Valcote 125 Mg

Para qué sirve Valcote 125 Mg , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

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VALCOTE 125 mg Cápsulas

SEMISÓDICO, VALPROATO

ComposiciÓn

Cada CÁPSULA contiene: Valproato semisódico (divalproato de sodio) equivalente a 125 mg de ácido valproico; excipientes, c.s.
Divalproex sodium es divalproato de hidrógeno sódico (DHS) cuya denominación común internacional es valproato semisódico.

Propiedades farmacolÓgicas

FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Farmacodinamia: Divalproato de sodio se disocia a ión valproato en el tracto gastrointestinal. Aún no se ha establecido el mecanismo por el cual el valproato ejerce su acción terapéutica. Se ha sugerido que su actividad antiepiléptica se debe a concentraciones cerebrales aumentadas de ácido gamma-aminobutírico (GABA).
Absorción/Biodisponibilidad: Dosis orales equivalentes de productos conteniendo divalproato de sodio (VALCOTE) y cápsulas conteniendo ácido valproico (Depakene) administran sistémicamente cantidades equivalentes de ión valproato. Si bien el índice de absorción del ión valproato puede variar según la formulación administrada (líquida, sólida o sprinkle), las condiciones de uso (p. ej., en ayunas o posprandial) y el método de administración (p. ej., sea que el contenido de la cápsula se espolvoree sobre la comida o se ingiera intacta), estas diferencias serán de escasa importancia clínica bajo las condiciones de estado de equilibrio alcanzadas con el uso crónico para el tratamiento de la epilepsia. Sin embargo, al iniciar el tratamiento, es posible que existan diferencias importantes en la Tmáx. y Cmáx. entre los diferentes fármacos que contienen valproato. P. ej., en estudios de dosis única, el efecto de la alimentación influyó más sobre el índice de absorción del tableta (aumento en la Tmáx. de 4 a 8 h) que sobre el de las cápsulas sprinkle (aumento en la Tmáx. de 3,3 a 4,8 h).
Mientras que el índice de absorción desde el tracto gastrointestinal y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas de valproato varían según el régimen posológico y la formulación, es poco probable que se vea afectada la eficacia del valproato como anticonvulsivante cuando se lo emplea en forma crónica. La experiencia con regímenes posológicos de 1 a 4 tomas diarias y los estudios en modelos de epilepsia en primates en los que se utilizó un ritmo de infusión constante, indican que la biodisponibilidad sistémica diaria total (grado de absorción) es el principal determinante del control de las convulsiones, y que las diferencias en las relaciones de las concentraciones plasmáticas máximas a mínimas entre las formulaciones de valproato no son importantes desde el punto de vista clínico.
La coadministración de productos orales conteniendo valproato con las comidas y el reemplazo entre las distintas formulaciones de divalproato de sodio y ácido valproico no deberá provocar problemas clínicos en el manejo de los pacientes epilépticos (ver Dosis y vías de administración). Sin embargo, cualquier variación en la posología o el agregado o interrupción de medicaciones concomitantes normalmente deberán ser acompañadas por un estrecho monitoreo del estado clínico y de las concentraciones plasmáticas de valproato.
Distribución
? Unión a las proteínas: La unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, y la fracción libre aumenta desde alrededor del 10% a 40 mcg/mL hasta el 18,5% a 130 mcg/mL. La unión del valproato a las proteínas se ve reducida en los ancianos, en pacientes con hepatopatías crónicas, pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otras drogas (p. ej., ácido acetilsalicílico). Por el contrario, el valproato puede desplazar a ciertas drogas que se unen a las proteínas (p. ej., fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (ver Interacciones medicamentosas).
? Distribución en el SNC: Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo se aproximan a las concentraciones libres en el plasma (alrededor del 10% de la concentración total).
Metabolismo: El valproato es metabolizado casi en su totalidad por el hígado. En los pacientes adultos que reciben monoterapia, el 30-50% de una dosis administrada aparece en la orina como conjugado glucurónico. La otra vía metabólica principal es la beta-oxidación en las mitocondrias, lo que generalmente representa más del 40% de la dosis. Normalmente, menos del 15-20% de la dosis es eliminada por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta intacta en la orina.
La relación entre la dosis y la concentración total de valproato es no lineal, la concentración no aumenta en forma proporcional a la dosis, sino que aumenta en menor grado debido a la saturación de los sitios de unión a las proteínas plasmáticas. La cinética de la droga no unida es lineal.
Eliminación: El clearance plasmático medio y el volumen de distribución del valproato total son de 0,56 l/h/1,73 m2 y de 11 litros/1,73 m2, respectivamente. El clearance plasmático medio y el volumen de distribución del valproato libre son de 4,6 l/h/1,73 m2 y de 92 l/1,73 m2. La vida media terminal promedio del valproato como monoterapia osciló entre 9 y 16 horas después de la administración oral de 250 mg a 1g.
