La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.
INTRODUCCIÓN

Es un antidepresivo de administración oral. Tiene aplicaciones diversas, inclusive como parte del tratamiento para dejar de fumar.⁽¹⁾

CLASIFICACIÓN

Este antidepresivo pertenece a las aminocetonas, no está relacionado químicamente con los antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos o con otros agentes antidepresivos. Su estructura se asemeja a la del dietielpropión, relacionado con las feniletilaminas.

FARMACOCINÉTICA

La concentración plasmática máxima de bupropión, en humanos, se alcanza dentro de las dos horas posteriores a la administración oral, seguida de una declinación bifásica. La vida media de la segunda fase (postdistribucional) es de aproximadamente 14 horas, con un promedio de 8 a 24 horas.^(1,2) Seis horas después de una dosis simple, la concentración en plasma es de aproximadamente 30% del las concentraciones máximas. La concentración en el plasma es dosis-proporcional luego de una dosis única de 100-250 mg; sin embargo, se desconoce si la proporcionalidad entre la dosis y el nivel plasmático es mantenidacuando se usa por largo tiempo.

Las pruebas in vitrodemuestran que más del 80% se liga a la albúmina en concentraciones plasmáticas de 800mmol/L (200mg/mL).

La biodisponibilidad absoluta de las tabletas en humanos, no ha sido determinada debido a que la formulación intravenosa de este medicamento, no está disponible. Sin embargo parece quesolamente una pequeña proporción de cualquier dosis administrada por vía oral, alcanza la circulación en forma intacta. Por ejemplo, la biodisponibilidad en animales (ratas, perros) varía de 5% a 20%.⁽¹⁾

Metabolismo.Luego de la administración oral de 200 mg de ¹⁴C-bupropión, 87% y 10 de la dosis radioactiva fue recuperada en la orina y en las heces, respectivamente. Sin embargo, la fracción oral de bupropión excretado sin cambio fue de 0.5%, un hallazgo que documenta el amplio metabolismo del bupropión.

Muchos de los metabolitos conocidos del bupropión son farmacológicamente activos, pero su potencia y toxicidad no han sido completamente caracterizadas. Sin embargo, debido a su eliminación más prolongada en relación con su vida media, las concentraciones plasmáticas de por lo menos dos metabolitos se esperaría que fueran más altas que la concentración plasmática de bupropión, sobre todo cuando se usa el medicamento por largo tiempo. Esto es de importancia clínica debido a que factores o condiciones que alteran la capacidad metabólica (por ejemplo: enfermedad hepática, insuficiencia cardiaca congestiva, edad, medicamentos concomitantes, etc.) o la capacidad de eliminación, se esperaría que influyan en el grado y la extensión de la acumulación de estos metabolitos activos. Más aún, el bupropión es capaz de inducir su propia vía de metabolismo, como se ha observado en tres especies animales (ratones, ratas y perros) cuando se lo ha administrado por algún tiempo.Si este tipo de inducción se produce también en humanos, la contribución relativa del bupropión y sus metabolitos para los efectos clínicos, podrían cambiar en el uso por largo tiempo. Los metabolitos plasmáticos y urinarios identificados hasta el momento, incluyen productos de biotransformación formados mediante reducción del grupo carbonil o mediante hidroxilación del grupo tert-butil del bupropión. Han sido identificados cuatro metabolitos básicos el eritro y treo-amino alcohol de ibupropión, el eritro-amino diol de ibupropión y el hidroxibupropión. Este último aparece en la circulación casi tan rápidamente como la forma original luego de una dosis única. Su nivel máximo es 3 veces el nivel máximo de la forma original; tiene una vida media de aproximadamente 24 horas.

FARMACODINAMIA

El mecanismo neuroquímico del efecto antidepresivo del bupropión es desconocido. No inhibe la MAO. Comparado con los antidepresivos tricíclicos, es un bloqueador débil de la trasmisión neuronal de la serotonina y la norepinefrina; además, inhibe en alguna medida la recaptación de dopamina. Se presume que su acción es mediada por mecanismos noradrenérgicos o dopaminérgicos.

Bupropión produce efectos estimulantes dosis-relativos, en el sistema nervioso central, como se evidencia mediante un aumento en la actividad locomotora, un aumento en el porcentaje de respuesta de ciertas destrezas operacionales relacionadas con la conducta y que pueden ser controladas y a altas dosis la inducción de cambios de conducta estereotipados.

