Trasylol Solucion Inyectable

TRASYLOL

SOLUCION INYECTABLE
Prevención de la hemorragia perioperatoria

BAYER PHARMA

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Denominacion generica:

Aprotinina.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada frasco ampula con solución inyectable contiene:

Aprotinina ……………. 500,000 UIK
(Unidades inhibidoras de calicreína equivalentes a 70 mg de aprotinina)

Vehículo, cbp ……….. 50 ml

La aprotinina es un polipéptido obtenido de pulmón de bovino con actividad inhibidora de proteinasas.

Indicaciones terapeuticas:

TRASYLOL^® está indicado en la reducción de hemorragia perioperatoria disminuyendo la necesidad de transfusión sanguínea en pacientes adultos sometidos a revascularización arterial coronaria con circulación extracorpórea.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacodinamia: La aprotinina es un inhibidor de proteasas de amplio espectro con propiedades antifibrinolíticas. A través de la formación de complejos inhibidor enzima estequiométricamente reversibles, aprotinina actúa inhibiendo la tripsina, plasmina, calicreína plasmática y tisular humana, inhibiendo así la fibrinólisis.

La aprotinina inhibe también la activación de la fase de contacto que inicia la coagulación y promueve la fibrinólisis.

Los efectos de aprotinina empleada en la revascularización arterial coronaria (CPB) involucran la reducción de la respuesta inflamatoria que se traduce en disminución de la necesidad de transfusión sanguínea alogénica, reducción del sangrado y disminución de la posibilidad de reexploración mediastinal por sangrado.

Farmacocinética: Después de la inyección intravenosa, ocurre una rápida de distribución de la aprotinina en el espacio extracelular total, llevando a disminución inicial en la concentración plasmática de aprotinina con una vida media de 0.3 a 0.7 horas. Más tarde (5 horas postdosis) hay una fase de eliminación terminal con vida media de aproximadamente 5 a 10 horas.

Las concentraciones plasmáticas transoperatorias promedio en estado estable fueron de 175 a 281 UIK/ml (UIK = Unidades Inhibidoras de Calicreína) en pacientes tratados con aprotinina durante cirugía cardiaca con la administración de régimen de dosificación de Hammersmith (2 millones UIK como dosis carga, 2 millones de UIK al cebado de la bomba y 500,000 UIK por hora de cirugía en infusión intravenosa). Cuando se utilizó la mitad del mencionado régimen, las concentraciones fueron 110 a 164 UIK/ml.

Los estudios que comparan la farmacocinética de aprotinina en voluntarios sanos, pacientes sometidos a cirugía cardiaca con circulación extracorpórea y mujeres sometidas a histerectomía, sugieren farmacocinética lineal de las dosis en el rango de 50,000 a 2 millones UIK.

La unión de aprotinina a las proteínas plasmáticas se determinó ex vivo en plasma de rata utilizando un método de ultracentrifugación. Aproximadamente 20% de la actividad antifibrinolítica no se encontró unida en la capa libre de proteínas, mientras que 80% estaba asociado a proteínas plasmáticas.

El volúmen de distribución en estado estable fue aproximadamente 20 lt., y la depuración corporal total de aproximadamente 40 ml/min en el hombre.

La aprotinina se enlaza al borde ciliado de las células epiteliales de los túbulos renales proximales y, también en menor extensión, al tejido cartilaginoso, debido a la afinidad de la molécula alcalina de la aprotinina por las glucoproteínas ácidas.

Unicamente pequeñas cantidades de aprotinina penetran la barrera placentaria.

Probablemente la placenta no es absolutamente impermeable a la aprotinina, pero aparenta que la permeación toma un curso muy lento.

Metabolismo, eliminación y excreción: La molécula de aprotinina se degrada a péptidos más pequeños o aminoácidos por actividad lisosomal en los riñones. En el hombre, la excreción urinaria de aprotinina activa contribuye en menos de 5% de la dosis administrada. Después de recibir una dosis de 131-I aprotinina en pacientes sanos, de 25 a 40% del fármaco marcado se elimina como metabolitos inactivos en orina en 48 horas. Los estudios realizados en pacientes con alteración renal, no reportan alteraciones en la farmacocinética de la aprotinina, por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis. Estos metabolitos carecen de actividad enzimática inhibidora.

No hay estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal terminal. Los estudios en pacientes con disfunción renal no revelaron alteraciones farmacocinéticas clínicamente significativas o efectos adversos obvios. No se requiere un ajuste de dosis.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a la aprotinina.

Precauciones generales:

TRASYLOL^® no deberá administrarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario y después de la cuidadosa evaluación riesgo-beneficio (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

La administración de TRASYLOL^® (aprotinina) a pacientes que hayan recibido aprotinina previamente, requiere de cuidadosa evaluación riesgo-beneficio, ya que pueden presentarse reacciones alérgicas.