Los estimados citados se aplican principalmente a pacientes que no reciben drogas que afectan los sistemas enzimáticos del metabolismo hepático. P. ej., los pacientes que reciben drogas antiepilépticas enzimo-inductoras (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) depurarán al valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en el clearance del valproato, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones antiepilépticas cuando se agregan o retiran fármacos antiepilépticos concomitantes.
Poblaciones especiales
? Neonatos: Dentro de los primeros dos meses de vida, los niños presentan una capacidad marcadamente disminuida para eliminar el valproato en comparación con los niños mayores y los adultos. Esto se debe al menor clearance (quizás por el desarrollo demorado del sistema de la glucuroniltransferasa y otros sistemas enzimáticos comprometidos en la eliminación del valproato) y al mayor volumen de distribución (en parte por la unión disminuida a las proteínas plasmáticas). P. ej., en un estudio, la vida media en los niños de menos de 10 días de vida osciló entre 10 y 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de 2 meses.
? Niños: Los pacientes pediátricos (p. ej., entre 3 meses y 10 años) poseen un 50% más de clearance, expresado por peso (es decir, mL/min/kg), que los adultos. Los niños mayores de 10 años presentan parámetros farmacocinéticos similares a los de los adultos.
? Ancianos: La capacidad de los pacientes ancianos (rango etario: 68 a 89 años) para eliminar al valproato ha demostrado ser reducida en comparación con la de los adultos jóvenes (entre 22 y 26 años). El clearance intrínseco está reducido en un 39%; la fracción libre de valproato está aumentada en un 44%. Por consiguiente, se deberá reducir la dosificación inicial en los ancianos (ver Dosis y vías de administración).
? Sexo: No existen diferencias en el clearance de la fracción libre, ajustado según el área de superficie corporal, entre hombres y mujeres (4,8 ± 0,17 y 4,7 ± 0,07 l/h por 1,73 m2, respectivamente).
? Raza: Los efectos de la raza sobre la cinética del valproato no han sido estudiados.
? Hepatopatías (ver Contraindicaciones y Advertencias): La enfermedad hepática altera la capacidad para eliminar al valproato. En un estudio, el clearance del valproato libre decreció en un 50% en siete pacientes con cirrosis y en 16% en cuatro pacientes con hepatitis aguda, comparado con seis sujetos sanos. En el estudio, la vida media del valproato se incrementó de 12 a 18 horas. Las hepatopatías también están asociadas con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones libres (aumento de 2 a 2,6 veces) de valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser engañoso ya que las concentraciones libres pueden ser muy elevadas en pacientes con hepatopatías, mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales.
? Nefropatías: Se ha informado de una ligera reducción (27%) en el clearance de valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina 135 mcg/mL (hombres). La presencia de hemorragias, hematomas o trastornos de la hemostasia/coagulación constituye una indicación para reducir la dosis o suspender el tratamiento.
Dado que VALCOTE puede interactuar con agentes que actúan como inductores enzimáticos, administrados en forma concomitante, se recomienda la determinación periódica de los niveles plasmáticos del valproato y de dichas drogas concomitantes durante el curso inicial de la terapéutica (ver Precauciones e Interacciones medicamentosas). El valproato es eliminado parcialmente en la orina como un cetometabolito, lo que puede llevar a una falsa interpretación de cetonuria.
Se ha informado de alteraciones en las pruebas de la función tiroidea asociadas con la administración de valproato. Se desconoce su significado clínico.
Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de los virus HIV y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. Se desconocen sus consecuencias clínicas, si las hubiera. Además, estos hallazgos in vitro son de dudosa importancia para aquellos pacientes que reciben tratamiento antirretroviral de máxima supresión. Sin embargo, estos datos deberán tenerse en cuenta al interpretar los resultados del control rutinario de la carga viral en pacientes con HIV que reciben valproato o durante el seguimiento clínico de pacientes con CMV.
Reacción de hipersensibilidad multiorgánica: Reacciones de hipersensibilidad multiorgánica han sido raramente reportadas en asociación temporal cercana después de la iniciación de la terapia con valproato en adultos y pacientes pediátricos. Aunque han habido un número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización. Los signos y síntomas de este desorden fueron diversos; sin embargo, los pacientes típicamente, aunque no exclusivamente, presentaron fiebre y rash asociados con otro sistema de órganos relacionado. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfoadenopatia, hepatitis, anormalidades de test de función hepática, anormalidades hematológicas (p. ej., eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepato-renal, artralgia y astenia. Debido a que el desorden es variable en su expresión otros signos y síntomas de sistemas orgánicos, que no se han notado pueden ocurrir. Si se sospecha de esta reacción, valproato puede ser descontinuado y un tratamiento alternativo iniciado. Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otros fármacos que producen este síndrome no esta clara, la experiencia sobre asociación de fármacos en hipersensibilidad multiorgánica debe ser indicada como una posibilidad.
