaca congestiva, tromboflebitis profunda, paro cardiaco,
hipertensión, hipotensión, murmullo, infarto miocárdico, palpitaciones, pericarditis,
alteraciones vasculares periféricas, hipotensión postural, síncope, taquicardia, tromboflebitis,
trombosis.
- SISTEMA DIGESTIVO: colangitis, ictericia
colestásica, colitis, dispepsia, disfagia, esofagitis, gastroenteritis, alteraciones
gastrointestinales, hemorragia gastrointestinal, alteraciones de las encías, hepatitis,
pancreatitis, hipertrofia de las glándulas parótidas, periodontitis, estomatitis, decoloración
lingual, alteraciones dentales.
- SISTEMA HEMÁTICO Y LINFÁTICO: anemia aplástica, anemia
macrocítica, anemia megaloblástica, anemia microcítica.
- ALTERACIONES METABÓLICAS Y
ENDOCRINAS: avitaminosis, bilirrubinemia, deshidratación, hipercolesterolemia, hipoglicemia,
incremento de la fosfatasa alcalina, incremento de la lipasa, incremento de la creatinina
sérica, edema
periférico.
- SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO: mialgia, miastenia.
- SISTEMA NERVIOSO:
alteraciones del marcha, ataxia, disminución de la libido, hiporreflexia, demencia, disestesia,
discinesia, labilidad emocional, hostilidad, hiperalgesia, hipercinesia, descoordinación,
meningitis, alteraciones neurológicas, temblor, vértigo.
- SISTEMA RESPIRATORIO: apnea,
bronquitis, alteraciones pulmonares, edema pulmonar,
neumonía (incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii), rinitis.
- PIEL Y FANERAS:
angioedema, neoplasia epidérmica benigna, eczema, herpes simple,
síndrome de Stevens-Johnson incompleto, alteraciones de las uñas, prurito, psoriasis,
decoloración de la piel, alteraciones de la piel en general.
-
ÓRGANOS DE LOS SENTIDOS: conjuntivitis, alteraciones oculares, alteraciones lacrimales, retinitis,
disgeusia.
- Otros eventos adversos reportados: insuficiencia renal aguda, amenorrea, estomatitis aftosa,
obstrucción del conducto biliar, alteraciones del túnel carpiano, leucemia mielógena crónica,
diplopía, disestesias, disnea, enuresis, eritema nodoso, eritroleucemia, pie caído, galactorrea,
ginecomastia, efecto de resaca, hipomagnesemia, hipotiroidismo, linfedema, linfopenia, metrorragia,
migraña, mixedema, enfermedad de Hodgkin nodular esclerosante, nistagmus, oliguria, pancitopenia,
petequias, púrpura, síndrome de Raynaud, úlcera gástrica e intento de suicidio.
Precauciones
Talidomida causa defectos congénitos severos que pueden comprometer la vida del recién
nacido.(1)
Si se administra talidomida durante el embarazo, puede causar alteraciones severas al nacimiento o la
muerte fetal. No se debe administrar a mujeres que estén embarazadas o que puedan embarazarse
durante la terapia. Inclusive una sola dosis (una cápsula de 50 mg) administrada durante embarazo,
puede causar defectos congénitos severos.(1)
Por esta toxicidad, y en un esfuerzo para evitar la exposición fetal tanto como sea posible, se ha
aprobado la comercialización de talidomida solo bajo un programa especial de distribución
restringida, aprobado por la FDA. Este programa se llama “Sistema para educación de talidomida y
prescripción segura” (System for thalidomide education and prescribing safety [STEPS]). Bajo este
programa de distribución restringida, solo los prescriptores y farmacéuticos registrados en el
mismo, están permitidos para prescribir y vender el producto, respectivamente. Además, se debe
advertir a los pacientes sobre el fármaco, éstos deben estar de acuerdo y obedecer los
requerimientos del programa STEPS para poder recibir el producto.(1)
Se han documentado alteraciones fetales mayores relacionadas con la administración de talidomida
