Yentreve Capsulas

YENTREVE

CAPSULAS
Tratamiento de la incontinencia urinaria

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. de C.V.

–

Denominacion generica:

Clorhidrato de duloxetina.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada cápsula contiene:

Clorhidrato de duloxetina
equivalente a ………. 40 mg
de duloxetina

Excipiente, cbp ……….. 1 cápsula

La duloxetina está disponible en cápsulas para administración por vía oral. Cada cápsula contiene esferas de clorhidrato de duloxetina con capa entérica equivalentes a 40 mg de duloxetina que están diseñadas para prevenir la degradación del medicamento en el ambiente ácido del estómago.

Indicaciones terapeuticas:

• Incontinencia urinaria de esfuerzo.
• La duloxetina está indicada para el tratamiento de la pérdida o salida involuntaria de orina en mujeres durante el ejercicio físico o el desarrollo de actividades como: reír toser estornudar cargar objetos pesados y levantarse.
• Incontinencia urinaria de esfuerzo.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacodinamia: La duloxetina principio activo de YENTREVE* es un inhibidor de la recaptura de serotonina y norepinefrina e inhibe débilmente la captura de dopamina; sin afinidad significativa por receptores histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos. La duloxetina incrementó los niveles extracelulares de serotonina y norepinefrina en varias áreas de cerebros animales en forma dependiente de la dosis.

La efectividad de la duloxetina en el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo en mujeres está relacionada a la inhibición de la recaptura de serotonina y norepinefrina en la neurona presináptica en el sistema nervioso central (médula sacro espinal) dando como resultado niveles elevados de serotonina y norepinefrina en el espacio sináptico. En los estudios en animales esto condujo a un incremento en la estimulación nerviosa del músculo estriado del esfínter uretral manifestado por un incremento de la actividad electromiográfica (EMG) del músculo 8 veces mayor únicamente durante la fase de almacenamiento del ciclo de la micción. Se cree que un mecanismo similar en la mujer puede dar como resultado contracciones uretrales más fuertes e incremento del tono del esfínter durante el almacenamiento de la orina lo que explicaría la eficacia de la duloxetina en el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo en la mujer.

Farmacocinética:

Absorción: La duloxetina se absorbe bien después de su administración oral y la concentración máxima en plasma (Cmáx.) se alcanza 6 horas después de la dosis.

Los alimentos retrasan el tiempo requerido para alcanzar la concentración máxima de 6 a 10 horas y disminuyen marginalmente el grado de absorción (aproximadamente en 11%).

Distribución: La duloxetina se une extensamente a las proteínas plasmáticas (> 90%) principalmente a la albúmina y a la ?1-glucoproteína ácida. La unión a proteínas no se afecta por la insuficiencia renal o hepática.

Metabolismo: La duloxetina es ampliamente metabolizada y sus metabolitos son excretados principalmente en la orina.

Tanto los citocromos CYP2D6 como CYP1A2 catalizan la formación de los dos metabolitos principales (conjugado de glucurónido de 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de 5-hidroxi 6-metoxi duloxetina). Los metabolitos circulantes no son farmacológicamente activos.

Excreción: La vida media de eliminación de la duloxetina es de 12.1 horas.

La depuración plasmática aparente de la duloxetina es 101 lt./hora.

Poblaciones especiales:

Género: Aunque se han identificado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (la depuración plasmática aparente es menor en mujeres) la magnitud del cambio no es suficiente para justificar un ajuste de la dosis basado únicamente en el género.

Edad: Aunque se han identificado diferencias farmacocinéticas entre mujeres de edad media y ancianas (el área bajo la curva (ABC) es mayor y la vida media es más larga en el anciano) la magnitud del cambio no es suficiente para justificar un ajuste de la dosis basado únicamente en la edad (ver Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal terminal sometidos a diálisis crónica intermitente tuvieron concentraciones máximas de duloxetina y valores de ABC del doble en comparación con sujetos sanos.

En los pacientes con enfermedad renal en estado terminal con diálisis intermitente el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo no es clínicamente relevante debido a que estos pacientes rara vez tienen suficiente producción de orina para tener dicho padecimiento (ver Dosis y vía de administración).

Insuficiencia hepática: Los pacientes con cirrosis hepática tuvieron una vida media de duloxetina sustancialmente más larga y su depuración fue aproximadamente 15% con respecto a la de los sujetos sanos. Por lo tanto se debe considerar una dosis menor en pacientes con insuficiencia hepática clínicamente significativa (ver Dosis y vía de administración).

Contraindicaciones:

• La duloxetina está contraindicada en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al medicamento o a alguno de sus componentes.
• La duloxetina no debe administrarse en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) ni dentro de los 14 días siguientes a la suspensión del tratamiento con un IMAO. Con base en la vida media de duloxetina se deberá esperar cuando menos 5 días después de suspender la duloxetina para poder iniciar tratamiento con un IMAO.

Precauciones generales:

Activación de manía-hipomanía: Como sucede con otros medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central la duloxetina debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía.