Carcinogénesis: El ácido valproico fue administrado a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HAI/CR) a dosis de 80 y 170 mg/kg/día (aproximadamente 10 a 50% de la dosis humana diaria máxima en base a mg/m2) por 2 años. Aunque una variedad de neoplasias fue observada en ambas especies, las principales observaciones fueron un incremento estadísticamente significativo de la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en ratas macho con dosis altas de ácido valproico y una tendencia a iniciar adenomas pulmonares relacionada a la dosis de estadísticamente significativa en ratones macho que recibieron ácido valproico. Se desconoce el significado de los hallazgos en animales para los seres humanos.
Mutagénesis: El valproato no demostró ser mutagénico en un ensayo bacteriano in vitro (Test de Ames), no produjo efectos letales dominantes en ratones, y no incremento la frecuencia de aberraciones cromosómicas en un estudio citogenético in vivo en ratas. Se informó de un aumento en la frecuencia de intercambio de cromátides hermanas en niños epilépticos tratados con valproato, pero no se observó dicha asociación en otro estudio en adultos. Existe evidencia de que este aumento podría estar asociado con la epilepsia, pero se desconoce su significado biológico.
Fertilidad: Estudios de toxicidad crónica en perros y en ratas jóvenes y adultas demostró una reducida atrofia espermatogénica y testicular a dosis orales de 400 mg/kg/día o más en ratas (aproximadamente equivalente o mayor a la dosis máxima humana diaria en base a mg/m2) y 150 µg/m2/día o más en perros (aproximadamente 1,4 veces la dosis máxima humana diaria en base a µg/m2). Estudios de fertilidad segmentados en ratas han demostrado que dosis orales de hasta 350 mg/kg/día (aproximadamente igual a la dosis máxima humana diaria en base a mg/m2) por 60 días no tubo efecto sobre la fertilidad. El efecto del valproato en el desarrollo testicular y sobre la producción espermática y fertilidad en humanos es desconocido.
Embarazo: Ver Advertencias.
Lactancia: El valproato se excreta en la leche materna. Se han informado concentraciones del 1 al 10% de las concentraciones séricas en la leche materna. Se desconoce su efecto sobre el lactante. Se deberá considerar la discontinuación de la lactancia cuando se administre divalproato sódico a mujeres en este período.
Pacientes pediátricos: La experiencia ha indicado que los niños de menos de dos años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas precedentemente (ver Advertencias). Cuando se utilice en estos pacientes, VALCOTE deberá emplearse con precaución y como agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados frente a los riesgos. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes de más de dos años decrece considerablemente a medida que aumenta la edad.
Los niños pequeños, especialmente aquellos que reciben drogas que actúen como inductores enzimáticos, necesitarán dosis de mantenimiento más elevadas para alcanzar las concentraciones deseadas de ácido valproico libre y total.
La variabilidad de la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de las concentraciones séricas de ácido valproico total. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en los niños deberá incluir la consideración de factores que afectan el metabolismo hepático y la unión proteica.
Las manifestaciones patológicas y de la toxicología básica del valproato sódico en ratas recién nacidas (4 días) y jóvenes (14 días) son similares a los vistos en ratas adultas. Sin embargo, se han reportado observaciones adicionales que incluyen alteraciones renales en ratas jóvenes y alteraciones renales y displasia retinal en ratas recién nacidas. Estas observaciones ocurrieron a una dosis de 240 mg/kg/día, la cual es aproximadamente equivalente a la dosis máxima dosis humana recomendad al día en base a mg/m2. No fueron observados a una dosis de 90 mg/kg, o 40 % de la dosis máxima humana diaria recomendada en base a mg/m2.
Pacientes geriátricos: No se contó con la participación de pacientes mayores de 65 años en las pruebas clínicas doble-ciego prospectivas de manía asociada con trastorno bipolar. En un estudio de revisión de casos de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) fueron mayores de 65 años. Un alto porcentaje de pacientes mayores de 65 años reportó lesiones accidentales, infección, dolor, somnolencia, y tremor. La descontinuación del valproato fue ocasionalmente asociada con los dos últimos eventos. No está claro si estos eventos indican un riesgo adicional o si ellos son el resultado de un trastorno medico preexistente y medicación concomitante usada entre estos pacientes.
Un estudio en pacientes geriátricos con demencia reveló somnolencia relacionada con el fármaco y suspensión del tratamiento debido a somnolencia (ver Advertencias: Somnolencia en ancianos). En estos pacientes se deberá reducir la dosis inicial y considerar reducciones en la dosificación o suspensión del tratamiento en pacientes con excesiva somnolencia (ver Posología y Forma de administración).

