La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.

INTRODUCCIÓN

Es un modulador hormonal, agonista de los receptores de la dopamina de larga duración.

ClasificaciÓn(1,2)

La cabergolina pertenece a los agentes antiparkinsonianos dopaminérgicos, derivada de los alcaloides ergóticos antihiperprolactinémicos.

FarmacocinÉtica(1,2)

El promedio de los niveles pico plasmáticos (30-70 pg/mL) fue observado a las 2-3 horas después de la administración de una dosis única de 0,5-1,5 mg a doce voluntarios adultos sanos.

Se desconoce la biodisponibilidad absoluta. Una fracción importante de la dosis administrada sufre efecto de primer paso. La vida media estimada de eliminación de cabergolina fluctúa entre 63 y 69 horas. El tiempo prolongado para la disminución de los efectos de cabergolina posiblemente esté relacionado con su eliminación lenta y vida media prolongada.

En los animales, basados en la radioactividad total, cabergolina (y/o sus metabolitos) ha demostrado una amplia distribución por los tejidos. La radioactividad en la hipófisis excedió aquella del plasma en 100 veces más y fue eliminada con una vida media de 60 horas. Este hallazgo es consistente con el período prolongado para la disminución de los efectos del fármaco sobre la prolactina. En ratas preñadas se encontró que no había captación de cabergolina por parte del feto, sin embargo, estaba en altas concentraciones en la pared uterina. Además, se detectó una radioactividad significativa en la leche de las ratas lactantes, lo que sugiere una exposición potencial para los lactantes.

El fármaco se distribuye ampliamente por todo el cuerpo, con una capacidad moderada para ligarse a las proteínas plasmáticas humanas (40%-42%), independientemente de su concentración. La administración concomitante de fármacos con una elevada capacidad para ligarse a las proteínas parece no afectar la disposición de cabergolina.

Tanto en animales como en humanos, cabergolina es ampliamente metabolizada a nivel hepático, mediante hidrólisis a metabolitos inactivos sin provocar la inducción o inhibición de las enzimas hepáticas; el metabolismo mediado por citocromo P450 es mínimo. Aunque la insuficiencia hepática leve a moderada no afecta la farmacocinética de la cabergolina, la insuficiencia severa (puntuación de Child-Pugh mayor a 10) puede incrementar sustancialmente los valores de la concentración máxima y el área bajo la curva del tiempo de concentración plasmática.

Luego de la administración oral de la dosis de cabergolina radioactiva, se encontró que aproximadamente el 22% y el 60% de la dosis era excretada en un período de 20 días, tanto por orina como por las heces, respectivamente. Menos del 4% de la dosis se excretó sin cambio por la orina. Los aclaramientos renal y no renal de cabergolina son de 3,2 L/min y 0,08 L/min, respectivamente. En los pacientes con hiperprolactinemia se encontró que la excreción era similar a la ya enunciada.

El efecto de cabergolina se prolonga hasta por 14 días.

No hay relación entre la farmacocinética y la edad del paciente o la ingesta concomitante de alimentos.

Farmacodinamia(1,2)

La secreción de prolactina por parte de la hipófisis anterior se realiza básicamente bajo el control inhibitorio del hipotálamo, a través de la liberación de dopamina por parte de las neuronas tuberoinfundibulares. Cabergolina es un agonista de larga duración de los receptores de dopamina con elevada afinidad por los receptores D2. Los resultados de los estudios in vitro demuestran que cabergolina ejerce un efecto inhibitorio directo sobre la secreción de prolactina por los lactótrofos pituitarios en ratas. Cabergolina disminuye los niveles de prolactina sérica en ratas reserpinizadas. Los estudios de ligadura a receptores indican que cabergolina tiene una baja afinidad con los receptores para dopamina D1, alfa1 y alfa2 adrenérgicos y serotonina 5-HT1 y 5-HT2.

La inhibición de prolactina es evidente con dosis mayores a 0,2 mg, sin embargo, dosis iguales o mayores a 0,5 mg causan la máxima supresión en la mayoría de los pacientes. Dosis mayores producen supresión de la prolactina en una gran proporción de sujetos, con un efecto inicial precoz y una acción más prolongada.

En comparación con la bromocriptina, cabergolina necesita una menor dosis para alcanzar un efecto terapéutico más temprano (6 horas vs. 48 horas) y, marcadamente, más prolongado (14 días vs. 24 horas).

Las dosis únicas o múltiples inhiben selectivamente la prolactina, sin un efecto aparente sobre otras hormonas de la hipófisis anterior (GH, FSH, LH, ACTH y TSH) o cortisol con dosis de hasta 2 mg.

Para determinar la efectividad de la cabergolina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, se han comparado sus efectos con los de bromocriptina y pergolida. La afinidad de cabergolina y pergolida por los receptores D2 es similar, siete veces más fuerte que aquella de la bromocriptina. La afinidad de cada compuesto por los receptores D1 fue mucho menor que su afinidad por los receptores D2. Sin embargo, otros datos sugieren que cabergolina y pergolida podrían tener una actividad agonista de los receptores D1. En estudios en monos, cabergolina mejoró la incapacidad motora, además de presentar una acción más prolongada que pergolida y bromocriptina. Cabergolina no afectó la conducta del sujeto de estudio, ni con dosis elevadas. Pergolida y bromocriptina inducen hiperactividad.^(3,4) []

Indicaciones(1)

• Galactorrea.
• Hiperprolactinemia idiopática o secundaria a adenomas pituitarios. []
• No aprobadas por la FDA: – Enfermedad de Parkinson (aprobado su uso en algunos países europeos)
  – Inhibición de la lactancia fisiológica.
  – Acromegalia con respuesta adecuada a la dopamina (cabergolina disminuye los niveles séricos de GH en algunos de estos pacientes).
  

