Composición:
Cada comprimido recubierto contiene: 25 mg de Agomelatina.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática (es decir, cirrosis o
enfermedad hepática activa). Uso concomitante de inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxamina,
ciprofloxacino).
Advertencias y precauciones especiales de empleo:
Uso en niños y adolescentes: Valdoxan no está recomendado en el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18
años de edad debido a que en este grupo de edad no se ha establecido la seguridad y eficacia de Valdoxan. En
ensayos clínicos en niños y adolescentes tratados con otros antidepresivos, se han observado con mayor frecuencia
comportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión,
comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellos tratados con placebo. Uso en pacientes de edad
avanzada con demencia: Valdoxan no debe utilizarse para el tratamiento de episodios depresivos mayores en
pacientes de edad avanzada con
demencia debido a
que no se han establecido la seguridad y la eficacia de Valdoxan en estos pacientes. Manía/hipomanía: Valdoxan se
debe administrar con precaución en pacientes con antecedentes de manía o de hipomanía y se suspenderá el
tratamiento si el paciente desarrolla síntomas maníacos. Suicidio/pensamientos suicidas: La depresión está
asociada con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesión y suicidio (acontecimientos relacionados
con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Dado que la mejoría puede
no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe realizar un cuidadoso seguimiento de los
pacientes hasta que se produzca dicha mejoría. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio
puede aumentar en las primeras fases de la recuperación. Se sabe que los pacientes con antecedentes de episodios
relacionados con suicidio o aquellos que presentan un grado significativo de pensamientos suicidas antes del
comienzo del tratamiento, tienen mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, y deben ser
cuidadosamente vigilados durante el tratamiento. Un metanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de
medicamentos antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos, mostró un aumento del riesgo del
comportamiento suicida cuando se administraban antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de
25 años. Se debe realizar una cuidadosa supervisión de los pacientes y, en particular de aquellos con alto riesgo,
especialmente al inicio del tratamiento y tras los cambios de dosis. Se debe informar a los pacientes (y
cuidadores de los pacientes) sobre la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o
pensamientos suicidas y cambios inusuales del comportamiento y buscar consejo médico inmediatamente si aparecen
estos síntomas. Asociación con inhibidores del CYP1A2: La asociación con inhibidores potentes del CYP1A2 está
contraindicada. Debe tenerse precaución al prescribir Valdoxan con inhibidores moderados del CYP1A2 (ej.
propanolol, grepafloxacino, enoxacino), ya que puede producirse un aumento de la exposición a agomelatina. Aumento
de las transaminasas séricas: En los ensayos clínicos, se ha observado un aumento de las transaminasas séricas (>
3 veces el límite superior del rango normal) en pacientes tratados con Valdoxan especialmente a la dosis de 50 mg.
Cuando se interrumpió el tratamiento con Valdoxan en estos pacientes, las transaminasas séricas generalmente
volvieron a los valores normales. Se deben realizar pruebas de la función hepática en todos los pacientes: al
inicio del tratamiento y después periódicamente tras aproximadamente 6 semanas (final de la fase aguda), tras
aproximadamente 12 y 24 semanas (final de la fase de mantenimiento) y posteriormente cuando esté clínicamente
indicado. Cualquier paciente que presente un aumento de las transaminasas séricas debe repetir las pruebas de la
función hepática en las siguientes 48 horas. El tratamiento debe interrumpirse si el aumento de las transaminasas
séricas sobrepasa 3 veces el límite superior del rango normal y las pruebas de la función hepática deben
realizarse periódicamente hasta que las transaminasas séricas vuelvan al valor normal. Si algún paciente
desarrolla síntomas que indiquen una alteración hepática se deben realizar pruebas de la función hepática. La
decisión sobre la conveniencia de que el paciente continúe con el tratamiento con Valdoxan, debe basarse en una
valoración clínica y en los resultados de las pruebas de laboratorio. Si se observa
ictericia debe
interrumpirse el tratamiento. Debe tenerse precaución cuando se administre Valdoxan a pacientes que consuman
cantidades considerables de alcohol o que estén tratados con medicamentos asociados con riesgo de daño hepático.