Convulsiones: Como sucede con otros medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central la duloxetina debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones.

Midriasis: Se ha reportado midriasis en asociación con duloxetina; por lo tanto se deberá tener precaución cuando se prescriba duloxetina en pacientes con incremento de la presión intraocular o en pacientes con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Insuficiencia renal o hepática: En pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/minuto) o insuficiencia hepática severa se observa un incremento en las concentraciones plasmáticas de duloxetina. Se debe utilizar una dosis inicial menor en dichos pacientes si es clínicamente importante (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: Aunque en estudios controlados duloxetina no mostró alterar el desempeño psicomotor la función cognitiva ni la memoria; puede asociarse con sedación.

Por lo tanto se debe aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria incluyendo vehículos de motor mientras están en tratamiento con duloxetina.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en el ser humano este medicamento sólo debe ser utilizado durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial sobre el feto. No hubo evidencia de teratogenicidad en los estudios en animales.

Periodo de lactancia: La duloxetina y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas en periodo de lactancia. No se ha estudiado la excreción de duloxetina y/o sus metabolitos en la leche materna; por lo que se recomienda suspender la lactancia mientras la paciente se encuentre bajo tratamiento con duloxetina.

Reacciones secundarias y adversas:

Datos de los estudios clínicos: El mareo (5%) se reportó como evento adverso frecuente después de la discontinuación de la duloxetina.

El tratamiento con duloxetina en un estudio controlado con placebo con una duración de 12 semanas fue asociado con pequeños incrementos promedio a partir del inicio del estudio hasta la conclusión del mismo en los valores de laboratorio de TGO TGP y CPK los cuales fueron transitorios anormales y no frecuentes siendo observados en los pacientes tratados con duloxetina comparado con los pacientes a los cuales se les administró placebo.

Regulación de la glucosa: En los estudios clínicos de duloxetina para el tratamiento del dolor neuropático en diabetes el tiempo promedio de duración de la diabetes fue de aproximadamente 11 años el valor promedio basal de la glucosa sanguínea en ayunas fue de 163 mg/dl y el valor basal promedio de la hemoglobina A1c (HbA1c) fue 7.80%.

En estos estudios se observaron pequeños incrementos en la glucosa sanguínea en ayunas en los pacientes tratados con duloxetina comparados con los pacientes a los cuales se les administró el placebo a la semana 12 y con cuidados rutinarios a la semana 52.

El incremento fue semejante en ambos puntos en el tiempo. Con relación al placebo y a los cuidados rutinarios los valores promedio de la HbA1c fueron estables no existiendo un incremento en el peso corporal.

Los valores promedio de las concentraciones de lípidos también fueron estables (colesterol HDL LDL y triglicéridos) y no hubo diferencias en la incidencia de eventos adversos serios y no serios relacionados con la diabetes.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Medicamentos metabolizados por el CYP1A2: En un estudio clínico la farmacocinética de teofilina un sustrato del CYP1A2 no se vio afectada en forma importante por la coadministración de duloxetina (60 mg dos veces al día).

Estos resultados sugieren que es poco probable que la duloxetina tenga un efecto clínico significativo sobre el metabolismo de los sustratos del CYP1A2.

Inhibidores de CYP1A2: Debido a que el CYP1A2 está involucrado en el metabolismo de la duloxetina su uso concomitante con inhibidores potentes del CYP1A2 es probable que resulte en mayores concentraciones de duloxetina.

Fluvoxamina (100 mg una vez al día) un inhibidor potente de CYP1A2 disminuyó la depuración plasmática aparente de duloxetina a cerca de 77%.

Cuando se coadministre la duloxetina con inhibidores del CYP1A2 (por ejemplo algunos antibióticos del grupo de las quinolonas) se debe hacer con precaución por lo que se debe utilizar una menor dosis de duloxetina.

Medicamentos metabolizados por el CYP2D6: La duloxetina es un inhibidor moderado del CYP2D6. Cuando se coadministró duloxetina a una dosis de 60 mg dos veces al día con una dosis única de desipramina un sustrato de CYP2D6 el área bajo la curva (ABC) de desipramina se incrementó 3 veces.

La coadministración de duloxetina (40 mg dos veces a día) incrementó el ABC en estado estable de tolterodina (2 mg dos veces al día) en 71% pero no afectó la farmacocinética del metabolito 5-hidroxilo. Por lo tanto si duloxetina se coadministra con medicamentos que sean metabolizados predominantemente por el sistema del CYP2D6 y que tienen un índice terapéutico estrecho se debe hacer con precaución.

Inhibidores del CYP2D6: Debido a que el CYP2D6 está involucrado en el metabolismo de la duloxetina su uso concomitante con inhibidores potentes del CYP2D6 puede ocasionar concentraciones más elevadas de la duloxetina.

Paroxetina (20 mg una vez al día) disminuyó la depuración plasmática aparente de duloxetina en aproximadamente 37%. Si duloxetina es coadministrada con inhibidores del CYP2D6 (por ejemplo ISRS) se debe hacer con precaución.

