Vfend Tabletas

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Para qué sirve Vfend Tabletas , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

VFEND

TABLETAS
Tratamiento de las micosis

PFIZER, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Voriconazol.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Voriconazol ……… 50 y 200 mg

Excipiente, cbp …. 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

El voriconazol es un agente antimicótico triazólico de amplio espectro que tiene las siguientes indicaciones:

  • Tratamiento de aspergilosis invasiva.
  • Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos.
  • Tratamiento de infecciones serias invasivas por Candida (incluida la C. krusei).
  • Tratamiento de candidiasis esofágica.
  • Tratamiento de infecciones micóticas serias causadas por Scedosporium spp. y Fusarium spp.
  • Tratamiento de otras infecciones micóticas serias en pacientes que tienen intolerancia o son refractarios a otra terapias.
  • Prevención de la penetración de infecciones micóticas en pacientes de alto riesgo febriles (trasplantes alógenos de médula ósea, pacientes con recaída por leucemia).

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: In vitro, el voriconazol despliega actividad antimicótica de amplio espectro con potencia antimicótica contra especies de Candida (incluidos C. krusei resistente al fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y actividad fungicida contra todas las especies de Aspergillus examinadas. Además, el voriconazol muestra actividad fungicida in vitro contra patógenos micóticos emergentes, incluidos aquellos como Scedosporium o Fusarium que tienen susceptibilidad limitada a los agentes antimicóticos existentes. Su modo de acción es la inhibición de la desmetilación del 14?-esterol mediada por el citocromo P450 del hongo, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol. En estudios con animales existe una correlación entre los valores de concentración inhibitoria mínima y eficacia contra micosis experimentales. Además, parece haber una correlación entre los valores de concentración inhibitoria mínima y el desenlace clínico para las especies de Candida.

Microbiología: Se demostró eficacia clínica para Aspergillus spp. incluidos A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., incluidos C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis y números limitados de C. dubliniensis, C. inconspicua y C. guilliermondii, Scedosporium spp., incluidos S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.

Otras infecciones micóticas tratadas (a menudo con respuesta parcial o completa, véase más adelante bajo experiencia clínica) incluyen casos aislados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporio spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillio spp. incluidos P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp. incluidas las infecciones por T. beigelii.

Se ha observado actividad in vitro contra aislados clínicos para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, la mayoría de las cepas de los cuales resulta inhibida por concentraciones de voriconazol en el intervalo de 0.05 a 2 µg/ml.

Se ha demostrado actividad in vitro contra los siguientes patógenos, pero se desconoce la importancia clínica: Curvularia spp. y Sporothrix spp.

Antes de la terapia será preciso obtener muestras para cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio pertinentes (serología, histopatología) con el objeto de aislar e identificar microorganismos causales. Podrá instituirse una terapia antes de que se conozcan los resultados de los cultivos y demás estudios de laboratorio; sin embargo, una vez que los resultados se encuentren disponibles, la terapia antiinfecciosa deberá ajustarse en concordancia.

Pruebas de susceptibilidad: Se realizaron pruebas de susceptibilidad in vitro de acuerdo a los métodos del Clinical Laboratory and Standards Institute (CLSI, Instituto de Laboratorio y Normas Clínicas) (M38-P para mohos y M27-A y M44-A para levaduras). Se han establecido límites para voriconazol (CMI y diámetro de zona) para especies de Candida, aunque no para los hongos filamentosos, incluyendo especies de Aspergillus.

Métodos para pruebas de susceptibilidad (métodos de referencia homologados de NCCLS M-27A y M44-A).

Nota: Las pruebas de susceptibilidad mediante métodos de dilución requieren el uso de polvo de voriconazol para susceptibilidad.

Técnicas de dilución: Se utilizan métodos cuantitativos para determinar las concentraciones mínimas inhibitorias (CMIs) antimicóticas. Dichas CMIs aportan estimaciones de la susceptibilidad de especies de Candida a los agentes antimicóticos. Las CMIs deberán determinarse utilizando un procedimiento homologado. Los procedimientos homologados se basan en un método de dilución (caldo) o equivalente con concentraciones homologadas de inóculos y concentraciones homologadas de polvo de voriconazol. Los valores de las CMIs deberán interpretarse de acuerdo a los criterios proporcionados en la tabla que se presenta más adelante.

Técnicas de difusión: Los métodos cualitativos que requieren la medición de los diámetros de zona también proporcionan estimaciones susceptibles de ser reproducidas de la susceptibilidad de especies de Candida a un agente antimicótico. Uno de dichos procedimientos homologados requiere el uso de concentraciones homologadas de los inóculos. El mencionado procedimiento utiliza discos de papel impregnados con 1 microgramo de voriconazol para analizar la susceptibilidad de las levaduras a voriconazol. La tabla que sigue también proporciona criterios interpretativos para difusión en disco.

Criterios de interpretación de la susceptibilidad al voriconazol

Concentraciones inhibitorias mínimas
(CIM en µg/ml)

Difusión en disco
(Diámetros de zona en mm)

Susceptible
(S)

Susceptible
dependiendo de
la dosis (S-DD)

Resistente
(R)

Susceptible
(S)

Susceptible
dependiendo de
la dosis (S-DD)

Resistente
(R)

Voriconazol

? 1,0

2,0

? 4,0

? 17

14 a 16

? 13

Nota 1: Se muestran los límites (µg/ml) para voriconazol contra especies de Candida. Si las CMIs se miden utilizando una escala que arroje resultados que caigan entre categorías, se indica la siguiente categoría superior. Así, un aislamiento con una CMI de voriconazol de 1.5 µg /ml se ubicaría en la categoría S-DD.

