Zenapax Solucion Inyectable

ZENAPAX

SOLUCION INYECTABLE
Prevención del rechazo agudo de alotrasplante

ROCHE, S.A. de C.V., PRODUCTOS

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Denominacion generica:

Daclizumab.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada ml de solución inyectable contiene:

Daclizumab …………. 5 mg

Vehículo, cbp ………. 1 ml

Indicaciones terapeuticas:

ZENAPAX^® está indicado para la prevención del rechazo agudo en los pacientes sometidos a alotrasplante renal. Se administra de forma simultánea con el tratamiento inmunosupresor habitual (ciclosporina y corticosteroides).

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades y efectos:ZENAPAX^® contiene daclizumab, un anticuerpo IgG1 anti-Tac humanizado de origen biotecnológico, que actúa como antagonista de los receptores de la interleucina 2 (IL-2). El daclizumab se une con gran especificidad a la subunidad a o Tac del complejo receptor IL-2 de alta afinidad (expresado en los linfocitos T activados) e inhibe la unión y la activación mediada por los linfocitos de la IL-2, una vía esencial para la respuesta inmunitaria celular en el rechazo de los alotrasplantes.

El daclizumab satura el receptor Tac durante unos 90 días con la dosis recomendada para la mayoría de los pacientes. Si bien se han desarrollado anticuerpos contra el daclizumab en aproximadamente 9% de los pacientes adultos tratados con ZENAPAX^® evaluados en estudios clínicos, al parecer esto no afecta la eficacia, seguridad, niveles séricos de daclizumab o cualquier otro parámetro clínico relevante examinado.

No se han observado grandes cambios en el número de linfocitos o fenotipos celulares circulantes diferentes al decremento transitorio esperado en células Tac+.

Eficacia/estudios clínicos:Se ha confirmado por biopsia, que ZENAPAX^® disminuye significativamente la tasa de rechazo agudo a los 6 meses posteriores del alotrasplante renal. El tiempo para que se presentara rechazo también fue significativamente mayor. No se observó rechazo de rebote.

La tasa de supervivencia de los pacientes que recibieron ZENAPAX^® al cabo de 6 y 12 meses, post-trasplante se incrementó con respecto al grupo tratado con placebo.

La necesidad de terapia antilinfocítica como tratamiento para rechazo agudo se redujo en el grupo de pacientes tratados con ZENAPAX^®.

Farmacocinética:En pacientes sometidos a alotrasplante renal tratados con 1 mg/kg de ZENAPAX^® cada 14 días hasta completar 5 dosis, las concentraciones séricas máximas (media ± DE) aumentaron entre la primera (21 ± 14 ?g/ml) y la quinta dosis (32 ± 22 ?g/ml). La concentración sérica mínima fue de 7.6 ± 4.0 ?g/ml antes de la quinta dosis. Se necesitaron concentraciones séricas de 0.5 a 0.9 ?g/ml para saturar por completo el receptor de la IL-2 y concentraciones de 5 a 10 ?g/ml para inhibir la actividad biológica mediada por IL-2. El esquema recomendado de daclizumab mantendrá concentraciones séricas suficientes para saturar los receptores ? IL-2R en linfocitos T activados durante más de 90 días post-trasplante en la mayoría de los pacientes. Los tres primeros meses posteriores al trasplante son el periodo más crítico para la ocurrencia del rechazo agudo.

Eliminación: La vida media de eliminación de daclizumab osciló entre 270 y 919 horas (media: 480 horas) en los pacientes sometidos a alotrasplante renal y es equivalente a la descrita para IgG humana. Este hecho obedece a la humanización de la proteína.

La depuración sistémica del daclizumab depende del peso corporal total, la edad, el sexo, la proteinuria y la raza.

El efecto identificado del peso corporal sobre la depuración sistémica justifica que ZENAPAX^® se dosifique en mg/kg. La dosis recomendada mantiene la exposición al fármaco dentro de 30% de la exposición de referencia para los grupos de pacientes con muy diversas características demográficas. No se requiere ajustar la dosis con respecto a las demás covariantes identificadas (sexo, proteinuria, raza y edad) en los pacientes sometidos a alotrasplante renal.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Niños: La propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas fueron evaluadas en 61 pacientes pediátricos tratados con una dosis IV de 1 mg/kg de ZENAPAX^® cada 14 días hasta completar 5 dosis. Las concentraciones séricas máximas (máximo + DE) aumentaron entre la primera (16 + 12 ?g/ml) y la quinta dosis (21 + 14 ?g/ml). La concentración sérica media mínima fue de 5.0 + 2.7 ?g/ml antes de la quinta dosis. La subunidad Tac del receptor de la IL-2 fue saturada inmediatamente después de la primera dosis de 1.0 mg/kg de daclizumab y permaneció saturada por al menos los 3 primeros meses posteriores al trasplante. La saturación de la subunidad Tac del receptor de la IL-2 fue similar a la observada en pacientes adultos que recibieron el mismo esquema de dosificación.