Efectos adversos

REACCIONES ADVERSAS
Epilepsia
? Crisis parciales complejas (CPC): Basado en un estudio controlado contra placebo de terapéutica adyuvante de crisis parciales complejas, el divalproato de sodio fue generalmente bien tolerado siendo los efectos adversos de leves a moderados en severidad. La intolerancia fue la razón primaria de discontinuación en los pacientes tratados con divalproato de sodio (6%), comparado con un 1% de los pacientes tratados con placebo.
La Tabla 1 enumera los efectos adversos emergentes del tratamiento informados en =5% en pacientes tratados con divalproato de sodio y para los que la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado contra placebo de terapia adyuvante para el tratamiento de CPC. Dado que los pacientes también estaban tratados con otras drogas antiepilépticas, no es posible determinar en la mayoría de los casos si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos al divalproato de sodio solamente o la combinación con otras drogas antiepilépticas.
Tabla 1
Eventos adversos informados en =5% de pacientes tratados con divalproato de sodio durante un estudio controlado contra placebo de terapia adyuvante para CPC

Sistema corporal/Evento

Divalproato de sodio*(%) (n = 77)

Placebo (%)
(n = 70)

Generales

Cefalea

31

21

Astenia

27

7

Fiebre

6

4

Sistema gastrointestinal

Náuseas

48

14

Vómitos

27

7

Dolor abdominal

23

6

Diarrea

13

6

Anorexia

12

0

Dispepsia

8

4

Constipación

5

1

Sistema nervioso

Somnolencia

27

11

Temblor

25

6

Mareos

25

13

Diplopía

16

9

Ambliopía/visión borrosa

12

9

Ataxia

8

1

Nistagmus

8

1

Labilidad emocional

6

4

Anormalidades del pensamiento

6

0

Amnesia

5

1

Sistema respiratorio

Síndrome gripal

12

9

Infección

12

6

Bronquitis

5

1

Rinitis

5

4

Otros

Alopecia

6

1

Pérdida de peso

6

0


La Tabla 2 muestra los efectos adversos emergentes del tratamiento informados por =5% de pacientes en el grupo de divalproato a altas dosis, y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo de dosis bajas, en un estudio controlado de monoterapia con divalproato de sodio para CPC. Dado que a los pacientes se les estaba discontinuando otra droga antiepiléptica durante la primera fase del estudio, no es posible en muchos casos determinar si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos al divalproato de sodio o a la combinación con otras drogas antiepilépticas.
Tabla 2
Eventos adversos informados en =5% de los pacientes con altas dosis en un estudio controlado de divalproato de sodio como monoterapia para CPC