La categoría susceptible implica que los aislamientos son inhibidor por las concentraciones habitualmente alcanzables del agente antimicótico analizado cuando se utilice la posología recomendada para el sitio de la infección. La categoría susceptible dependiente de la dosis implica que una infección ocasionada por el aislamiento podría atenderse apropiadamente en los puntos del cuerpo donde los fármacos se concentran fisiológicamente o cuando se utiliza una dosis alta del fármaco. La categoría resistente implica que los aislamientos no son inhibidor por las concentraciones del agente que habitualmente se alcanzan con los esquemas posológicos normales y la eficacia clínica del agente contra el aislamiento no se ha demostrado de manera confiable en los estudios de tratamiento.

Nota 2: Estas normas interpretativas para voriconazol contra especies de Candida solamente son pertinentes para las pruebas realizadas utilizando el método de referencia M27 de dilución en microcaldo CLSI para CMI o el método de referencia M44 de difusión en disco para diámetro de zona.

Control de calidad (métodos de referencia M-27 A y M44-A homologados de CLSI).

Los procedimientos homologados para pruebas de susceptibilidad requieren el uso de microorganismos para control de calidad con el objeto de controlar los aspectos técnicos de los procedimientos de prueba. El polvo de voriconazol estándar y los discos de 1 µg deberán proporcionar el rango de valores señalado en la tabla que se presenta más adelante.

Nota: Los microorganismos para control de calidad son cepas específicas de microorganismos con propiedades biológicas intrínsecas relacionadas con los mecanismos de resistencia y su expresión genética en el interior de los hongos; las cepas específicas utilizadas para control microbiológico no son clínicamente significativas.

Intervalos aceptables de control de calidad para el voriconazol que se va a usar en la validación de los resultados de las pruebas de susceptibilidad

Cepa de CC

Concentración inhibitoria mínima (MIC en µg/ml)

Difusión en disco
(Diámetro de zona en mm)

a 24 horas

a 48 horas

Candida parapsilosis ATCC 22019

0.016 a 0.12

0.03 a 0.25

28 a 37

Candida krusei ATCC 6258

0.06 a 0.5

0.12 a 1.0

16 a 25

Candida albicans ATCC 90028

*

*

31 a 42

* No se han establecido los intervalos de control de calidad para esta combinación de cepa/agente antimicótico debido a sus extensas variaciones entre laboratorios durante los estudios iniciales de control de calidad.

ATCC es marca registrada del American Type Culture Collection.

Experiencia clínica:En esta sección el resultado clínico exitoso se define como respuesta completa o parcial.

Infecciones por Aspergillus: Eficacia en pacientes con aspergilosis con pronóstico deficiente.

Voriconazol exhibe in vitro actividad fungicida contra esp. de Aspergillus. La eficacia y el beneficio relativo a supervivencia de voriconazol comparado con anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda se demostró en un estudio aleatorio, con carácter abierto y multicéntrico en 277 pacientes inmunocomprometidos tratados durante 12 semanas. Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los signos, síntomas, anomalías radiográficas/broncoscópicas atribuibles presentes en la basal) en 53% de los pacientes medicados con voriconazol frente a 31% de los pacientes tratados con el comparador. El índice de supervivencia a los 84 días para voriconazol resultó significativamente más alto desde el punto de vista estadístico que el observado para el comparador, y se demostró un beneficio clínica y estadísticamente significativo a favor de voriconazol para tiempo transcurrido hasta presentarse el deceso del paciente y tiempo transcurrido hasta la suspensión del tratamiento debido a toxicidad.

El presente estudio confirmó hallazgos de un estudio anterior con diseño prospectivo en el cual se observó un resultado clínico positivo en sujetos con factores de riesgo para un pronóstico deficiente, incluyendo afección por injerto versus afección del huésped, y en particular, infecciones cerebrales (asociadas normalmente con una mortalidad de casi 100%).

Los estudios incluyeron aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplantes de médula ósea y órganos sólidos, enfermedades malignas hematológicas, cáncer y sida.

Infecciones serias invasivas por Candida-eficacia en pacientes no neutropénicos: Se demostró la eficacia de voriconazol comparado con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de la candidemia en un estudio comparativo con carácter abierto. Trescientos setenta (370) pacientes no neutropénicos con candidemia documentada (cultivo sanguíneo positivo y signos clínicos de infección) fueron incluidos en el estudio, de los cuales 248 fueron medicados con voriconazol. La población de pacientes se encontraba gravemente enferma; alrededor de 50% de los sujetos se encontraba en la unidad de terapia intensiva y 40% estaba sometido a ventilación mecánica en la basal. La mediana de la duración del tratamiento se ubicó en 15 días en ambos grupos de tratamiento. Se observó una respuesta exitosa (resolución/mejoría en todos los signos y síntomas clínicos de infección, cultivos negativos para Candida, sitios infectados de tejido profundo negativos para Candida) en el 41% de los pacientes de ambos brazos de tratamiento 12 semanas después del Final de la Terapia (EOT, End of Therapy).

En dicho análisis, los pacientes que no contaron con una valoración 12 semanas después de EOT se asignaron a fracaso. De acuerdo a un análisis secundario, el cual comparó los índices de respuesta en el punto temporal más reciente que resultara más pertinente para la evaluación del paciente (EOT, ó 2, 6, ó 12 semanas después de EOT), voriconazol y el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol exhibieron índices de respuesta de 65 y 71%, respectivamente.