Contraindicaciones:

ZENAPAX^® está contraindicado en pacientes con antecedentes de alergia al daclizumab o cualquiera de los excipientes.

Precauciones generales:

Como toda proteína inmunosupresora, ZENAPAX^® debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado. Es preciso informar al paciente de los posibles beneficios del tratamiento y de los riesgos asociados a la administración del tratamiento inmunosupresor.

El riesgo de trastornos linfoproliferativos (TLP) e infecciones oportunistas es mayor en los pacientes sometidos a tratamiento inmunosupresor tras un trasplante. Aunque ZENAPAX^® es un medicamento inmunosupresor, no se ha descrito hasta la fecha aumento alguno de TLP o infecciones oportunistas en los pacientes tratados con ZENAPAX^®.

Deben extremarse las precauciones cuando se administren inmunosupresores a pacientes ancianos.

En los receptores de trasplantes no existe ninguna experiencia sobre la exposición a un nuevo ciclo de tratamiento con ZENAPAX^®.

Experiencia post-comercialización:Tras la administración de proteínas pueden darse reacciones anafilácticas. Han sido reportadas raramente reacciones de hipersensibilidad graves o agudas (inicio dentro de las 24 horas) en exposiciones iniciales o subsecuentes a ZENAPAX^®. Las manifestaciones clínicas de estas reacciones incluyen hipotensión, taquicardia, hipoxia, disnea, estornudos, edema laríngeo, edema pulmonar, bochornos, diaforesis, incremento de temperatura, rash y prurito. Por ello, se debe disponer siempre de la medicación necesaria para tratar inmediatamente reacciones de hipersensibilidad graves.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Un estudio preclínico de toxicidad reproductiva con daclizumab ha mostrado un riesgo aumentado de pérdida prenatal en monos cynomolgus en comparación con placebo. Se desconoce si ZENAPAX^® puede provocar trastornos fetales tras su administración a mujeres embarazadas o afectar a la fecundidad, sin embargo, la experiencia clínica de embarazos expuestos a daclizumab es aun limitada. Dado que está demostrado que la IgG atraviesa la barrera placentaria, no debe administrarse ZENAPAX^® a mujeres embarazadas, salvo que los efectos benéficos esperados para la madre sean mayores que el riesgo para el feto. Para evitar el riesgo de embarazo, las mujeres en edad de procrear deben utilizar un método anticonceptivo eficaz hasta 4 meses después de la última dosis de ZENAPAX^®.

Se ignora si ZENAPAX^® pasa a la leche materna. Sin embargo, en estudios preclínicos de toxicidad reproductiva con daclizumab, se observó que cuatro de siete monos cynomolgus que recibieron una dosis múltiple de cinco a diez veces la dosis normal en humanos (10 mg/kg) secretaron niveles muy bajos de daclizumab (0.17 a 0.28% de los niveles séricos maternos) en la leche materna. Dada la posibilidad de reacciones adversas en los lactantes, debe evitarse el uso de ZENAPAX^® en las madres que amamantan a sus hijos, salvo que los efectos benéficos esperados para la madre sean mayores que el riesgo para el niño.

Reacciones secundarias y adversas:

Experiencia clínica:La seguridad de ZENAPAX^® se han determinado en cuatro estudios clínicos, tres de ellos aleatorizados y controlados, en los que, de 629 pacientes sometidos a alotrasplante renal, 336 recibieron ZENAPAX^® y los 293 restantes placebo. A todos se les administraron concomitantemente ciclosporina y corticosteroides.

Se registraron reacciones adversas en 95% de los pacientes del grupo placebo y 96% de los tratados con ZENAPAX^®. La proporción de pacientes retirados prematuramente de los estudios combinados a causa de los efectos secundarios fue de 8.5% entre los que recibieron placebo y de 8.6% entre los tratados con ZENAPAX^®.

Los efectos adversos más frecuentes consistieron en trastornos gastrointestinales, notificados en prácticamente igual proporción en todos los grupos (ZENAPAX^®: 67%; placebo: 68%).

Se notificaron reacciones adversas graves en 44% de los pacientes que recibieron placebo y en 40% de los tratados con ZENAPAX^®.