Bupropión causa convulsiones en roedores y perros con dosis 10 veces superiores a las recomendadas como dosis antidepresivas en humanos.

El mecanismo por el cual ayuda a los pacientes a dejar de fumar, es desconocido; sin embargo, se presume que esta acción es mediada mediante mecanismos adrenérgicos y/o dopaminérgicos.

INDICACIONES⁽¹⁾

• Tratamiento de la depresión (especialmente la Depresión Mayor de acuerdo a la categorización de el APA Diagnostic and Statistical ManualIII).
• Tratamiento para dejar de fumar.

SITUACIONES ESPECIALES Pertenece a la categoría B para su uso en el embarazo. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Se han realizado estudios teratológicos en ratas, con dosis de 450 mg/kg, y con dosis de hasta 150 mg/kg en conejos (aproximadamente 7 a 11 y 7 veces el MRHD respectivamente, sobre una base de mg/m2) y no han revelado ninguna evidencia de daño fetal; sin embargo, no hay estudios adecuados y bien establecidos en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios en animales no son siempre predictivos de la respuesta en los seres humanos, esta droga deberá ser usada durante el embarazo solamente si la necesidad es clara.

El efecto del medicamento en el trabajo de parto es desconocido.

Al igual que otros medicamentos, el bupropión y sus metabolitos son excretados en la leche materna, por lo tanto, la decisión de continuar o suspender el medicamento durante la lactancia se deberá considerar sobre el beneficio para la madre.

No se ha establecido la seguridad del uso bupropión en menores de 18 años.

CONTRAINDICACIONES

• Bupropión está contraindicado en aquellos pacientes con convulsiones. Debido a que la incidencia de las convulsiones es dosis-dependiente, no se debe administrar con otras preparaciones que podrían contener la misma sustancia activa, por ejemplo en el caso de administrar como antidepresivo y como ayuda para dejar de fumar, pues las preparaciones comerciales son similares.
• Está contraindicado en pacientes con diagnóstico actual o anterior de bulimia o anorexia nerviosa, debido a la gran incidencia de convulsiones.
• La administración conjunta con inhibidores de la MAO está contraindicada. Por lo menos deberían pasar 14 días entre la suspensión de los inhibidores de la MAO y la iniciación del tratamiento con bupropión.
• No se debe administrar a pacientes que hayan presentado reacciones alérgicas a bupropión o a los componentes de la tableta.

EFECTOS SECUNDARIOS

Precauciones(1)

• Un grupo importante de pacientes tratados con bupropión experimentan algún grado de dificultad para el descanso, agitación, ansiedad e insomnio, especialmente al inicio del tratamiento. En algunos estudios estos síntomas fueron de suficiente magnitud para requerir de tratamiento con medicamentos sedantes/hipnóticos. En aproximadamente el 2% de los pacientes, los síntomas fueron lo suficientemente severos como para descontinuar el tratamiento con bupropión.
• Los antidepresivos pueden precipitar episodios de manía en pacientes con Depresión Maníaca Bipolar durante la fase depresiva de la enfermedad y pueden activar la psicosis en pacientes susceptibles.
• Una pérdida de peso de más de 5 lb ocurre en el 28% de pacientes, esta incidencia es aproximadamente el doble de la observada en pacientes tratados con tricíclicos o placebo.
• La posibilidad de suicidio está siempre presente en la depresión y puede persistir hasta que una remisión significativa de la enfermedad se presente.
• Se han reportado en varios estudios clínicos reacciones anafilácticas o anafilactoides caracterizadas por síntomas tales como prurito, urticaria, angioedema y disnea, que requieren tratamiento médico. Se han observado casos raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y shock anafiláctico. El paciente deberá suspender el tratamiento y consultar a su médico si presenta alguna de las siguientes reacciones: erupción eritematosa en la piel, prurito, dolor precordial, edema y dificultad respiratoria.
• Algunos pacientes han reportado hipertensión severa, a veces relacionada a tratamiento concomitante con tratamientos de reemplazo de nicotina. No existe experiencia clínica que establezca la seguridad de bupropión en pacientes con una historia reciente de infarto de miocardio, por lo tanto se lo deberá prescribir con precaución en estos pacientes.
• Deberá ser usado con extrema precaución en pacientes con cirrosis hepática severa. En estos pacientes se debe reducir la dosis y su frecuencia. Todos los pacientes con lesión hepática deberán ser monitorizados muy de cerca en busca de posibles efectos que podrían indicar niveles altos en sangre del medicamento o sus metabolitos.
• El bupropión es ampliamente metabolizado en el hígado a metabolitos activos, los cuales son luego metabolizados y excretados por los riñones; por lo tanto, deberá administrarse con precaución en pacientes con daño renal, debiéndose considerar una reducción en la dosis y la frecuencia, porque el medicamento o sus metabolitos pueden acumularse.