Infecciones serias refractarias por Candida: El estudio comprendió 55 pacientes con infecciones sistémicas serias refractarias por Candida (incluidos candidemia, candidiasis diseminada y otras invasivas) en las cuales el tratamiento antimicótico previo, en especial con fluconazol, había resultado ineficaz. Se observó respuesta exitosa en 24 pacientes (15 respuestas completa, 9 parciales). En especies no albicans resistentes al fluconazol, se observó un desenlace exitoso en 3/3 infecciones por C. krusei (respuestas completas) y 6/8 infecciones por C. glabrata (5 respuestas completas, 1 parcial). Los datos de eficacia clínica fueron respaldados por datos limitados de susceptibilidad.

Otros patógenos micóticos serios raros:

Se demostró que el voriconazol fue efectivo contra los siguientes patógenos micóticos raros:

  • Scedosporium spp.: Se observó una respuesta exitosa a la terapia con voriconazol en 16 de 28 pacientes (55%) con infección por S. apiospermum y en 2 de 7 pacientes (29%) con infección por S. prolificans. Además, se observó una respuesta exitosa en 1 de 3 pacientes con infecciones por organismos mixtos.
  • Fusarium spp.: 7 de 17 paciente (41%) se trataron con éxito con voriconazol. De éstos 7 pacientes, 3 tenían infección ocular, 1 sinusal y 3 diseminada. Cuatro pacientes adicionales con Fusariosis tenían una infección causada por varios organismos; dos de ellos tuvieron un desenlace exitoso.

La mayoría de los pacientes que recibieron tratamiento con voriconazol para las infecciones raras arriba mencionadas, fue intolerante o refractaria a la terapia antimicótica previa.

Duración del tratamiento:El voriconazol oral permite flexibilidad para la atención del paciente y la posibilidad de tratamiento prolongado cuando está indicado. En los estudios clínicos, 561 pacientes recibieron terapia con voriconazol durante más de 12 semanas, y 136 sujetos recibieron voriconazol durante más de 6 meses.

Estudios clínicos en niños:61 niños con edades de 9 meses hasta 15 años con infecciones micóticas invasivas definidas o probables, fueron tratados con voriconazol. Esta población incluyó 34 pacientes de 2 a < 12 años de edad y 20 pacientes 12 a 15 años de edad. La mayoría (57/61) tenía terapias antimicóticas previas fallidas. Los estudios terapéuticos incluyeron cinco pacientes con edades de 12 a 15 años, y los restantes pacientes recibieron voriconazol en programas de uso compasivo. Las enfermedades subyacentes en estos pacientes incluyeron enfermedades malignas hematológicas y anemia aplásica (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección micótica más frecuentemente tratada fue la aspergilosis (43/61; 70%).

Estudios clínicos que examinaron el intervalo QT:Se llevó a cabo un estudio controlado con placebo, aleatorizado, de dosis única, de diseño cruzado, para evaluar el efecto sobre el intervalo QT en voluntarios sanos con tres dosis orales de voriconazol y ketoconazol. La media de los aumentos máximos del QTc ajustados por placebo desde el valor inicial después de 800, 1200 y 1600 mg de voriconazol fueron de 5.1, 4.8, y 8.2 mseg, respectivamente y 7.0 mseg para el ketoconazol 800 mg. Ninguno de los sujetos de los grupos tuvo un aumento del QTc de ? 60 mseg desde el valor inicial. Ningún sujeto experimentó un intervalo que excediera el umbral clínica y potencialmente relevante de 500 mseg.

Propiedades farmacocinéticas:

Características farmacocinéticas generales: La farmacocinética del voriconazol ha sido caracterizada en sujetos sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes en riesgo de aspergilosis (sobre todo pacientes con neoplasias malignas del tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y consistente, acumulación y farmacocinética no lineal concordaron con las observadas en sujetos sanos.

La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a la saturación de su metabolismo. Se observa un incremento superior al proporcional en la exposición con el incremento de la dosis. Se estima que, en promedio, el incremento de la dosis oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día ocasiona un incremento de 2.5 veces en la exposición (ABCt). Cuando se administran los regímenes recomendados intravenosos u orales con dosis de carga, se alcanzan concentraciones plasmáticas cercanas al estado constante dentro de las primeras 24 horas de la administración del fármaco. Sin la dosis de carga, se observa acumulación durante la administración múltiple dos veces al día, alcanzándose concentraciones plasmáticas en estado constante de voriconazol para el día 6 en la mayoría de los sujetos.

Absorción: El voriconazol se absorbe rápida y casi completamente luego de la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) de 1 a 2 horas después de la administración. La biodisponibilidad oral de voriconazol se estima en 96%. Se estableció la bioequivalencia entre la tableta de 200 mg y la suspensión oral de 40 mg/ml cuando se administraron 400 mg cada 12 horas como dosis inicial seguida de una dosis de mantenimiento de 200 mg cada 12 horas. Cuando se administran múltiples dosis de voriconazol con comidas altas en grasa, la Cmáx., y el ABCt se reducen en 34 y 24%, respectivamente, cuando se administra en forma de tableta.

La absorción del voriconazol no resulta afectada por cambios en el pH gástrico.

Distribución: El volumen de distribución en el estado estable del voriconazol se estima en 4.6 lt./kg, lo cual sugiere una extensa distribución dentro de los tejidos. La unión a las proteínas plasmáticas se calcula en 58%.

Muestras de líquido cerebrospinal de ocho pacientes en un programa de uso compasivo mostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos los pacientes.

Metabolismo: En estudios in vitro se ha demostrado que el voriconazol es metabolizado por las isoenzimas hepáticas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.

La variabilidad inter-individual de la farmacocinética de voriconazol es alta.