El 3.41% de los pacientes que recibieron placebo y 0.6% de los tratados con ZENAPAX^® fallecieron durante los 6 primeros meses después del trasplante. La mortalidad al cabo de 12 meses fue de 4.44% en el grupo que recibió placebo y de 1.5% en el grupo tratado con ZENAPAX^®.

La incidencia y el tipo de efectos secundarios eran similares en los pacientes que recibieron placebo y en los tratados con ZENAPAX^®. Los efectos secundarios indicados a continuación se observaron en ? 5% de los pacientes tratados con ZENAPAX^®. Estos efectos fueron los siguientes:

• Digestivos: estreñimiento, náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, pirosis, dispepsia, distensión abdominal y dolor epigástrico sin relación con los alimentos.
• Metabólicos y nutricionales: edema de las extremidades y otros tipos de edema.
• Sistema nervioso central y periférico: temblor, cefalea y mareo.
• Renales: oliguria, disuria y necrosis tubular aguda.
• Generales: dolor postoperatorio, dolor torácico, fiebre, dolor y fatiga.
• Sistema nervioso vegetativo: hipertensión, hipotensión y empeoramiento de la hipertensión.
• Respiratorios: disnea, edema pulmonar y tos.
• Piel y anexos: cicatrización anómala de la herida quirúrgica sin infección y acné.
• Psiquiátricos: insomnio.
• Musculoesqueléticos: dolor musculoesquelético y dorsalgia.
• Frecuencia y ritmo cardíacos: taquicardia.
• Vasculares extracardiacos: trombosis.
• Trastornos de coagulación: hemorragia.
• Hemáticos y linfáticos: linfocele.

Los efectos secundarios siguientes tuvieron incidencia entre ? 2% y < 5% de los pacientes tratados con ZENAPAX^®:

• Digestivos: flatulencia, gastritis y hemorroides.
• Metabólicos y nutricionales: hipervolemia, diabetes mellitus y deshidratación.
• Renales: daño renal, hidronefrosis, hemorragia del aparato urinario, trastornos del aparato urinario e insuficiencia renal.
• Generales: escalofríos y debilidad generalizada.
• Sistema nervioso central y periférico: retención urinaria, calambres musculares y sensación de hormigueo.
• Respiratorios: atelectasia, congestión, faringitis, rinitis, hipoxia, estertores, ruidos respiratorios anómalos y derrame pleural.
• Piel y anexos: prurito, hirsutismo, exantemas, sudores nocturnos y sudoración profusa.
• Psiquiátricos: depresión y ansiedad.
• Musculoesqueléticos: mialgias y artralgia.
• Oftalmológicos: visión borrosa.
• Sitio de aplicación: reacción en el sitio de la administración.

Incidencia de neoplasias: Al cabo de un año del tratamiento, la incidencia de neoplasias era de 2.7% en el grupo placebo, frente al 1.5% en el grupo ZENAPAX^®. Se les dio seguimiento durante 3 años a los pacientes en dos de los tres estudios clínicos controlados aleatorizados. Después de 3 años la incidencia total de malignidades en estos 2 estudios fue de 7.8% en el grupo placebo comparado con 6.4% en el grupo de ZENAPAX^®. Con el uso adicional de ZENAPAX^® no aumentó el número de linfomas hasta 3 años después del trasplante, cuya frecuencia fue 15% la diferencia en la incidencia): diarrea, dolor post-operatorio, fiebre, vómito, incremento de la hipertensión y prurito.

ZENAPAX^® está exento de toxicidad aparente. Comparado con placebo, no elevó la toxicidad del régimen inmunosupresor subyacente con ciclosporina y corticosteroides solos ni después de agregar azatiprina o micofenolato de mofetilo.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

En los estudios clínicos se han utilizado los siguientes medicamentos para el trasplante, en combinación con ZENAPAX^® sin ninguna interacción: ciclosporina, micofenolato de mofetilo, ganciclovir, aciclovir, tacrolimus, azatioprina, inmunoglobulina antitimocítica, muromonab-CD3 (OKT3) y corticosteroides.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Hiperglucemia: No se registraron diferencias en las alteraciones hematológicas o bioquímicas de laboratorio observadas en los pacientes del grupo placebo y el grupo ZENAPAX^®, salvo en la glucemia en ayunas, medida en un pequeño número de pacientes de ambos grupos. Un total de 16% (10 de 64 pacientes) de los que recibían placebo y 32% (28 de 88) de los tratados con ZENAPAX^® presentaban valores elevados de glucemia en ayunas. La mayoría de estos valores elevados se registraron en el primer día post-trasplante, cuando los pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides, o en pacientes con diabetes.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

No se han efectuado estudios de reproducción animal con ZENAPAX^®. Se desconoce si ZENAPAX^® puede provocar trastornos fetales tras su administración a mujeres embarazadas o afectar a la fecundidad. Dado que está demostrado que la IgG atraviesa la barrera placentaria, no debe administrarse ZENAPAX^® a mujeres embarazadas, salvo que los efectos benéficos esperados para la madre sean mayores que el riesgo para el feto. Para evitar el riesgo de embarazo, las mujeres en edad de procrear deben utilizar un método anticonceptivo eficaz hasta 4 meses después de la última dosis de ZENAPAX^®.