Sistema corporal/evento

Altas dosis (%)
(n = 131)

Bajas dosis (%)
(n = 134)

Generales

Astenia

21

10

Sistema digestivo

Náuseas

34

26

Diarrea

23

19

Vómitos

23

15

Dolor abdominal

12

9

Anorexia

11

4

Dispepsia

11

10

Sistema hemolinfático

Trombocitopenia

24

1

Equimosis

5

4

Metabólico/nutricional

Aumento de peso

9

4

Edema periférico

8

3

Sistema nervioso

Temblor

57

19

Somnolencia

30

18

Mareos

18

13

Insomnio

15

9

Nerviosismo

11

7

Amnesia

7

4

Nistagmus

7

1

Depresión

5

4

Sistema respiratorio

Infección

20

13

Faringitis

8

2

Disnea

5

1

Piel y faneras

Alopecía

24

13

Sentidos especiales

Ambliopía/visión borrosa

8

4

Tinnitus

7

1


1 La cefalea ocurrió sólo en =5% de los pacientes del grupo de altas dosis con igual o mayor incidencia que en el grupo de bajas dosis.
Los siguientes efectos adversos adicionales fueron informados en más del 1% pero en menos del 5% de los 358 pacientes tratados con divalproato de sodio en los estudios controlados de CPC.
? Generales: Dorsalgia, dolor de pecho, malestar.
? Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitaciones.
? Sistema digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis, absceso periodontal.
? Sistema hemolinfático: Petequias.
? Trastornos metabólicos/nutricionales: Aumento de TGO y TGP.
? Sistema musculoesquelético: Mialgia, sacudidas, artralgia, calambres en las piernas, miastenia.
? Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, marcha anormal, parestesia, hipertonía, incoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad.
? Sistema respiratorio: Sinusitis, tos incrementada, neumonía, epistaxis.
? Piel y faneras: Erupción, prurito, piel seca.
? Sentidos especiales: Perversión del gusto, visión anormal, otitis media.
? Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, poliaquiuria.
Otras poblaciones de pacientes: Los efectos adversos que se informaron con todas las presentaciones de valproato en ensayos en epilepsia, informes espontáneos, y otras fuentes, se describen a continuación por sistema corporal.
? Sistema gastrointestinal: Los efectos adversos informados más frecuentemente en la iniciación del tratamiento son náuseas, vómitos e indigestión. Dichos efectos son transitorios y raramente requieren discontinuación de la terapéutica. Se ha informado diarrea, calambres abdominales y constipación. También se ha observado anorexia con pérdida de peso y aumento del apetito con aumento de peso. La administración de divalproato de sodio con capa entérica puede provocar una reducción de los efectos colaterales gastrointestinales en algunos pacientes.
? Sistema Nervioso Central: Se observaron efectos sedantes en pacientes que recibían valproato solo, aunque con mayor frecuencia en pacientes que recibían terapéutica combinada. La sedación habitualmente desaparece con la reducción de la otra medicación antiepiléptica. Se ha observado tremor (posiblemente relacionado con la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, asterixis, «manchas delante de los ojos», disartria, mareos, confusión, hipoestesia, vértigo, incoordinación y parkinsonismo con el uso de valproato. Se han registrado raros casos de coma en pacientes que recibían valproato solo o en combinación con fenobarbital. En raras ocasiones se manifestó encefalopatía con o sin fiebre inmediatamente después de instituir la monoterapia con valproato, sin evidencia de disfunción hepática o de niveles plasmáticos inadecuadamente altos. Aunque se ha informado de recuperación luego de la discontinuación de la droga, se registraron casos fatales en pacientes con encefalopatía hiperamoniémica, particularmente en pacientes con trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Advertencias: Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones).
También se ha informado de pseudo atrofia cerebral reversible y demencia reversible en asociación con la terapéutica con valproato.