Situaciones especiales(1)

Categoría B para su uso en el embarazo. Se ha observado un efecto tóxico materno, mas no teratogénico. En estudios en ratas se observaron abortos postimplantación por la inhibición de la prolactina.

Debe administrarse a la madre gestante solo si es absolutamente necesario.

No se conoce si este fármaco es excretado por la leche materna, pero debe evitarse la lactancia o su administración por los efectos nocivos sobre el lactante.

Mediante estudios en ratas, se ha observado un leve incremento de la tendencia a leiomiomas uterinos y cervicales y leiomiosarcomas uterinos. Sin embargo, se piensa que los mecanismos hormonales son específicos de cada especie, por lo que se desconoce la relevancia de estos tumores en humanos.

No se han observado efectos mutagénicos.

En ratas se ha observado inhibición de la concepción.

No se han establecido la seguridad ni la efectividad terapéutica en los pacientes pediátricos.

Contraindicaciones(1)

Efectos secundarios(1,2)

La seguridad de la cabergolina ha sido evaluada en más de 900 pacientes, encontrándose los siguientes efectos adversos más frecuentes:

Además, en los pacientes con enfermedad de Parkinson se observó:

Precauciones(1)

• GENERALES: dosis mayores a 1,0 mg pueden producir hipotensión ortostática. Se debe poner atención especial si el paciente se encuentra bajo otro tratamiento que sea hipotensor o que produzca hipotensión como efecto colateral.
• INHIBICIÓN O SUPRESIÓN DE LA LACTANCIA POSTPARTO: cabergolina no está indicada para la supresión de la lactancia fisiológica. El uso de bromocriptina, otro agonista dopaminérgico usado para el mismo propósito, ha sido asociado con hipertensión, síncope y convulsiones.
• INSUFICIENCIA HEPÁTICA: por el metabolismo hepático de la cabergolina, debe monitorizarse al paciente portador de insuficiencia hepática cuando reciba cabergolina.
• Debe verificarse la ausencia de embarazo antes de la administración de cabergolina.
• Pacientes sensibles a otros derivados ergóticos pueden presentar hipersensibilidad a la cabergolina.

Interacciones(1,2)

Cabergolina no debe administrarse conjuntamente con antagonistas D2, tales como fenotiazinas, butirofenonas, haloperidol, tioxantinas o metoclopramida.

También interactúan con cabergolina: antihipertensivos, incluyendo metildopa y reserpina.

Sobredosis, toxicidad y tratamient

La sobredosis con cabergolina produce congestión nasal, síncope o alucinaciones.

Debe controlarse frecuentemente la presión arterial y dar tratamiento de sostén hemodinámico.

No existe un antídoto específico.

ConservaciÓn

Mantener entre 20° C – 25° C (68° F – 77° F).⁽¹⁾

PosologÍa

HIPERPROLACTINEMIA

Se recomienda iniciar la terapia con 0,25 mg de cabergolina dos veces por semana. Se incrementará la dosis en 0,25 mg dos veces por semana hasta que el paciente se encuentre recibiendo 1 mg dos veces semanales de acuerdo al nivel de prolactina sérica.

Los incrementos en la dosis no deben tener intervalos menores a 4 semanas entre ellos, de manera que el médico pueda evaluar la respuesta del paciente a cada nivel terapéutico. Si el paciente no responde adecuadamente, y no se ha observado beneficios adicionales con mayores dosis, debe utilizarse la dosis mínima con la que se observó una respuesta máxima y considerar otras aproximaciones terapéuticas.

Una vez que se haya logrado mantener el nivel normal de prolactina sérica durante 6 meses, debe descontinuarse la cabergolina, con monitoreos periódicos de los niveles séricos de prolactina para determinar si el tratamiento con cabergolina debe reinstituirse o no. No se ha podido establecer aún la durabilidad de la eficacia más allá de 24 meses de la terapia con cabergolina.

ENFERMEDAD DE PARKINSON

Iniciar con 0,5 mg por día (junto con carbidopa-levodopa) e incrementar hasta 10 mg por día.

COMERCIALES

CABERGOLINA

FDA:1996

IESS: No pertenece

MSP: No pertenece

Nombre Comercial	Presentación	Componente(s)	Concentración	Casa Farmacéutica
Dostinex	Tabletas	CABERGOLINA	0,5 mg	Pharmacia

BibliografÍa

1. MDConsult. Drug Information.Cabergoline [web en línea] 2002 [visitado el 25 de marzo de 2003]. Disponible en Internet desde: https://home.mdconsult.com/das/drug/view/27100181/1/3323/top?sid=168497513
   
   
2. USP DI. Drug Information for the Health Care Professional. Vol I. Massachusetts. Micromedex, Inc. 1999. pp. 704-706.
   
   
3. Ichikawa K, Kojima M. Pharmacological effects of cabergoline against parkinsonism. Nippon Yakurigaku Zasshi [web en línea] 2001 [visitado el 27 de marzo de 2003]; 117(6): 395-400. Disponible en Internet desde: https://www.biopsychiatry.com/cabergoline.html
   
   
4. Verhelst J, Abs R, Maiter D, et al. Cabergoline in the Treatment of Hyperprolactinemia: A Study in 455 Patients. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism [serial en línea] 1999 [visitado el 27 de marzo de 2003]; 84(7):2518-2522. Disponible en Internet desde: https://jcem.endojournals.org/cgi/content/full/84/7/2518