Los estudios in vivo indicaron que CYP2C19 tiene una función esencial en el metabolismo de voriconazol. Dicha enzima exhibe polimorfismo genético. Por ejemplo, cabría esperar que 15 a 20% de las poblaciones asiáticas exhiban un metabolismo deficiente. En el caso de caucásicos y negros, la prevalencia de individuos con metabolismo deficient se ubica en 3 a 5%. Los estudios efectuados en sujetos sanos caucásicos y japoneses han demostrado que los individuos con metabolismo deficiente tienen, en promedio, una exposición (ABCt) 4 veces más alta a voriconazol que sus contrapartes homocigotos con metabolismo extenso. Los sujetos heterocigotos con metabolismo extenso tienen en promedio una exposición 2 veces más alta a voriconazol que sus contrapartes homocigotos con metabolismo extenso.

El principal metabolito de voriconazol es el óxido N, el cual representa 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en el plasma. Dicho metabolito exhibe actividad antimicótica mínima y no contribuye a la eficacia global de voriconazol.

Excreción: El voriconazol se elimina a través del metabolismo hepático y menos de 2% de la dosis se excreta sin cambios por la orina.

Después de la administración de una dosis radioetiquetada de voriconazol, aproximadamente 80% de la radioactividad se recupera en la orina después de múltiples dosis intravenosas y 83% en la orina después de múltiples dosis orales. La mayoría (> 94%) de la radioactividad total se excreta en las primeras 96 horas después de las dosis orales o intravenosas.

La vida media terminal del voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas luego de 200 mg (por vía oral). A causa de la farmacocinética no lineal, la vida media terminal no es útil para la predicción de la acumulación o eliminación del voriconazol.

Relaciones farmacocinéticas-farmacodinámicas (FC/FD): En 10 estudios terapéuticos, la mediana del promedio y la máxima de las concentraciones plasmáticas en sujetos individuales de los estudios fue de 2425 ng/ml (intervalo entre cuartiles 1193 a 4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (intervalo entre cuartiles 2027 a 6302 ng/ml), respectivamente. No se encontró una asociación positiva entre la concentración plasmática media, máxima o mínima de voriconazol y la eficacia en estudios terapéuticos.

Los análisis FC/FD de los datos de los estudios clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas del voriconazol y las anormalidades de las pruebas de función hepática y los trastornos visuales.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes:

Género: En un estudio de administración oral reiterada, la Cmáx. y el ABC¿ para mujeres jóvenes sanas resultaron 83 y 113% más altas, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18 a 45 años) después de la administración de la tableta. En el mismo estudio, no se observaron diferencias significativas en la Cmáx. y el ABC¿ entre hombres ancianos sanos y mujeres ancianas sanas (? 65 años). En un estudio similar, tras la administración de la suspensión oral, la media del ABC para mujeres jóvenes sanas resultó 45% más alta que en hombres jóvenes sanos, en tanto que la media de la Cmax fue comparable entre los géneros. Los niveles de declinación en estado constante de voriconazol (Cmin) observados en las mujeres fueron 100 y 91% más altos que en los hombres que recibieron la tableta y la suspensión oral, respectivamente.

En el programa clínico, no se efectuó ningún ajuste de la dosis con base en el género. Las concentraciones plasmáticas observadas en hombres y mujeres fueron similares. En consecuencia, no es necesario ajustar la dosis con base en el género.

Ancianos: En un estudio con múltiples dosis orales la Cmáx. y el ABCt de hombres ancianos sanos (? 65 años) fueron 61% y 86% más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18 a 45 años). No se observaron diferencias significativas en la Cmáx y el ABCt entre mujeres ancianas sanas (? 65 años) y mujeres jóvenes sanas (18 a 45 años).

En los estudios terapéuticos no se efectuó ningún ajuste de la dosis con base en la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. Sin embargo, el perfil de seguridad de voriconazol en los pacientes jóvenes y ancianos fue similar y, en consecuencia, no es necesario ajustar la dosis en el caso de los ancianos.

Deterioro de la función renal: En un estudio con dosis única oral (200 mg) en sujetos con función renal normal y deterioro leve (depuración de creatinina 41 a 60 ml/min) a grave (depuración de creatinina < 20 ml/min) de la función renal, la farmacocinética del voriconazol no se vio afectada en grado significativo por el deterioro de la función renal. La unión del voriconazol a las proteínas plasmáticas fue similar en sujetos con diferentes grados de deterioro de la función renal (ver Precauciones henerales y Dosis y vía de administración).

En pacientes con disfunción renal moderada a grave (niveles de creatinina sérica ? 220 micromol/lt., – 2.5 mg/dl), se presenta la acumulación del vehículo intravenoso, SBECD (ver Precauciones generales y Dosis y vía de administración).

Deterioro de la función hepática: Después de una dosis única oral (200 mg), el ABC fue 233% más alto en sujetos con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B) comparados con sujetos con función hepática normal. La unión del voriconazol a las proteínas no resultó afectada por el deterioro de la función hepática.

En un estudio de múltiples dosis orales, el ABCt fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child-Pugh B) que recibieron dosis de mantenimientos de 100 mg dos veces al día y sujetos con función hepática normal que recibieron 200 mg dos veces al día. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con cirrosis hepática grave (Child-Pugh C). Si desea conocer la información sobre dosificación (ver Dosis y vía de administración).

Contraindicaciones:

El voriconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al voriconazol o a cualquiera de los excipientes.

