FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS
Características fisicoquímicas
? Fuente: Linezolid es un agente antibacteriano sintético.
? Grupo químico: Oxazolidinona.
? Peso molecular: 337,35.
Mecanismo de acción/efecto: El mecanismo de acción para el linezolid es diferente que los otros agentes
antibacterianos; sin embargo, la resistencia cruzada entre linezolid y otras clases de antibióticos es
incierta. Linezolid actúa vía la inhibición de la síntesis de proteínas. Se une al sitio bacterial 23S
ribosomal de la subunidad 50S y previene la formación funcional del complejo inicial. Este paso es
esencial para el proceso de la translación bacterial.
Absorción: Bien absorbido después de la administración oral, su biodisponibilidad absoluta es aproximadamente
el 100%.
Los siguientes son valores de ABC de dosis de linezolid en adultos:
? 600 mg tableta (dosis única): 91,4 mcg.h/mL.
? 600 mg tableta cada 12 horas: 138 mcg.h/mL.
? 600 mg inyección endovenosa (dosis única): 80,2 mcg.h/mL.
? 600 mg inyección endovenosa cada 12 horas: 89,7 mcg.h/mL.
Los valores de ABC son menores en pacientes pediátricos comparados con adultos y tienen una mayor variabilidad
de valores de ABC en todos los grupos de pacientes pediátricos comparados con adultos. La mayoría de
neonatos pretérmino menores de siete días de edad (edad gestacional menor de 34 semanas) tienen valores de
ABC mayores que muchos neonatos a término e infantes mayores.
Distribución: Se distribuye en los tejidos bien prefundidos; el volumen de distribución es algo más bajo en
mujeres que en hombres.
VolD (estado estable): 40?50 L.
Las concentraciones de linezolid han sido determinadas en varios fluidos en un número limitado de sujetos en
estudios con voluntarios siguiendo dosis múltiples. La proporción de linezolid en saliva y en sudor
referente al plasma fue de 1,2:1,0 y 0,55:1,0, respectivamente. La proporción para el fluido del
revestimiento epitelial y células alveolares de los pulmones fue de 4,5:1,0 y 0,15:1,0, cuando se midieron
las Cmáx. en estado estable, respectivamente. En pequeños estudios de sujetos con desviaciones
ventriculares – peritoneales y esencialmente meninges no inflamadas, la proporción de linezolid en el
fluido cerebroespinal respecto al plasma en la Cmáx. fue de 0,7:1,0 después de una dosificación múltiple
de linezolid.
Unión a proteínas: Baja, aproximadamente 31%.
Biotransformación: Linezolid es primariamente metabolizado por vía oxidativa del anillo morfolina. Se forman
dos metabolitos inactivos: el metabolito del ácido amino etoxiacético y el metabolito hidroxietilglicina.
El metabolito de hidroxietilglicina se forma a través de un mecanismo de oxidación química no enzimática
in vitro.
Los estudios in vitro no han mostrado que el linezolid es metabolizado por el citocromo P450. Linezolid no
inhibe las enzimas del citocromo P450.
Eliminación
? Tabletas 600 mg administradas cada 12 horas: 5,4 horas.
? Tabletas 600 mg administradas (dosis única): 4,26 horas.
? Inyección intravenosa 600 mg cada 12 horas: 4,8 horas.
? Inyección intravenosa 600 mg (dosis única): 4,4 horas.
Concentraciones máximas séricas: Después de la administración de la tableta de 600 mg o de su inyección cada
12 horas, la concentración máxima fue de 21,2 mcg/ml y 15,1 mcg/ml, respectivamente.
Después de la administración de la tabletas 600 mg o de su inyección en dosis única, la concentración máxima
fue de 12,7 mcg/ml y 12,9 mcg/ml.
Excreción: La depuración renal es responsable del 65% del total de la eliminación del fármaco, bajo las
condiciones del estado estable. Un estado estable del 30%, 40% y 10% de la dosis aparece en la orina como
linezolid, metabolito B y metabolito A, respectivamente.
La depuración renal de linezolid es baja lo que sugiere una reabsorción de la red tubular.
Casi nada de la droga original aparece en las heces; sin embargo, sobre el 6% y el 35% del metabolito B y del
metabolito A, aparecen en las heces.
En un grado pequeño de no linearidad en la depuración es observado con el incremento de las dosis de
linezolid; sin embargo, la diferencia en la depuración fue pequeña y no afectó la eliminación de la vida
media.