Dosis y via de administracion:

Dosis habitual:La dosis recomendada de ZENAPAX^® en adultos y pacientes pediátricos es de 1 mg/kg de peso corporal. Después de agregar el volumen adecuado de ZENAPAX^® a 50 ml de solución fisiológica estéril (solución salina al 0.9%), se administra por vía intravenosa durante 15 minutos, a través de una vena periférica o central.

ZENAPAX^® debe administrarse, inicialmente, dentro de las 24 horas previas al trasplante. Las dosis siguientes se administran con intervalos de 14 días, hasta completar un total de 5 dosis. Estas cuatro últimas dosis pueden administrarse desde un día antes hasta un día después de la fecha correspondiente.

Dosis especiales:

Insuficiencia renal grave: No es necesario modificar la dosis habitual en los pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática grave: No existen datos relativos a los pacientes con insuficiencia hepática grave.

Ancianos: La experiencia con ZENAPAX^® en pacientes ancianos (mayores de 65 años) es limitada, dado el escaso número de éstos sometidos a trasplante renal (ver Precauciones generales).

Instrucciones de uso, manipulación y desecho:ZENAPAX^®no debe inyectarse directamente, sino diluirse en 50 ml de solución fisiológica estéril (cloruro sódico al 0.9%) antes de su administración intravenosa a los pacientes. Para mezclar la solución, no hay que agitarla, sino invertir suavemente la bolsa para evitar que se forme espuma. Deben extremarse las precauciones para mantener la esterilidad de la solución preparada, pues este medicamento no contiene conservadores antimicrobianos ni sustancias bacteriostáticas. ZENAPAX^® es una solución incolora que se suministra en viales de un solo uso; por eso, debe desecharse cualquier porción remanente del medicamento. Los productos de uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración para descartar la presencia de partículas o cambios de coloración. Una vez preparada la infusión, debe administrarse por vía intravenosa en un plazo máximo de 4 horas. Si se considera necesario mantener la solución durante más tiempo (hasta 24 horas), se conservará en el refrigerador a una temperatura de 2 a 8°C.

No deben añadirse ni infundirse simultáneamente otros medicamentos o sustancias a través de la misma vía intravenosa.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Se han reportado pocos casos de sobredosis con ZENAPAX^®. No se ha determinado todavía la dosis máxima de ZENAPAX^® tolerada por los pacientes; en cuanto a los animales, no se llegó a alcanzar dicha dosis. De todas maneras, se ha administrado una dosis de 1.5 mg/kg a pacientes sometidos a trasplante de médula ósea sin observarse ninguna reacción adversa asociada. En un estudio de toxicidad con dosis únicas en ratones, se administró una dosis de 125 mg/kg por vía intravenosa sin que se observara ningún signo de toxicidad. En otro estudio de toxicidad con dosis múltiples en el macaco de Java se administró ZENAPAX^® en dosis de 1.5, 5.0 y 15 mg/kg/día por vía intravenosa durante 28 días, sin que se observaran efectos tóxicos relacionados con el tratamiento.

Presentaciones:

Caja con un frasco ámpula con 5 ml (5 mg/ml) e instructivo.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese en refrigeración, de 2 a 8°C. No se congele. Protéjase de la luz directa. Hecha la dilución, el producto se conserva durante 24 horas en refrigeración, de 2 a 8°C o durante 4 horas a temperatura ambiente.

Leyendas de proteccion:

Su venta requiere receta médica. Este medicamento deberá ser prescrito por médicos especialistas. No se deje al alcance de los niños.

Para información adicional sobre este medicamento comuníquese a nuestro Centro de Información Médica, Tel. (01)(55) 52585099 y 01-800-0076243, ó [email protected]

Laboratorio y direccion:

Hecho en Suiza por:
F. Hoffmann – La Roche, S.A.
Grenzacherstrasse 124 CH – 4070
Basilea, Suiza
Acondicionado y distribuido por:
PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V.
Vía I. Fabela Nte. No. 1536-B
50030 Toluca, México
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