La administración concomitante de los sustratos CYP3A4, terfenadina, astemizol, ciprasida, pimozida o quinidina con voriconazol, está contraindicada debido a que las concentraciones plasmáticas de estos productos medicinales incrementadas, pueden llevar a la prolongación del CTC y casos poco probables de Torsade de Pointes (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

La administración concomitante de voriconazol y sirolimus está contraindicada, en virtud de que se ha demostrado que voriconazol incrementa significativamente las concentraciones plasmáticas de sirolimus en sujetos sanos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

La administración concomitante de voriconazol con rifampicina, carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (por ejemplo, fenobarbital) está contraindicada en virtud de que existe la probabilidad de que dichos productos medicinales reduzcan de manera significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

La administración concomitante de voriconazol con dosis altas de ritonavir (400 mg y más dos veces al día) está contraindicada debido a que a dicha dosis, ritonavir reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en sujetos sanos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género, para dosis más bajas, ver Precauciones generales).

La administración concomitante de alcaloides del cornezuelo de centeno (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos de CYP3A4, está contraindicada en virtud de que el incremento de las concentraciones plasmáticas de dichos productos medicinales puede provocar ergotismo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

La administración concomitante de voriconazol con hierba de San Juan está contraindicada (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Precauciones generales:

Hipersensibilidad: Es preciso tener precaución al prescribir voriconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Eventos adversos cardiacos: Algunos azoles, incluyendo el voriconazol, han sido asociados con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Durante el desarrollo clínico y la vigilancia post-comercialización se han presentado algunos pocos casos de torsades de pointes en pacientes que toman voriconazol. Estos casos involucraron a pacientes seriamente enfermos con múltiples factores de riesgo que pueden prestarse a confusión, como antecedentes de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipocalemia y medicaciones concomitantes que pueden haber contribuido. Deberá administrarse con precaución el voriconazol a pacientes aquejados de estas afecciones potencialmente proarrítmicas (ver Dosis y vía de administración).

Se ha realizado un estudio en voluntarios sanos examinando el efecto sobre el intervalo QT de dosis únicas de voriconazol de hasta 4 veces la dosis diaria usual. Ninguno de los sujetos de ninguno de los grupos tuvo prolongación del QTc ? 60 mseg desde el valor basal. Ningún sujeto experimentó un intervalo que superase el umbral clínica y potencialmente relevante de 500 mseg (ver Farmacocinética y farmacodinamia-Propiedades farmacodinámicas).

Toxicidad hepática: En los estudios clínicos se han presentado casos infrecuentes (? 0.1% y < 1%) de reacciones hepáticas serias durante el tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluyendo fatalidades). Se observaron casos de reacciones hepáticas primordialmente en pacientes con condiciones médicas subyacentes serias (predominantemente neoplasias malignas hematológicas). Se han observado reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, entre pacientes sin otros factores de riesgo identificables. La disfunción hepática habitualmente ha sido reversible al suspender la terapia.

Monitoreo de la función hepática: Se recomienda que los pacientes sometidos a terapia con voriconazol vigilen de manera habitual su función hepática, particularmente las pruebas de función hepática y la bilirrubina. Será preciso considerar la suspensión de voriconazol si se desarrollan signos y síntomas clínicos consistentes con afección hepática los cuales pudieran atribuirse a voriconazol (ver Dosis y vía de administración).

Eventos adversos visuales: han habido informes post-comercialización de eventos adversos visuales prolongados, incluyendo neuritis óptica y papiledema. Estos eventos se produjeron principalmente en pacientes gravemente enfermos que habían estado en condiciones subyacentes y/o tomando concomitantemente medicamentos que pudieran haber causado o contribuido a éstos (ver Dosis y vía de administración).

Eventos adversos renales: Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos sometidos a tratamiento con voriconazol. Es probable que los pacientes sometidos a tratamiento con voriconazol estén recibiendo concomitantemente medicamentos nefrotóxicos y que padezcan condiciones concurrentes que pudieran ocasionar descenso de la función renal.

Monitoreo de la función renal: Será preciso monitorear a los pacientes por el desarrollo de función renal anormal. Ello deberá incluir valoración de laboratorio, particularmente la creatinina sérica (ver Dosis y vía de administración).

Monitoreo de la función pancreática: Será preciso monitorear a los adultos y niños con factores de riesgo de pancreatitis aguda (por ejemplo, quimioterapia reciente, trasplante hematopoyético de células madre [THCM]), por el desarrollo de pancreatitis durante el tratamiento con voriconazol.

Reacciones dermatológicas: Se ha informado de pocos casos de reacciones cutáneas exfoliativas, como el síndrome de Stevens-Johnson, durante el tratamiento con voriconazol. Si un paciente presenta una erupción cutánea debe ser sometido a estrecha vigilancia y suspender el voriconazol si las lesiones avanzan. Además, se ha asociado en unos pocos casos al voriconazol reacción cutánea de fotosensibilidad, en especial durante la terapia de largo plazo. Se recomienda aconsejar a los pacientes a evitar la exposición intensa o prolongada a la luz solar directa durante el tratamiento con voriconazol.

Eventos adversos dermatológicos: En raras ocasiones algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, entre ellas síndrome de Stevens-Johnson, durante el tratamiento con voriconazol. En el caso de que un paciente desarrolle una reacción cutánea exfoliativa será preciso suspender la administración de voriconazol.

Además, voriconazol se ha asociado con reacción cutánea de fotosensibilidad. Se recomienda que los pacientes eviten la exposición intensa o prolongada a la luz solar directa durante el tratamiento con voriconazol. Se ha reportado carcinoma de células epidermoides de la piel y melanoma durante la terapia prolongada. En el caso de que un paciente desarrolle una lesión cutánea consistente con carcinoma de células epidermoides o melanoma, será preciso considerar la suspensión de voriconazol.

Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y efectividad en niños menores de dos años de edad (ver Farmacocinética y farmacodinamia-Propiedades farmacodinámicas). El voriconazol está indicado en niños mayores de dos años de edad. Se debe vigilar la función hepática tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral puede ser limitada en niños de 2 a 12 años con mala absorción y peso corporal muy bajo para la edad. En ese caso, se recomienda la administración intravenosa del voriconazol.