Poblaciones especiales: El aclaramiento de linezolid (basado en kg de peso corporal) es mayor en pacientes
pediátricos y disminuye con la edad hasta valores observados aproximados a aquellos administrados en
adultos (ver la tabla siguiente). Por consiguiente, las concentraciones alcanzadas en plasma seguido a una
dosis única I.V. de 10 mg/kg de linezolid en pacientes de edades entre 1 y 16 años y de 625 mg de
linezolid en sujetos adultos fueron casi idénticas para la primera hora después de la dosificación. Sin
embargo, después de este tiempo, las concentraciones obtenidas en pacientes jóvenes fueron menores que en
los adultos. La farmacocinética en niños menores de 3 meses de edad no ha sido establecida.
|
Régimen de dosificación de linezolid
|
Cmáx. mcg/ml
(DS)
|
Tmáx horas
(DS)
|
AUC mcg.h/ml
(DS)
|
T 1/2 horas
(DS)
|
CL mI/min
(DS)
|
CL mI/min
(DS)
|
|
10 mg/kg
Solución para infusión
|
|
Dosis única En pacientes de 1 a 16 años
(n=14)
|
15,3
(4,7)
|
0,5
|
44,0
(17,0)
|
2,7
(0,9)
|
130
(80)
|
4,3
(1,8)
|
|
600 mg
Solución para infusión ‡
|
|
Dosis única en adultos
(n=6)
|
12,90
(1,60)
|
0,50
(0,10)
|
80,20
(33,30)
|
4,40
(2,40)
|
138
(39)
|
1,7
(0,5)
|
? Datos normalizados de dosis de 625 mg. AUC=Área bajo la curva concentración-tiempo. Cmáx. = Concentración
máxima en plasma.
t½ = Vida media de eliminación. Tmáx. = Tiempo a la Cmáx. CL = Aclaramiento sistémico.
La farmacocinética de linezolid no se altera significativamente en los pacientes ancianos de edades mayores a
65 años. Algunas de los parámetros farmacocinéticos de linezolid difieren en mujeres. La mujer tiene un
volumen de distribución ligeramente menor que los hombres y el promedio a aclaramiento es reducido
aproximadamente un 20% cuando es corregido por peso corporal. Las concentraciones en plasma son algo
mayores en las mujeres y esto puede ser atribuido en parte a las diferencias de peso corporal. Sin
embargo, porque la vida media promedio de linezolid no es significativamente diferente en hombres y
mujeres, las concentraciones en plasma en mujeres no son esperadas con aumentos substanciales sobre
aquellos conocidos que son bien tolerados y, por lo tanto, los ajustes de la dosis no son requeridos.
No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal media, moderada o severa, puesto
que el aclaramiento es independiente del aclaramiento de cretinina. Sin embargo, aproximadamente un 30% de
la dosis es retirado durante las tres horas de hemodiálisis (comenzando tres horas después de la
administración), linezolid debe ser dada después de la diálisis en pacientes que reciben tal tratamiento.
Los estudios farmacocinéticos de linezolid no son alterados en pacientes con insuficiencia hepática media a
moderada. El ajuste de la dosis en tales pacientes es, por consiguiente, no requerida. Los estudios
farmacocinéticos de linezolid en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no han sido
evaluados. Sin embargo, ya que linezolid es metabolizado por un proceso no enzimático, el daño de la
función hepática no se esperaría que alterara significativamente su metabolismo.
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Linezolid es un agente antibacteriano sintético el cual pertenece a una nueva
clase de antibióticos, las oxazolidinonas, con una actividad in vitro contra bacterias grampositivas
aerobias, ciertas bacterias gramnegativas y microorganismos anaerobios. Su selectividad inhibe la síntesis
de proteínas bacterianas con un mecanismo único de acción. Linezolid se une a un lugar del ribosoma
bacteriano y evita o impide la formación del complejo de inicio 70S funcional el cual es un componente
esencial en el proceso de translación bacterial.
El efecto posantibióticos in vitro (EPA) de linezolid para el Staphylococcus aureus fue de aproximadamente 2
horas. Estudios en animales, EPA in vivo fue de 3,6 a 3,9 horas para el Staphylococcus aureus y el
Streptococcus pneumoniae, respectivamente. En estudios de animales, el parámetro farmacocinético clave
para la eficacia fue el tiempo, los niveles de plasma de linezolid excedieron la concentración inhibitoria
mínima (CIM) del organismo infectante.