Se podrá administrar una dosis de prueba de 1 ml de TRASYLOL^® (10,000 UIK ó 1.4 mg de aprotinina) en un periodo de observación de por lo menos, 10 minutos antes de que se administre la dosis principal del medicamento (ver Dosis y vía de administración).

Se podrá administrar un antagonista H1 y un antagonista H2 15 minutos antes de la administración de la dosis de prueba de aprotinina. Se deberá disponer de medidas estándar de urgencia en caso de reacciones alérgicas y anafilácticas.

Aun en ausencia de cualquier respuesta a la dosis de prueba inicial de 1 ml, la dosis terapéutica puede provocar reacción de hipersensibilidad (anafilaxia) Si esto llegara a ocurrir, se deberá descontinuar de inmediato la infusión de aprotinina y aplicar las medidas indicadas de urgencia en casos de anafilaxia.

En pacientes sometidos a derivación cardiopulmonar con paro circulatorio hipotérmico profundo durante cirugía de la aorta torácica, se ha reportado aumento en insuficiencia renal y en mortalidad con aprotinina, cuando se comparan con controles históricos pareados por edad. Por lo tanto, TRASYLOL^® deberá utilizarse con extrema precaución bajo estas circunstancias. Se deberá asegurar métodos de anticoagulación con heparina (ver nota adicional abajo mencionada).

Nota adicional sobre el uso de circulación extracorporea:

En los pacientes que son sometidos a cirugía de revascularización aorto-coronaria tratados con TRASYLOL^® se recomienda uno de los siguientes métodos para mantener la anticoagulación adecuada:

Tiempo de coagulación activado TCA: El TCA es una prueba de coagulación no estandarizada en donde diferentes formulaciones del reactivo de prueba, pueden ser afectadas de manera diferente por la presencia de aprotinina. La prueba también puede alterarse por los efectos de la dilución y la temperatura experimentados durante la circulación extracorpórea. Se ha observado que el TCA con caolín no se incrementa en el mismo grado por la aprotinina como el TCA con celite, ya que los protocolos varían se recomienda un TCA con celite de 750 segundos o un TCA con caolín de 480 segundos, independientemente de los efectos de hemodilución e hipotermia en presencia de aprotinina.

Ajuste de dosis de heparina: Una dosis de carga estándar de heparina administrada previamente a la canulación del corazón, así como la cantidad de heparina incluida al cebado de la bomba de circulación extracorpórea, en conjunto deberá ser al menos de 350 UI/kg.

La heparina adicional deberá ser administrada en régimen de ajuste de dosis basado en el peso del paciente y duración de la circulación extracorpórea.

Determinación de los niveles de heparina: Titulación de protamina Es un método que no se ve afectado por la aprotinina. La dosis-respuesta de heparina evaluada por la titulación con protamina deberá realizarse previamente a la administración de aprotinina para determinar la dosis carga de heparina.

La heparina adicional deberá administrarse con base en los niveles de heparina cuantificados por la titulación de protamina.

La dosis de heparina durante la circulación extracorpórea no debe administrarse a goteo por debajo de 2.7 U/ml (2.0 mg/kg) o por abajo del nivel indicado de la prueba realizada para evaluar la dosis-respuesta de la heparina, realizada antes de la administración de la aprotinina.

En los pacientes tratados con TRASYLOL^® la neutralización de la heparina por la protamina después de terminar la circulación extracorpórea deberá basarse en proporción ajustada de heparina aplicada o controlada por el método de titulación de protamina.

Importante: TRASYLOL^® no es un agente ahorrador de heparina.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no han mostrado evidencia que señale que TRASYLOL^® tenga un efecto teratogénico u otro efecto tóxico sobre el embrión.

Sólo debe utilizarse TRASYLOL^® durante el embarazo si el posible beneficio justifica el riesgo potencial. En caso de reacciones adversas al fármaco (como reacciones anafilactoides, paro cardiaco, etc.) y sus medidas terapéuticas consecutivas, se deberá considerar posible daño al feto durante la evaluación riesgo-beneficio.

Lactancia: Se desconoce si TRASYLOL^® se elimina a través de la leche materna.

Reacciones secundarias y adversas:

Frecuencia: Frecuente ? 1% a < 10%, poco frecuente ? 0.1% a < 1%, raro ? 0.01% a < 0.1%, muy raro < 0.01%

Trastornos generales o reacciones en el sitio de administración: Reacciones en el sitio de infusión o inyección son muy raras (como tromboflebitis en el sitio de infusión).

Trastornos cardiacos: Aprotinina puede producir trastornos del miocardio (poco frecuentes) como isquemia del miocardio, oclusión coronaria/trombosis e infarto del miocardio.

Derrame pericárdico es poco frecuente.

Trastornos vasculares: Aprotinina puede causar trombosis y eventos embólicos como trombosis no específica (poco frecuente), trombosis arterial y sus manifestaciones específicas en órganos vitales como riñón, pulmón o cerebro (raro).

Embolia pulmonar: Muy raramente ocurre.