durante el embarazo: amelia (aunsecia de extremidades), focomelia (extremidades acortadas),
hipoplasia ósea, ausencia de huesos, alteraciones del oído externo (incluyendo anotia,
micropabellón, canales auditivos externos hipoplásicos o ausentes), parálisis facial, alteraciones
del ojo (anoftalmia, microftalmia) y defectos cardiacos congénitos. También se han reportado
malformaciones del tracto gastrointestinal, tracto urinario y tracto genital. Se ha reportado una
mortalidad del 40% al momento del nacimiento e inmediatamente después del mismo.(1)
Se debe instruir sobre una anticoncepción efectiva al menos cuatro semanas antes de iniciar la
terapia con talidomida, para continuarla durante el tratamiento y cuatro semanas después de terminar
el tratamiento. Se indica una contracepción confiable aún si hay una historia de infertilidad,
excepto cuando hay antecedentes de histerectomía o la paciente ha tenido un periodo de
postmenopausia de al menos 24 meses. Se deben usar simultáneamente dos métodos seguros de
anticoncepción, salvo que se elija la abstinencia continua como método anticonceptivo. Se debe
referir a las mujeres en edad fértil a un experto en métodos anticonceptivos, de ser necesario. Las
mujeres sexualmente maduras que no han sido sometidas a histerectomía o que no han tenido un periodo
postmenopáusico de al menos 24 meses consecutivos (por ejemplo, que han tenido menstruaciones
esporádicas en los 24 meses previos) deben considerarse como potencialmente
fértiles.(1)
Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo
(sensibilidad de al menos 50 mIU/mL). La prueba debe realizarse 24 horas antes de iniciar la
terapia. No se debe prescribir talidomida a una mujer en edad fértil si no está el reporte escrito
del resultado negativo de la prueba de embarazo.(1)
A los pacientes masculinos se les debe advertir que talidomida se excreta también por el semen, por
lo que estos pacientes deben usar condones de látex si tienen contacto sexual con una mujer en edad
fértil.(1)
Una vez que se ha iniciado el tratamiento, se deben hacer pruebas de embarazo semanales durante el
primer mes y posteriormente cada mes en todas las mujeres con ciclos menstruales regulares. Si los
ciclos menstruales son irregulares, se deben hacer pruebas de embarazo cada dos semanas. Si una
paciente presenta amenorrea o alteraciones en el sangrado menstrual, se debe realizar una prueba de
embarazo y proveer asesoría.(1)
Si ocurre un embarazo durante el tratamiento con talidomida, ésta debe descontinuarse
inmediatamente.(1)
Cualquier sospecha de exposición fetal a la talidomida debe reportarse inmediatamente a la FDA a
través de MedWATCH y a la Corporación Celgene. Se debe referir a la paciente a un ginecobstetra
experimentado en toxicidad reproductiva para una mejor evaluación y asesoría.(1)
Se debe instruir a los pacientes sobre los usos y precauciones de talidomida,
además de indicarles que no deben compartir su medicación con ningún otro
paciente.(1)
-
Talidomida causa con frecuencia aletargamiento y somnolencia. Se debe advertir
a los pacientes para que eviten las situaciones donde el aletargamiento puede ser un problema,
además de indicarles que no tomen medicamentos que también puedan causar este síntoma si no están
bajo una adecuada observación médica. Los pacientes deben ser advertidos sobre posibles
alteraciones de las habilidades mentales y/o físicas que sean requeridas para realizar tareas
arriesgadas, tales como manejar vehículos u operar maquinaria compleja o
peligrosa.(1)
- Talidomida causa daño nervioso que suele ser permanente. Es frecuente que se presente neuropatía
periférica, potencialmente severa, como efecto colateral de la talidomida, el cual es irreversible.