INTERACCIONES

Los estudios in vitro indican que bupropión es metabolizado principalmente a hidroxibupropión mediante la isoenzima citocromo P450IIB6 (CYP2B6). Por lo tanto, existe la posibilidad de interacción entre bupropión y las drogas que utilizan esta vía, por ejemplo: orfenadrina y ciclofosfamida. El metabolito treo-amino alcohol, no parece ser producido por las isoenzimas citocromo P450IID6.

Hay reportes de reacciones severas, e inclusive fatales, si se usa fluoxetina concomitantemente con inhibidores de la MAO. Se debe esperar por lo menos cinco semanas luego de la suspensión de fluoxetina para iniciar con inhibidores de la MAO. Estudios en animales sugieren que el bupropión puede ser un inductor de enzimas que metabolizan medicamentos, lo cual podría ser de importancia clínica debido a que los niveles séricos de esos medicamentos podrían verse alterados.

Se debe tener con los medicamentos metabolizados en el hígado o que afecten sistemas enzimáticos hepáticos, por ejemplo, carbamazepina, cimetidina, fenobarbital, fenitoína.

SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO(2)

Existe una amplia experiencia clínica con la sobredosis con tabletas de bupropión.⁽¹⁾

Doce pacientes ingirieron 850-4200 mg y se recuperaron sin ninguna secuela. Otro paciente ingirió 9000 mg de bupropión y 300 mg de tranilcipromina, experimentando una convulsión tipo gran mal y se recuperó sin ninguna secuela.

Desde su introducción, la sobredosis con tabletas de bupropión ha sido tan alta como 17,500 mg, según algunos reportes. Otras reacciones severas reportadas incluyeron alucinaciones, pérdida de la conciencia y taquicardia sinusal.

Cuando la sobredosis es mixta, con otras drogas, se han reportado: fiebre, rigidez muscular, rabdomiolisis, hipotensión, estupor, coma y falla respiratoria.

Aunque la mayoría de los pacientes se recuperan sin secuelas, se han reportado muertes asociadas a la sobredosis, aunque es poco frecuente, y en relación con la ingestión de dosis masivas. En estos pacientes se han reportado convulsiones múltiples incontrolables, bradicardia, falla cardiaca y arresto cardíaco antes de la muerte.

El manejo de estos pacientes incluye oxigenación adecuada y mantenimiento de una vía área permeable, monitoreo continuo del ritmo cardiaco y signos vitales. Se recomiendan medidas generales de soporte y medidas sintomáticas. La inducción de vómito no esta recomendada. El lavado gástrico está indicado inmediatamente después de la ingestión. Se podría administrar carbón activado. No hay experiencia con la diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión o transfusión sanguínea. No existen antídotos específicos.

Debido a que las convulsiones son relativas a la dosis, se deberá considerar la hospitalización del paciente. En base a estudios en animales, se recomienda que las convulsiones sean tratadas con benzodiacepinas por vía intravenosa y otras medidas de soporte. Cuando se maneje una sobredosis por bupropión, se debe considerar siempre que existe la posibilidad de sobredosis con otros medicamentos.

CONSERVACIÓN

Mantener entre 15 – 25°C (59 – 77°F). No exponer a la luz y proteger de la humedad.⁽¹⁾

POSOLOGÍA

Es muy importante administrar bupropión de forma que minimice el riesgo de convulsiones. Los incrementos de la dosis no deben exceder en 100 mg/día en un período de 3 días. El aumento gradual de la dosis es importante porque, si es que se presenta agitación, insomnio o dificultad de descanso motor, signos que a menudo se observan en la fase inicial del tratamiento, pueden ser minimizados con dosis graduales. Si es necesario, los efectos secundarios deben ser minimizados mediante la reducción temporal de la dosis o la administración por cortos períodos de tiempo de sedantes. Un sedante usualmente no es requerido más allá de la primera semana de tratamiento. El insomnio puede también minimizarse evitando la administración del medicamento antes de acostarse.