Metadona (sustrato de CYP3A4): Las concentraciones plasmáticas elevadas de la metadona se han asociado con toxicidad incluida la prolongación del QT. Se recomienda la vigilancia frecuente de eventos adversos y toxicidad relacionada con la metadona durante la administración concomitante. Se puede necesitar reducir la dosis de metadona (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Opiáceos de acción breve (sustrato de CYP3A4): Se deberá considerar la reducción de la dosis de alfentanil y otros opiáceos de acción breve con estructura similar a la de alfentanil y metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, sufentanil, fentanil) cuando se administren concomitantemente con voriconazol (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Tomando en consideración que la vida media de alfentanil se prolonga cuando veces cuando el mencionado agente se administra concomitantemente con voriconazol, pudiera ser necesario realizar un monitoreo frecuente por eventos adversos asociados con los opiáceos (incluyendo un periodo más prolongado de monitoreo respiratorio).

Oxicodona (sustrato de CYP3A4): Será preciso considerar la reducción de la dosis de oxicodona y otros opiáceos de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, hidrocodona) cuando se administren concomitantemente con voriconazol. Puede ser que se necesite realizar un monitoreo frecuente por eventos adversos asociados con los opiáceos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Fenitoína (sustrato de CYP2C9 y potente inductor de CYP450): Se recomienda el monitoreo estrecho de los niveles de fenitoína cuando dicho agente se administre concomitantemente con voriconazol. Deberá evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio resulte más importante que el riesgo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Rifabutina (inductor de CYP450): Se recomienda ejercer una estrecha vigilancia de cuadro hemático completo y eventos adversos del rifabutina (por ejemplo, uveítis) cuando se administra rifabutina al mismo tiempo con voriconazol. Deberá evitarse el uso concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio supere al riesgo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Ritonavir: Será preciso evitar la administración concomitante de voriconazol y ritonavir en dosis baja (100 mg dos veces al día) a menos que la valoración riesgo/beneficio justifique el uso de voriconazol (ver Interacciones medicamentosas y de otro género, para las dosis más altas, ver Contraindicaciones).

Efavirenz (inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4): Cuando voriconazol se administre concomitantemente con efavirenz se deberá incrementar la dosis de voriconazol a 400 mg dos veces al día y la de efavirenz deberá reducirse a 300 mg cada 24 horas (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinarias:Voriconazol puede ocasionar cambios transitorios y reversibles en la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/agudizada, y/o fotofobia. Los pacientes deberán evitar las tareas potencialmente riesgosas, entre ellas conducir vehículos u operar maquinaria, mientras estén experimentando dichos síntomas. Los pacientes no deberán conducir por la noche mientras estén tomando voriconazol.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo:No hay información adecuada disponible sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas.

En estudios con animales se ha demostrado la toxicidad reproductiva en dosis altas (ver Precauciones y relación con efecto de carcinogenésis, mutagenésis, teratogenésis y sobre fertilidad). El riesgo potencial en seres humanos es desconocido.

No se deberá usar voriconazol durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre claramente supere el riesgo portencial para el feto.

Las mujeres con posibilidad de concebir deberán siempre usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento.

Lactancia:No se ha investigado la excreción del voriconazol en la leche materna. No se deberá usar el voriconazol en madres lactantes a menos que el beneficio claramente supere el riesgo.

Reacciones secundarias y adversas:

El perfil de seguridad de voriconazol se sustenta en una base de datos integrada sobre seguridad de más de 2,000 sujetos (1,655 pacientes en estudios terapéuticos). Esto representa una población heterogénea, la cual contiene pacientes con neoplasias malignas hematológicas, pacientes infectados con VIH con candidiasis esofágica e infecciones micóticas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. Quinientos sesenta y un 33 pacientes recibieron terapia con voriconazol durante más de 12 semanas, de los cuales 136 pacientes recibieron voriconazol por más de 6 meses.

La tabla que se presenta a continuación incluye las reacciones adversas observadas en estudios terapéuticos y/o compasivos/extensiones de estudios, si las mismas tuvieron una posible relación causal. Los eventos adversos reportados con más frecuencia fueron trastornos visuales, fiebre, exantema, vómito, náusea, diarrea, cefalea, edema periférico y dolor abdominal. Los eventos adversos en general fueron leves a moderados. No se observaron diferencias clínicamente significativas cuando los datos sobre seguridad se analizaron por edad, raza o género.

Efectos indeseables reportados en sujetos que recibieron voriconazol

Sistema orgánico según MedDRA*

Reacciones medicamentosas adversas

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

Sinusitis

Trastornos de la sangre y el sistema linfático

Frecuentes

Trombocitopenia, anemia (incluyendo macrocítica, microcítica, normocítica, megaloblástica, aplástica), leucopenia, pancitopenia

Infrecuentes

Linfadenopatía, agranulocitosis, eosinofilia, coagulación intravascular diseminada, depresión medular

Trastornos del sistema inmune

Infrecuentes

Reacción alérgica, reacción anafilactoide

Trastornos endocrinos

Infrecuentes

Insuficiencia de la corteza suprarrenal

Raros

Hipertiroidismo, hipotiroidismo

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Frecuentes

Hipopotasemia, hipoglucemia

Infrecuentes

Hipercolesterolemia

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Alucinaciones, confusión, depresión, ansiedad, agitación