? Dermatológicos: Se ha observado un aumento transitorio en la pérdida del cabello, erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado casos aislados de necrólisis epidérmica tóxica, incluyendo un caso fatal en un lactante de 6 meses al que se le administraba valproato y otras medicaciones concomitantes. También se ha informado otro caso fatal de necrólisis epidérmica tóxica, en un paciente de 35 años de edad con SIDA que recibía muchas medicaciones concomitantes y quién tenía antecedentes de múltiples reacciones dermatológicas provocadas por fármacos. Reacciones serias a la piel han sido reportadas con la administración concomitante de lamotrigina y valproato (ver Precauciones y Interacciones medicamentosas).
? Psiquiátricos: Se han comunicado casos de trastornos emocionales, depresión, psicosis, agresividad, hiperactividad, hostilidad y deterioro del comportamiento.
? Musculoesqueléticos: Debilidad.
? Hematológicos: Se han presentado casos de trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria que puede estar reflejada en alteración en el tiempo de sangría, petequias, formación de hematomas, epistaxis y franca hemorragia (ver Precauciones y Interacciones medicamentosas). Se han observado casos de linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo la forma macrocítica con o sin deficiencia de folatos, supresión de médula ósea, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis, y porfiria intermitente aguda.
? Hepáticos: Es frecuente observar ligeras elevaciones de las transaminasas (p. ej., TGO y TGP) y de la LDH, las que parecen ser dosis-dependientes. Ocasionalmente, los resultados de las pruebas de laboratorio incluyen también aumentos en la bilirrubina sérica y alteraciones en otras pruebas de la función hepática. Estos resultados pueden ser reflejo de hepatotoxicidad potencialmente severa (ver Advertencias).
? Endocrinos: Menstruación irregular y amenorrea secundaria, y raros casos de tumefacción mamaria, tumefacción de la glándula parótida y galactorrea. Se ha informado de pruebas anormales de la función tiroidea (ver Precauciones: Generales). Hubo informes infrecuentes de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido una relación causa/efecto.
? Pancreáticos: Pancreatitis aguda, incluyendo casos fatales (ver Advertencias).
? Metabólicos: Hiperamonemia (ver Precauciones), hiponatremia y secreción inadecuada de hormona antidiurética.
Se han registrado casos raros de síndrome de Fanconi, principalmente en niños.
Se ha informado concentraciones disminuidas de carnitina aunque su relevancia clínica no se ha establecido.
Se ha informado de hiperglicinemia (concentración plasmática elevada de glicina), la que fue asociada con la muerte de un paciente con hiperglicinemia no-cetósica preexistente.
? Genitourinarios: Enuresis e infección del tracto urogenital.
? Sentidos especiales: Pérdida de la audición reversible o irreversible; no se ha establecido una relación causa/efecto. También se informó otalgia.
? Otros: se ha informado de reacción alérgica, anafilaxis, edema de las extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, incremento de la tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hiponatremia.
­? Manía: Aunque no ha sido evaluada la seguridad y eficacia del divalproato de sodio cápsulas (sprinkle) en el tratamiento de episodios maniacos asociados a desorden bipolar, los siguientes efectos adversos fueron reportados por 1% o más de los pacientes de 2 grupos control-placebo de ensayos clínicos de divalproato de sodio tabletas.
? Generales: Escalofríos, dolor de cuello, rigidez de cuello.
? Sistema cardiovascular: Hipotensión, hipotensión postural, vasodilatación.
? Sistema digestivo: Incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis.
? Sistema músculo-esquelético: Artrosis.
? Sistema nervioso: Agitación, reacción catatónica, hipokinesia, reflejos incrementados, discinesia tardía, vértigo.
? Piel y faneras: Furunculosis, erupción maculopapular, seborrea.
? Sentidos especiales: Conjuntivitis, ojos secos, dolor ocular.
? Sistema urogenital: Disuria.
? Migraña: Aunque no ha sido evaluada la seguridad y eficacia del divalproato de sodio cápsulas (sprinkle) en el tratamiento propfilaxico de dolores de cabeza del tipo migraña, los siguientes efectos adversos fueron reportados por 1% o más de los pacientes de 2 grupos control-placebo de ensayos clínicos de divalproato de sodio tabletas.
? General: Edema facial.
? Sistema digestivo: Boca seca, estomatitis.
Sistema urogenital: Cistitis, metrorragia, y hemorragia vaginal.