Ninguna dosis individual de bupropión debe exceder los 150 mg. Debe administrarse 3 veces al día, de preferencia con intervalos de por lo menos 6 horas.

ADULTOS

La dosis usual en adultos es de 300 mg/día, dividida en tres dosis. Se deberá iniciar con 200 mg/día, en dos dosis de 100 mg. Basados en la respuesta clínica, esta dosis puede incrementarse a 300 mg/día, administrados como 100 mg tres veces al día, no antes de 3 días de iniciado el tratamiento.

Las tabletas de 100 mg deben ser administradas cuatro veces al día con un intervalo de por lo menos 4 horas entre dosis sucesivas a fin de no exceder el límite de 150 mg por dosis individual. El medicamento deberá descontinuarse en pacientes que no han demostrado una respuesta adecuada después de un apropiado período de tratamiento de 450 mg por día.

Se recomienda mantener la dosis más baja que permita la remisión en cada uno de los pacientes. Aunque no se conoce que tiempo el paciente debería permanecer bajo tratamiento, se sabe que los episodios agudos de depresión generalmente requieren de varios meses de tratamiento.

Deberá usarse con extrema precaución en pacientes con cirrosis hepática severa. La dosis no deberá exceder de 75 mg una vez al día. En los pacientes con disfunción renal, se deberá reducir la frecuencia de administración del medicamento o considerarse la dosis.

Cuando se administra como medicamento de ayuda para dejar de fumar, la dosis máxima recomendada es de 300 mg/día, dado en dos dosis diarias de 150 mg. Se recomienda iniciar con una dosis de 150 mg/día por los primeros 3 días, seguida de un incremento en la dosis de acuerdo a la respuesta, hasta alcanzar una dosis de 300 mg/día. Deberá haber un intervalo de por lo menos 8 horas entre dosis sucesivas. Dosis mayores a 300 mg no deberían ser administradas. Es recomendable que las tabletas sean deglutidas enteras y que no sean masticadas, trituradas o divididas. El tratamiento debería iniciarse mientras el paciente está todavía fumando, ya que se necesita de aproximadamente 1 semana para alcanzar el nivel sanguíneo adecuado. Los pacientes deberán definir un día tope para dejar de fumar, dentro de las primeras dos semanas de tratamiento, generalmente en la segunda semana. El tratamiento deberá continuar por 7 a 12 semanas, un tratamiento más largo deberá guiarse por el riesgo-beneficio considerado en forma individual. Si el paciente no ha realizado un progreso significativo hacia la abstinencia en la séptima semana de tratamiento, es poco probable que deje de fumar y el tratamiento debería descontinuarse. De otro lado si un paciente deja de fumar dentro de las 7-12 semanas de tratamiento, deberá ser considerado para continuar con el uso de bupropión. La disminución gradual de la dosis no es necesaria cuando se va a suspender el tratamiento. Es importante que además el paciente continúe recibiendo soporte y consejo durante y después del tratamiento.

El paciente que ha fallado en el primer intento de tratamiento podría beneficiarse de soporte para mejorar sus oportunidades para que otros intentos tengan éxito.

La dependencia a la nicotina es una condición crónica. Algunos pacientes pueden necesitar un tratamiento continuo. La evaluación sistemática de la dosis de 300 mg/día para terapia de mantenimiento demostró que el tratamiento por más de 6 meses fue efectivo.

Los tratamientos combinados con bupropión y sistemas de nicotina transdérmica (NTS) pueden prescribirse para dejar de fumar.

Al igual que con otros antidepresivos, el efecto del bupropión podría no ser evidente hasta después de las cuatro semanas de tratamiento o más. Un incremento en la dosis, hasta un máximo de 450 mg/día, administrados en dosis divididas no mayores de 150 mg cada una, podría considerarse para pacientes en quienes no se ha observado mejoría clínica alguna, después de varias semanas de tratamiento a la dosis de 300 mg/día.

COMERCIALES

BUPROPIÓN

FDA: 1985

IESS:No pertenece

MSP:No pertenece

Nombre Comercial	Presentación	Componente(s)	Concentración	Casa Farmacéutica
Wellbutrin SR 150 mg	Comprimidos	BUPROPIÓN	150 mg	GlaxoSmithKline

BIBLIOGRAFÍA