Intolerancia a lactosa: Valdoxan contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de
insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), o malabsorción de
glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Interacción con otros medicamentos y otras formas de
interacción. Posibles interacciones que afectan a la agomelatina: La agomelatina se metaboliza principalmente por
el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) y por el CYP2C9/19 (10%). Los medicamentos que interaccionan con estas
isoenzimas pueden disminuir o aumentar la biodisponibilidad de la agomelatina. La fluvoxamina, un potente
inhibidor del CYP1A2 e inhibidor moderado del CYP2C9, inhibe de manera notable el metabolismo de la agomelatina
produciendo que aumente 60 veces (rango 12 412) la exposición a agomelatina. En consecuencia está contraindicada
la administración de Valdoxan junto con inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxamina, ciprofloxacino). La
asociación de agomelatina con estrógenos (inhibidores moderados del CYP1A2) produce que aumente varias veces la
exposición a agomelatina. Aunque no se observó ningún indicio específico de seguridad en los 800 pacientes
tratados con agomelatina en asociación con estrógenos, debe tenerse precaución al prescribir agomelatina junto con
otros inhibidores moderados del CYP1A2 (ej. propanolol, grepofloxacino, enoxacino) hasta que se adquiera más
experiencia. Posibilidad de que agomelatina afecte a otros medicamentos: La agomelatina no induce los isoenzimas
del CYP450 in vivo. La agomelatina no inhibe ni CYP1A2 in vivo ni el otro CYP450 in vitro. Por tanto, la
agomelatina no modificará la exposición a los medicamentos metabolizados por el CYP 450. Medicamentos con elevada
unión a proteínas plasmáticas: La agomelatina no modifica la concentración libre de medicamentos con elevada unión
a proteínas plasmáticas ni viceversa. Otros medicamentos: En ensayos clínicos de fase I no se encontró evidencia
de interacción farmacocinética o farmacodinámica con medicamentos que podrían ser prescritos de forma concomitante
con Valdoxan en la población diana: benzodiazepinas, litio, paroxetina, fluconazol y teofilina. Alcohol: No es
aconsejable la combinación de Valdoxan y alcohol. Tratamiento electroconvulsivante (TEC): No hay experiencia sobre
la utilización conjunta de agomelatina y tratamiento electroconvulsivante. Los estudios en animales no muestran
propiedades proconvulsivantes. Así pues, parece poco probable que se deriven secuelas clínicas de la utilización
de tratamiento electroconvulsivante durante la administración de Valdoxan.
Propiedades:
Propiedades farmacodinámicas:
La agomelatina es un agonista de receptores MT1 y MT2 y un antagonista de 5 HT2C. En los estudios de unión se señala
que la agomelatina carece de efectos sobre la captación de monoaminas y no posee afinidad por los receptores
adrenérgicos, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos y benzodiazepínicos. La agomelatina resincroniza los
ritmos circadianos en modelos animales de alteración del ritmo circadiano. La agomelatina aumenta la liberación de
dopamina y noradrenalina, específicamente en la corteza frontal, y no tiene influencia en los niveles
extracelulares de serotonina. La agomelatina ha mostrado que ejerce un efecto antidepresivo en modelos animales de
depresión (prueba de la indefensión aprendida, prueba de la desesperanza, estrés crónico leve) así como en modelos
con desincronización del ritmo circadiano o relacionados con el estrés y la ansiedad. En humanos, Valdoxan tiene
efectos positivos sobre el cambio de fase; induce un adelanto de la fase del sueño, una disminución de la
temperatura corporal y liberación de melatonina. La eficacia y la seguridad de Valdoxan en los episodios de
depresión mayor se han estudiado en un programa clínico en el que se incluyeron 5800 pacientes, de los que 3.900
recibieron tratamiento con Valdoxan. Se han realizado seis ensayos clínicos controlados con placebo para evaluar
la eficacia a corto plazo de Valdoxan en el trastorno depresivo mayor: 2 estudios de dosis flexible y 4 estudios a
dosis fija. Al final del tratamiento (más de 6 ó 8 semanas), se observó una eficacia significativa de 25 – 50 mg
de agomelatina en 3 de los 6 estudios a corto plazo doble ciego y controlados con placebo. La agomelatina no se