Medicamentos con acción sobre el SNC: Si duloxetina es administrada en combinación con otros medicamentos o sustancias con acción en el sistema nervioso central especialmente aquéllas con mecanismo de acción semejante incluyendo alcohol se recomienda hacerlo con precaución.

Medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas: La duloxetina se une en forma importante a las proteínas plasmáticas (> 90%) Por lo tanto la administración de duloxetina a un paciente que esté tomando otro medicamento que también se una de forma importante a las proteínas puede causar un incremento en las concentraciones libres de cualquiera de estos fármacos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

El tratamiento con duloxetina en estudios clínicos controlados con placebo se asoció con pequeños incrementos desde el inicio del tratamiento hasta la conclusión del mismo en TGO TGP y CPK; se observaron valores anormales infrecuentes transitorios de estos análisis de laboratorio en pacientes tratados con duloxetina en comparación con los pacientes tratados con placebo.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Carcinogénesis: Se administró duloxetina en la dieta de ratas y ratones por 2 años.

En ratas duloxetina no produjo ningún incremento en la incidencia de neoplasmas esperados o inusuales ni disminución en la latencia de cualquier tipo de tumor.

En ratones hembra que recibieron duloxetina hubo un incremento en la incidencia de adenomas hepatocelulares y de carcinomas sólo en el grupo de dosis altas (144 mg/kg/día) pero esto se considera como secundario a la inducción de enzimas hepáticas con hipertrofia centrilobular asociada y vacuolación.

La importancia para el humano de estos datos en ratones no se conoce.

Mutagénesis: La duloxetina demostró no tener potencial mutagénico en una batería de pruebas de genotoxicidad tanto in vitro como in vivo.

Alteraciones de la fertilidad: El desempeño reproductor no se afectó en ratas macho a las que se administró duloxetina (45 mg/kg/día).

En ratas hembra las cuales recibieron duloxetina (45 mg/kg/día) la toxicidad reproductiva se demostró por una disminución en el consumo materno de alimento y de peso corporal interrupción del ciclo estral depresión en los índices de nacidos vivos y en la sobrevivencia y el retardo en el crecimiento de la progenie.

El nivel de efecto no observado (NOEL) de toxicidad materna toxicidad reproductiva y toxicidad del desarrollo en el estudio de fertilidad femenina fue de 10 mg/kg/día.

Dosis y via de administracion:

El tratamiento con YENTREVE* debe ser iniciado con una dosis de 40 mg dos veces al día con o sin alimentos.

Pacientes con insuficiencia renal: Para los pacientes con enfermedad renal en estado terminal con diálisis intermitente el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo no es clínicamente relevante debido a que estos pacientes rara vez tienen suficiente producción de orina para sufrir dicho padecimiento (ver Precauciones generales).

Pacientes con insuficiencia hepática: Las dosis deberán ser menores o menos frecuentes en pacientes con cirrosis (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Edad: No se recomienda un ajuste de dosis tomando en consideración solamente la edad.

La duloxetina no se ha estudiado en menores de 18 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Experiencia en humanos: La experiencia clínica con sobredosis de duloxetina en humanos es limitada. En estudios clínicos previos a la comercialización no se han reportado casos fatales de sobredosis con duloxetina. Se han reportado casos de sobredosis aguda no fatales con duloxetina (hasta de 1 400 mg) sola o en combinación con otros medicamentos.

Experiencia en animales: En los estudios en animales los principales signos de toxicidad por sobredosis estuvieron relacionados con los sistemas nervioso central y gastrointestinal.

Estos incluyeron efectos sobre el sistema nervioso central como temblores convulsiones clónicas ataxia emesis y disminución del apetito.

Manejo de la sobredosis: No se conoce un antídoto específico. Se debe establecer una vía aérea.

Es recomendable vigilar los signos vitales y el ritmo cardiaco conjuntamente con otras medidas generales sintomáticas y de sostén.

El lavado gástrico pudiera estar indicado si se realiza poco tiempo después de la ingesta o en pacientes sintomáticos.

El carbón activado puede ser de utilidad para limitar la absorción. La duloxetina tiene un amplio volumen de distribución por lo que es poco probable que la diuresis forzada la hemoperfusión o la perfusión de recambio sean de utilidad.

En el manejo de la sobredosis se debe considerar la posibilidad de que el paciente haya ingerido múltiples medicamentos.

Presentaciones:

Caja con 28 cápsulas de 40 mg de duloxetina.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de proteccion:

Literatura exclusiva para médicos.

Dosis: la que el médico señale.

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El uso de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo responsabilidad del médico.

Laboratorio y direccion:

Distribuido por: BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. de C.V.
Calle del Maíz No. 49
Xaltocan Xochimilco
16090 México, D.F.
Hecho en Estados Unidos de América por: Eli Lilly and Company
Acondicionado en España por: Lilly S.A.
* Marca registrada

:

Reg. Núm. 606M2004, SSA IV
KEAR-04363103670/R2004/IPPA