Linezolid fue eficaz cuando los niveles en plasma excedieron una CIM del organismo infectante para un mínimo
de 40% del intervalo de dosis.
Los siguientes puntos de quiebre de CIM separan los aislados susceptibles de los no susceptibles:
|
Patógeno
|
Criterio *interpretativo de susceptibilidad
|
|
CIM en micro-difusión en disco
|
Organismos/ ml
(diámetro de zona en mm)
|
|
S
|
I
|
R
|
S
|
I
|
R
|
|
Enterococcus
species
|
£4
|
—
|
—
|
£21
|
—
|
—
|
|
Staphylococcus species
|
£4
|
—
|
—
|
£21
|
—
|
—
|
|
Streptococcus
pneumoniae
|
£4
|
—
|
—
|
£24
|
—
|
—
|
|
Streptococcus
species diferente
a S. pneumoniae
|
£4
|
—
|
—
|
£20
|
—
|
—
|
* La ausencia común de datos de las cepas resistentes evita definir alguna categoría diferente a
?susceptible?. Las cepas que producen resultados CIM sugerentes de una categoría ?no susceptible? deben
ser sometidas a referencia de laboratorio para más pruebas.
Los estudios usados para definir los puntos de ruptura de arriba fueron métodos estándar CNLCE (Comité
Nacional para Laboratorios Clínicos Estándar) de métodos de microdilución y difusión en agar.
Resistencia: El mecanismo de acción de linezolid difiere de otras clases de antibióticos (ejemplos:
aminoglucósidos, beta-lactámicos, antagonistas del ácido fólico, glicopéptidos, lincosamidas, quinolonas,
rifamicinas, estreptograminas, tetraciclinas y cloramfenicol).
Por lo tanto, no hay una resistencia cruzada entre linezolid y esta clase de fármacos. Linezolid es activo
contra los patógenos que son susceptibles o resistentes a tales antibióticos.
Los estudios in vitro han mostrado que la resistencia a linezolid se desarrolla lentamente a través de
mutaciones en etapas múltiples en el RNA ribosomal 23S y ocurre en frecuencias menores que 1 x 10-9 a 1 x
10-11.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: ZYVOX contiene linezolid el cual es biológicamente activo y es metabolizado a
los derivados de la forma inactiva. La solubilidad acuosa de linezolid es de aproximadamente 3 mg/ml y es
independiente del pH entre 3 y 9.
Los parámetros farmacocinéticos medios (desviación estándar) de linezolid seguido a una dosificación única y
múltiple (p. ej., la administración dos veces por día a un estado estable) I.V. y oral son dados en la
siguiente tabla: Voluntarios adultos sanos
|
Régimen de dosificación de linezolid
|
Cmáx. mcg/ml
(DS)
|
Cmín. mcg/ml
(DS)
|
Tmáx. horas
(DS)
|
AUC* mcg.h/ml
(DS)
|
T½ horas
(DS)
|
CL ml/min
(DS)
|
|
600 mg Solución para infusión ‡
|
|
Dosis única
|
12,90
(1,60)
|
0,50
(0,10)
|
80,20
(33,30)
|
4,40
(2,40)
|
138
(39)
|
|
Dosis dos veces al día
|
15,10
(2,52)
|
3,68
(2,36)
|
0,51
(0,03)
|
89,70
(31,00)
|
4,80
(1,70)
|
123
(40)
|
|
600 mg Tableta recubierta
|
|
Dosis única
|
12,70
(3,96)
|
1,28
(0,66)
|
91,40
(39,30)
|
4,26
(1,65)
|
1,27
(48)
|
|
Dosis dos veces al día
|
21,20
(5, 78)
|
6,15
(2,94)
|
1,03
(0,62)
|
138,00
(42,10)
|
5,40
(2,60)
|
80
(29)
|
*AUC para dosis única=AUC. Cmín. =Concentración mínima en plasma.
*AUC para dosis múltiple = AUC. Tmáx. = Tiempo a la Cmáx.
? Datos normalizados de dosis de 625 mg. AUC = Área bajo la curva.
? Datos normalizados de dosis de 375 mg. concentración – tiempo.
Cmáx. = Concentración máxima en plasma. T½ = Vida media de eliminación.
CL = Aclaramiento sistémico.
Como puede verse en la tabla anterior, los valores de Cmín. promedio alcanzados usando el régimen de
dosificación de dos veces al día de 60 mg aproxima a la CIM 90 más alta (4 microgramos/ml) para al menos
los organismos susceptibles.