diferenció del placebo en un estudio en el que el control activo fluoxetina mostró sensibilidad en el ensayo. En
otros 2 estudios, no fue posible extraer ninguna conclusión ya que los controles activos, paroxetina y fluoxetina,
no se diferenciaron del placebo. Se observó también eficacia en pacientes con depresión más intensa (HAM-D basal
25) en todos los estudios positivos controlados con placebo. Las tasas de respuesta resultaron estadísticamente
significativamente mayores con Valdoxan en comparación con placebo. El mantenimiento de la eficacia antidepresiva
se demostró en un estudio de prevención de recaídas. Los pacientes que respondían a un tratamiento agudo de 8/10
semanas con 25 50 mg de Valdoxan 1 vez al día fueron aleatorizados en abierto para recibir bien 25 50 mg de
Valdoxan 1 vez al día o placebo durante otros 6 meses. La pauta de 25 50 mg de Valdoxan 1 vez al día demostró una
superioridad estadísticamente significativa en comparación con el placebo (p=0.0001), para la variable principal,
la prevención de recaídas de la depresión, medida como tiempo hasta la recaída. La incidencia de recaídas durante
el periodo de seguimiento doble ciego de 6 meses de duración fue del 22% y 47% para Valdoxan y placebo,
respectivamente. Valdoxan no altera la atención diurna ni la memoria en voluntarios sanos. En pacientes con
depresión, el tratamiento con 25 mg de Valdoxan aumentó la fase lenta del sueño sin modificar la cantidad de sueño
REM (Rapid Eye Movement) o la fase de latencia del sueño REM. Valdoxan 25 mg indujo también una disminución del
tiempo hasta la conciliación del sueño y un adelanto en la observación de la frecuencia cardíaca mínima. Desde la
primera semana del tratamiento, la conciliación del sueño y la calidad del sueño mejoraron significativamente sin
embotamiento diurno según evaluaron los propios pacientes. En un estudio comparativo y específico sobre disfunción
sexual con pacientes con depresión que habían remitido, hubo una tendencia numérica (no estadísticamente
significativa) hacia una menor aparición de síntomas de disfunción sexual con Valdoxan que con venlafaxina en la
escala “Sex Effects” (SEXFX) para las puntuaciones del deseo y el orgasmo. El análisis conjunto de estudios
utilizando la Escala de Experiencia Sexual de Arizona (ASEX) mostró que Valdoxan no estaba asociado con disfunción
sexual. En voluntarios sanos Valdoxan mantuvo inalterada la función sexual en comparación con paroxetina. Valdoxan
no presentó efectos sobre el peso corporal, la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea en los ensayos clínicos.
En un estudio diseñado para evaluar los síntomas de retirada, a través de la lista de comprobación de signos y
síntomas surgidos durante la retirada del tratamiento (DESS, “Discontinuation Emergent Signs and Symptoms”) en
pacientes deprimidos que habían remitido, Valdoxan no indujo ningún síndrome de retirada tras la interrupción
brusca del tratamiento. Valdoxan no tiene potencial de adicción según se ha medido en estudios con voluntarios
sanos en una escala analógica visual específica o por la lista de comprobación de 49 puntos de la “Addiction
Research Center Inventory” (ARCI).
Propiedades farmacocinéticas:
Absorción y biodisponibilidad: La agomelatina se absorbe bien y de forma rápida (80%) después de su administración
oral. La biodisponibilidad absoluta es baja (< 5% para la dosis terapéutica por vía oral) y la variabilidad
interindividual es importante. La biodisponibilidad aumenta en mujeres en comparación con los hombres. La
biodisponibilidad aumenta por la toma de anticonceptivos orales y disminuye por el tabaco. La concentración
plasmática máxima se alcanza entre 1 a 2 horas tras la administración. En el intervalo posológico terapéutico, la
exposición sistémica a la agomelatina aumenta de manera proporcional a la dosis. Con las dosis superiores, se
observa una saturación del efecto de primer paso. La ingesta de alimentos (comida normal o rica en grasas) no
modifica la biodisponibilidad ni la velocidad de absorción. La variabilidad aumenta con comidas ricas en grasas.
Distribución: El volumen de distribución en equilibrio es de aproximadamente 35 l y la unión a las proteínas
plasmáticas es del 95%, independientemente de la concentración, y no se modifica con la edad ni en pacientes con
insuficiencia renal, pero la fracción libre es el doble en pacientes con insuficiencia hepática.