La neuropatía periférica generalmente se presenta después del uso crónico durante varios meses, sin
embargo, también hay reportes de neuropatía posterior a un tiempo relativamente corto de tratamiento
con talidomida. La correlación con dosis acumulativas no está aún clara. Los síntomas se presentan
algún tiempo después de terminada la terapia y se resuelven lentamente o no por completo. Son pocos
los reportes de neuropatía en relación con el eritema nodoso leproso a pesar del tratamiento
prolongado. Sin embargo, la poca habilidad clínica para diferenciar la neuropatía por talidomida de
la neuropatía observada con frecuencia en la enfermedad de Hansen, dificulta la determinación exacta
de la incidencia de la neuropatía relacionada con talidomida en los pacientes portadores de eritema
nodoso tratados con este fármaco.(1)
- Se debe examinar a los pacientes con
intervalos mensuales durante los primeros tres meses de terapia con talidomida para facilitar la
detección clínica de los signos tempranos de la neuropatía, los que incluyen entumecimiento,
hormigueo o dolor de las manos y pies. Se debe evaluar a los pacientes periódicamente en lo sucesivo
durante el tratamiento. Se debe proveer asesoría y evaluación a los pacientes que presenten signos o
síntomas de neuropatía periférica. Se debe considerar la realización de una prueba
electrofisiológica, consistente en la medición de las amplitudes del potencial de acción nerviosa
sensorial (SNAP) sobre una línea basal y posteriormente cada seis meses, en un esfuerzo para
detectar una neuropatía asintomática. Si se desarrollan los síntomas de una neuropatía inducida por
el fármaco, se debe descontinuar el tratamiento inmediatamente para limitar un posible daño
posterior, si esto es clínicamente apropiado. Generalmente, el tratamiento con talidomida se debe
reiniciar si la neuropatía retorna a su estado basal. Los fármacos que puedan causar neuropatía
deben administrarse con precaución en los pacientes tratados con
talidomida.(1)
- Se debe advertir a los pacientes que talidomida puede causar mareo
e hipotensión ortostática y, por tanto, deben permanecer sentados por unos pocos minutos antes de
ponerse de pie luego de estar acostados por cierto tiempo.(1)
- Se ha reportado una
disminución de los glóbulos blancos, incluyendo neutropenia, en asociación con el uso clínico de
talidomida. No se debe iniciar la terapia con talidomida si no hay contaje absoluto de neutrófilos <
750/mm3. Se deben monitorizar los contajes de leucocitos y la fórmula diferencial,
especialmente en los pacientes con propensión a presentar neutropenia, tales como los pacientes
VIH-positivos. Si el contaje absoluto de neutrófilos es inferior a 750/mm3 durante el
tratamiento, se debe reevaluar el régimen farmacológico del paciente, considerando especialmente a
talidomida, si es clínicamente apropiado.(1)
- En los pacientes portadores de VIH
se ha observado un incremento en la carga viral.(1)
Otras precauciones:(1)
- Se ha reportado hipersensibilidad a la talidomida. Los signos y síntomas han incluido la
presentación de rash macular eritematoso, posiblemente asociado con fiebre, taquicardia e hipotensión,
y si es severo, requiere la interrupción de la terapia. Si esta reacción es recurrente cuando se
reinicia el fármaco, éste se debe descontinuar.
- Bradicardia: hay pocos reportes de bradicardia
en asociación con talidomida, sin embargo, debe considerarse en los pacientes sometidos a este
tratamiento.
- Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica: se han reportado
serias reacciones dermatológicas incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis tóxica
epidérmica, los cuales pueden ser fatales. Si se presenta un rash se debe descontinuar la talidomida,
y solo se debe reiniciar si hay evaluación clínica apropiada. Si el rash es exfoliativo, purpúrico o
buloso o si se sospecha del síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis tóxica epidérmica, no se debe
reiniciar el fármaco.
- Convulsiones: durante la comercialización de talidomida se han reportado
convulsiones, incluyendo crisis epilépticas. Durante la terapia con talidomida, los pacientes con
antecedentes de convulsiones u otros factores de riesgo para presentar crisis convulsivas, deben
monitorizarse para detectar los cambios clínicos que puedan precipitar una actividad convulsiva
aguda.
Interacciones(1,2)
Talidomida incrementa la actividad sedativa de los barbitúricos, alcohol, clorpromazina y
reserpina.
NEUROPATÍA PERIFÉRICA
Se deben administrar con precaución los fármacos que suelen causar neuropatía periférica.
ANTICONCEPTIVOS ORALES
No hay interacción con talidomida.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS IMPORTANTES NO RELACIONADAS CON TALIDOMIDA
FÁRMACOS QUE INTERFIEREN CON LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES: el uso concomitante de los inhibidores
de proteasa de VIH, como griseofulvina, rifampicina, rifabutina, fenitoina o carbamazepina, con
agentes anticonceptivos hormonales, reduce la efectividad de la contracepción. Por tanto, las
mujeres que requieren un tratamiento con uno o más de estos fármacos deben utilizar otros dos
métodos anticonceptivos efectivos o abstenerse de contactos sexuales heterosexuales.
Abuso del fÁrmaco
No se ha reportado dependencia física o psicológica en los pacientes bajo terapia con talidomida. Sin
embargo, como con otros tranquilizantes / hipnóticos, se ha reportado que talidomida crea en los
pacientes habituación a sus efectos soporíficos.(1)
Sobredosis, toxicidad y tratamient
Se han reportado 3 casos de sobredosis, todos como intento de suicidio. No se han
reportado decesos con dosis tan grandes como 14,4 g, y todos los pacientes se han recuperado sin
secuelas posteriores.(1)
CONSERVACIÓ
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