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Cefalea

Frecuentes

Mareo, temblor parestesia

Infrecuentes

Ataxia, edema cerebral, hipertonía, nistagmo, síncope, disgeusia

Raros

Síndrome de Guillain-Barre, crisis oculógira, síndrome extrapiramidal, coma hepático, insomnio, encefalopatía, somnolencia durante la infusión

Trastornos de los ojos

Muy frecuentes

Alteraciones visuales (incluyendo percepción visual alterada/agudizada, visión borrosa, cambio de la visión de los colores, fotofobia)

Infrecuentes

Blefaritis, neuritis óptica, papiledema,e scleritis, diplopía

Raros

Hemorragia retiniana, opacidad de la córnea, atrofia óptica

Trastornos del oído y el laberinto

Infrecuentes

Vértigo

Raros

hipoacusia, tinnitus

Trastornos cardiacos

Frecuentes

Edema pulmonar

Infrecuentes

Arritmia auricular, bradicardia, taquicardia, arritmia ventricular, fibrilación ventricular, taquicardia supraventricular, intervalo QT prolongado

Raros

Bloqueo auriculoventricular (AV) completo, bloqueo de la rama del fascículo, arritmia nodal, taquicardia ventricular (incluyendo torsade de pointes)

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hipotensión, tromboflebitis, flebitis

Raros

Linfangitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes

Síndrome de dificultad respiratoria

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal

Frecuentes

Queilitis, gastroenteritis

Infrecuentes

Estreñimiento, duodenitis, dispepsia, gingivitis, glositis, pancreatitis, edema de la lengua, peritonitis

Raros

Colitis pseudomembranosa

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes

Elevación de las pruebas de función hepática (incluyendo SGOT [AST], SGPT [ALT], fosfatasa alcalina, GGT, LDH, bilirrubina), ictericia, ictericia colestática

Infrecuentes

Colecistitis, colelitiasis, hígado agrandado, hepatitis, insuficiencia hepática

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Exantema

Frecuentes

Edema facial, prurito, exantema maculopapular, reacción cutánea de fotosensibilidad, alopecia, dermatitis exfoliativa, púrpura

Infrecuentes

Erupción medicamentosa fija, eccema, psoriasis, síndrome de Stevens-Johnson, urticaria

Raros

Angioedema, lupus eritematoso discoide, eritema multiforme, necrolisis epidérmica tóxica, pseudoporfiria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Frecuentes

Dolor de espalda

Infrecuentes

Artritis

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

Incremento de la creatinina, infusiciencia renal aguda, hematuria

Infrecuentes

Incremento de BUN, albuminuria, nefritis

Raros

Necrosis tubular renal

Trastornos generales y condiciones en el sitio de la administración

Muy frecuentes

Fiebre, edema periférico

Frecuentes

Escalofríos, astenia, dolor torácico, reacción/inflamación en el sitio de administración, síndrome de influenza

* Las frecuencias se categorizaron de la siguiente manera: muy frecuentes, ? 10%; frecuentes, de ? 1% a < 10%; infrecuentes, de ? 0.1% a < 1%; raros, de 0.01% a < 0.1%).

Trastornos visuales:Los trastornos visuales relacionados con el tratamiento con voriconazol fueron muy frecuentes. En ensayos terapéuticos, aproximadamente 21% de los sujetos experimentó alteración/reforzamiento de la percepción visual, visión borrosa, cambios de la visión del color o fotofobia. Los trastornos visuales son transitorios y completamente reversibles, ya que la mayoría se resuelve espontáneamente en 60 minutos. Hay evidencia de atenuación con las dosis repetidas de voriconazol. El trastorno visual suele ser leve, rara vez obliga a la suspensión del medicamento y no se ha asociado con secuelas de largo plazo. Los trastornos visuales se pueden asociar con niveles plasmáticos dosis elevados.

Se han recibido reportes posteriores a la comercialización de eventos adversos visuales prolongados (ver Precauciones generales).

Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que el sitio de la acción se encuentre dentro de la retina.

En un estudio de voluntarios sanos en el cual se investigó el impacto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol ocasionó un descenso en la amplitud de la forma de las ondas en el electroretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Los cambios en el ERG no progresaron a lo largo de 29 días de administración y fueron completamente reversibles al suspenderse la administración de voriconazol.

Se evaluó el efecto a largo plazo de voriconazol (mediana 169 días; rango 5-353 días) sobre la función visual en sujetos con paracoccidioidomicosis. Voriconazol no exhibió ningún efecto clínicamente relevante sobre la función visual según se evaluó a través de pruebas de agudeza visual, campos visuales, visión del color y sensibilidad ante el contraste. No se percibieron signos de toxicidad retiniana. 17/35 sujetos medicados con voriconazol experimentaron eventos adversos visuales. Dichos eventos no ocasionaron la suspensión de la terapia, por lo general fueron leves, se presentaron durante la primera semana de la terapia y se resolvieron durante la terapia continua con voriconazol.

Reacciones dermatológicas:Las reacciones dermatológicas fueron frecuentes en los pacientes tratados con voriconazol en los estudios clínicos, pero estos pacientes tenían enfermedades subyacentes serias y estaban recibiendo múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron leves a moderadas. Los pacientes han sufrido reacciones cutáneas serias, incluidos síndrome de Stevens-Johnson (infrecuente), necrolisis epidérmica tóxica (rara) y eritema multiforme (rara) durante el tratamiento con voriconazol.

Si un pacientes presenta una erupción cutánea debe ser sometido a estrecha vigilancia y suspender el voriconazol si las lesiones avanzan. Los pacientes que reciben terapia a largo plazo con voriconazol han presentado reacciones de fotosensibilidad (ver Precauciones generales).