Biotransformación: La agomelatina se metaboliza rápidamente, después de su administración oral, principalmente
mediante la isoenzima hepática CYP 1A2; las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19 también están implicadas pero con una
menor contribución. Los principales metabolitos, la agomelatina hidroxilada y desmetilada, carecen de actividad,
se conjugan enseguida y se eliminan por la orina. Eliminación: La eliminación es rápida, la semivida media
plasmática varía entre 1 y 2 horas y el aclaramiento es alto (aprox. 1.100 ml/min) y, es esencialmente metabólico.
La excreción es fundamentalmente urinaria (80%) en forma de metabolitos, mientras la excreción en orina del
compuesto inalterado es inapreciable. La cinética no se modifica después de la administración repetida.
Insuficiencia renal: No se ha observado una modificación relevante de los parámetros farmacocinéticos en pacientes
con insuficiencia renal grave (n=8, dosis única de 25 mg), pero debe tenerse precaución en pacientes con
insuficiencia renal moderada o grave ya que sólo se dispone de datos clínicos limitados en estos pacientes.
Insuficiencia hepática: En un estudio específico que incluía pacientes cirróticos con insuficiencia hepática
crónica leve (tipo A de Child-Pugh) o moderada (tipo B de Child-Pugh), la exposición a 25 mg de agomelatina
aumentó de forma sustancial (70 veces y 140 veces, respectivamente), en comparación con los voluntarios agrupados
(por edad, peso y tabaquismo) sin insuficiencia hepática. Grupos étnicos: No hay datos sobre la influencia de la
raza en la farmacocinética de agomelatina.
Posología:
La dosis recomendada es de 25 mg 1 vez al día por vía oral antes de acostarse. Al cabo de 2 semanas de tratamiento, si
no hay una mejoría de los síntomas, la dosis se puede aumentar hasta 50 mg 1 vez al día, es decir 2 comprimidos de
25 mg que se tomarán juntos antes de acostarse. Se deben realizar pruebas de la función hepática en todos los
pacientes: al inicio del tratamiento y después, periódicamente tras aproximadamente 6 semanas (final de la fase
aguda), 12 semanas y 24 semanas (final de la fase de mantenimiento) y, posteriormente, cuando esté clínicamente
indicado. Los pacientes con depresión deben ser tratados durante un periodo de tiempo suficiente, al menos 9
meses, para asegurar que estén libres de síntomas. Los comprimidos de Valdoxan se pueden tomar con o sin
alimentos.
Niños y adolescentes:
Valdoxan no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre
seguridad y eficacia.
Pacientes de edad avanzada:
No se ha demostrado adecuadamente la eficacia en pacientes de edad avanzada (65 años). Sólo se dispone de datos
clínicos limitados sobre el uso de Valdoxan en pacientes de edad avanzada (65 años) con episodios de depresión
mayor. Por tanto, debe tenerse precaución cuando se prescriba Valdoxan a estos pacientes.
Pacientes con insuficiencia renal:
No se ha observado una modificación relevante en los parámetros farmacocinéticos de agomelatina en pacientes con
insuficiencia renal grave. Sin embargo, sólo se dispone de datos clínicos limitados sobre el uso de Valdoxan en
pacientes con depresión con insuficiencia renal grave o moderada que presentan episodios de depresión mayor. Por
tanto, debe tenerse precaución cuando se prescriba Valdoxan a estos pacientes.
Pacientes con insuficiencia hepática:
Valdoxan está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa.
Interrupción del tratamiento:
No es necesaria una disminución progresiva de la dosis cuando se interrumpe el tratamiento.
Efectos colaterales:
Durante los ensayos clínicos, más de 3900 pacientes con depresión recibieron Valdoxan. Las reacciones adversas fueron
normalmente de leve a moderadas y aparecieron en las 2 primeras semanas de tratamiento. Las reacciones adversas
más frecuentes fueron náuseas y mareo. Estas reacciones adversas fueron normalmente transitorias y en general no
condujeron al abandono del tratamiento. Los pacientes con depresión presentan un número de síntomas que están
asociados con la enfermedad en sí misma. Por ello, a veces es difícil determinar qué síntomas son consecuencia de
la propia enfermedad y cuáles son consecuencia del tratamiento con Valdoxan. Las reacciones adversas están
incluidas a continuación usando la siguiente convención: muy frecuentes ( ³ 1/10); frecuentes ( ³ 1/100 a < 1/10);
poco frecuentes ( ³ 1/1.000 a