Interacciones medicamentosas

Efectos de las drogas coadministradas sobre el clearance del valproato: Las drogas que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, particularmente aquellas que elevan los niveles de las glucuronil-transferasas, pueden aumentar el clearance del valproato. Por ejemplo, la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital (o la primidona) pueden duplicar el clearance del valproato. Por lo tanto, los pacientes bajo monoterapia generalmente presentarán vidas medias más prolongadas y concentraciones más elevadas que los pacientes bajo politerapia con drogas anticonvulsivantes.
En cambio, los inhibidores de las isozimas del citocromo P450, p. ej., los antidepresivos, ejercen poco efecto sobre el clearance del valproato debido a que la oxidación mediada por los microsomas del citocromo P450 es una vía metabólica secundaria de relativamente poca importancia en comparación con la glucuronización y la beta-oxidación.
Debido a estas variaciones en el clearance del valproato, siempre que se agreguen o se suspendan agentes enzimoinductores, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones de valproato y drogas concomitantes.
La siguiente lista proporciona información respecto del potencial de influencia de varias medicaciones comúnmente recetadas sobre la farmacocinética del valproato. Esta lista no está completa y no podría estarlo nunca ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones.
Drogas con las que se ha observado una interacción potencialmente significativa
? Ácido acetilsalicílico: Un estudio que comprendió la coadministración de ácido acetilsalicílico en dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) y valproato en niños (n=6) reveló una menor unión a las proteínas y una inhibición del metabolismo del valproato. La fracción libre de valproato se cuadruplicó en presencia de la ácido acetilsalicílico en comparación con el valproato solo. La vía de la beta-oxidación que comprende el 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico y 3-ceto ácido valproico disminuyó del 25% de los metabolitos totales excretados con valproato solo a 8,3% en presencia del ácido acetilsalílico. Se deberá observar precaución al coadministrar valproato y ácido acetilsalílico.
? Felbamato: Un estudio que comprendió la coadministración de 1200 mg/día de felbamato y valproato a pacientes con epilepsia (n=10) reveló un aumento del 35% (de 86 a 115 mcg/mL) en la concentración máxima media del valproato en comparación con el valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2400 mg/día aumentó la concentración máxima media del valproato a 133 mcg/mL (aumento adicional del 16%). Podrá ser necesario disminuir la dosis del valproato cuando se inicie la administración de felbamato.
? Meropenem: Se han reportado niveles subterapéuticos de ácido valproico cuando fue coadministrado con meropenem.
? Rifampicina: Un estudio que comprendió la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después de 5 noches de administración de rifampicina (600 mg/día) reveló un aumento del 40% en el clearance oral del valproato. Podrá ser necesario un ajuste en la dosis del valproato cuando se coadministre con rifampicina.
Drogas con las que no se han observado interacciones o con probable interacción clínicamente no significativa:
Definiciones médicas / Glosario
  1. ABSCESO, Se trata de una infección con mayor o menor colección de pus, localizada en cualquier punto del organismo.
  2. DEMENCIA, Es la perdida lenta y progresiva de la inteligencia por degeneración ymuerte de las células cerebrales.
  3. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
  4. FENOBARBITAL, Es un fármaco barbitúrico que se emplea en el tratamiento de la epilepsia debido a sus propiedades anticonvulsivas.
  5. HEPATITIS, Es la inflamación del hígado producida por una infección, un agentequímico o un fármaco.
  6. PALPITACIONES, Este término significa que la persona percibe el latido de su corazón, lo que ocurre a menudo durante la quietud de la noche.
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