Pruebas de función hepática:La incidencia general de anomalías clínicamente significativas de las transaminasas en el programa clínico de voriconazol se ubicó en 13.4% (200/1493) de los sujetos tratados con voriconazol. Las anomalías de las pruebas de función hepática pueden asociarse con niveles plasmáticos y/o dosis más altas. La mayoría de las pruebas de función hepática anormales se resuelven durante el tratamiento sin ajustar la dosis o después de ajustar la dosis, incluyendo la suspensión de la terapia.

Voriconazol se ha asociado infrecuentemente con casos de toxicidad hepática grave con otras condiciones subyacentes serias. Ello incluye casos de ictericia, y casos de hepatitis e insuficiencia hepática que han provocado la muerte.

Uso en niños:Se investigó la seguridad de voriconazol en 245 pacientes pediátricos de 2 a < 12 años de edad que fueron medicados con voriconazol en estudios farmacocinéticos (87 pacientes pediátricos) y en programas de uso compasivo (158 pacientes pediátricos). El perfil de eventos adversos de los mencionados pacientes pediátricos resultó similar al observado en adultos, aunque los datos posteriores a la comercialización sugieren que pudiera haber más casos de reacciones cutáneas en la población pediátrica en comparación con los adultos.

Se han recibido reportes posteriores a la comercialización de pancreatitis en pacientes pediátricos.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

A menos que se especifique lo contrario, los estudios de interacción medicamentosa se han realizado en sujetos sanos de sexo masculino administrando dosis múltiple, en el estado estable, de voriconazol oral 200 mg dos veces al día. Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración.

La presente sección se refiere a los efectos de otros productos medicinales sobre voriconazol, los efectos de voriconazol sobre otros productos medicinales y las interacciones en dos sentidos. Las interacciones para las primeras dos secciones se presentan en el siguiente orden: contraindicaciones, aquellos que requieren ajustes de la dosis, aquellos que requieren monitoreo estrecho y por último aquellos que no tienen ninguna interacción farmacocinética significativa.

Efectos de otros productos medicinales sobre el voriconazol:Voriconazol es metabolizado por las isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. Los inhibidores o inductores de dichas isoenzimas podrían aumentar o reducir los niveles plasmáticos de voriconazol, respectivamente.

El uso concomitante de los siguientes agentes con voriconazol está contraindicado:

Hierba de San Juan (inductor de CYP450; inductor de P-gp): En un estudio independiente publicado realizado en voluntarios sanos, la hierba de San Juan exhibió un breve efecto inhibitorio inicial seguido de la inducción del metabolismo de voriconazol. En consecuencia, el uso concomitante de voriconazol con la hierba de San Juan está contraindicado (ver Contraindicaciones).

La exposición al voriconazol está significativamente reducida por la administración concomitante de los siguientes agentes:

Rifampicina (potente inductor de CYP450): La rifampicina (600 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx., (concentración plasmática máxima) y el ABCt (área bajo la curva de concentración plasmática contra tiempo dentro de un intervalo de dosificación) del voriconazol en 93 y 96%, respectivamente. La administración concomitante de voriconazol y rifampicina está contraindicada (ver Contraindicaciones).

Ritonavir (potente inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4): En dos estudios separados efectuados en voluntarios sanos se investigó el efecto de la administración concomitante de voriconazol oral (200 mg dos veces al día) y ritonavir oral a dosis alta (400 mg) y a dosis baja (100 mg). Las dosis altas de ritonavir (400 mg dos veces al día) redujeron la Cmáx., en estado constante y el ABCt de voriconazol oral un promedio de 66 y 82%, en tanto que las dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día) redujeron la C máx., y el ABCt de voriconazol un promedio de 24 y 39% respectivamente. La administración de voriconazol no exhibió un efecto significativo sobre la media de la C máx., y la ABCt de ritonavir en el estudio de dosis altas, aunque se observó un leve descenso en la Cmax y el ABCt de ritonavir con un promedio de 25 y 13% respectivamente, en el estudio de interacciones de ritonavir a dosis bajas. Se identificó a un sujeto con niveles elevados fuera de rango de voriconazol en cada uno de los estudios de interacciones con ritonavir. La administración concomitante de voriconazol y dosis altas de ritonavir (400 mg y más dos veces al día) está contraindicada. Se deberá evitar la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que la valoración del riesgo/beneficio para el paciente justifique el uso del voriconazol (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (potentes inductores de CYP450): Aunque no se estudiaron, es probable que carbamazepina o los barbitúricos de acción prolongada (por ejemplo, fenobarbital) reduzcan significativamente los niveles plasmáticos de voriconazol. La administración concomitante de voriconazol con carbamazepina y los barbitúricos de acción prolongada está contraindicada (ver Contraindicacione

Definiciones médicas / Glosario
  1. CANDIDIASIS, Está producida por la levadura Candida albicans, un hongo que seencuentra en la piel de las personas normales.
  2. ELECTROCARDIOGRAMA, Constituye una útil ayuda para el diagnóstico o para excluir la posibilidad que un dolor en el pecho tenga su origen en un ataque cardíaco.
  3. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
  4. HEPATITIS, Es la inflamación del hígado producida por una infección, un agentequímico o un fármaco.
  5. ICTERICIA, Es la pigmentación amarilla del blanco de los ojos o de la piel, provocada por un exceso de bilirrubina en la sangre que acaba depositándose en los tejidos.
  6. MELANOMA, Es una pequeña mancha de la piel, plana o elevada, teñida por unpigmento de color negro llamado melanina.
  7. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
  8. TEMBLOR, Todas las personas tienen un ligero temblor que puede apreciarse mejor en las manos si se extienden los brazos y que tiende a aumentar con la edad. El temblor normal es tan leve que en condiciones normales no se nota.

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