Trastornos del sistema linfático y hemático: Alteraciones en la coagulación son muy raras (incluyendo coagulopatía no específica y coagulación intravascular diseminada).

Trastornos del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad aguda, incluyen reacciones alérgicas leves a moderadas, reacciones anafilácticas/anafilactoides severas (raramente), y en casos muy raros choque anafiláctico (potencialmente con amenaza para la vida). Síntomas clínicos asociados con piel como rash, urticaria, prurito, angioedema (incluyendo edema laríngeo con potencial amenaza para la vida); en sistema respiratorio y cardiovascular, por ejemplo: asma (broncospasmo), dificultad respiratoria (severa), hipotensión; y en tracto gastrointestinal (por ejemplo, náusea).

Trastornos renales y urinarios: Disfunción renal e insuficiencia renal son poco frecuentes.

Reacciones alérgicas/anafilactoides: Son raras en pacientes que no han tenido exposición previa a la aprotinina. En casos de reexposición la incidencia de reacciones alérgicas/anafilactoides puede alcanzar 5%. Una revisión retrospectiva demostró que la incidencia de reacción alérgica/anafiláctica seguida de reexposición, se incrementa cuando la reexposición ocurre dentro de los meses siguientes a la administración inicial (5.0% para reexposición dentro de 6 meses y 0.9% para reexposiciones mayores a 6 meses). Un estudio retrospectivo sugiere que la incidencia de las reacciones anafilácticas severas a aprotinina puede ser posteriormente incrementadas cuando los pacientes son reexpuestos más de dos veces dentro de un periodo de 6 meses. Aun cuando una segunda reexposición a aprotinina ha sido tolerada sin síntomas, otra administración subsecuente puede resultar en una reacción alérgica severa o choque anafiláctico, en algunos casos muy raros con desenlace fatal.

Los síntomas de las reacciones alérgicas/anafilactoides pueden incluir:

• Sistema respiratorio: asma (broncospasmo).
• Sistema cardiovascular: hipotensión.
• Piel y anexos: prurito, rash, urticaria.
• Sistema digestivo: náusea.
  Si ocurre alguna reacción alérgica durante la administración de la inyección o infusión, la administración deberá detenerse inmediatamente.
  Se requerirá tratamiento estándar de emergencia (por ejemplo, adrenalina/epinefrina, sustitución de volumen y corticosteroides).
• Sistema cardiovascular: En el análisis de los datos estadísticos de estudios controlados con placebo con pacientes en cirugía CABG, la incidencia de infarto del miocardio (IM) reportado por el investigador en pacientes tratados con aprotinina fue de 5.8% comparada con 4.8% en pacientes tratados con placebo con una diferencia de 0.98% entre los grupos (aprotinina n = 3,817 y placebo n = 2,682; status: Abril 2005).

Incremento en la incidencia de infarto del miocardio en asociación con aprotinina fue observado en algunos estudios, mientras que otros estudios mostraron menor incidencia comparada con placebo.

En un estudio multicéntrico en pacientes con cirugía de derivación coronaria primaria hubo incremento en el riesgo de cierre del conducto (oclusión coronaria) en pacientes tratados con aprotinina comparado con pacientes que recibieron placebo. Este resultado estuvo negativamente influenciado por dos centros. Los subanálisis claramente demostraron que para un centro, la inadecuada heparinización fue el punto principal mientras que el otro centro usó una técnica de conservación de injerto no estándar. Adicionalmente a la nota de heparinización (ver Precauciones generales) la práctica de utilizar sangre de la línea central de infusión de aprotinina es fuertemente desalentada. No se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento para la incidencia de infarto del miocardio o de muertes en este estudio.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

La actividad de los trombolíticos como estreptoquinasa, r-tPA y uroquinasa, se inhibe en forma de dosis-dependiente con TRASYLOL^®.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

La presencia de aprotinina modifica el grado de anticoagulación de la sangre heparinizada cuando se determina mediante un método in vitro, cuando se utiliza celite como activador de contacto, resulta un tiempo de coagulación activado (TCA) mucho más prolongado. No se observa prolongación del TCA cuando se utiliza caolín como agente activador de contacto.

De esta forma, se recomienda para los pacientes que reciban aprotinina, previo a la derivación cardiopulmonar, una dosis de carga estándar de heparina (por ejemplo 300 UI/ kg). Durante la derivación cardiopulmonar debe administrarse heparina adicional, ya sea bajo régimen fijo de dosis basado en el peso del paciente y la duración de la derivación cardiopulmonar, o la heparinización debe controlarse mediante un método que no se afecte por la presencia de aprotinina.

En pacientes tratados con TRASYLOL^® la neutralización de la heparina con protamina después de terminada la derivación cardiopulmonar se puede basar, ya sea en una relación fija con base en la cantidad de heparina aplicada, o controlarse mediante el método de titulación de protamina.

Durante el tratamiento con dosis altas de TRASYLOL^®, se ha observado aumento transitorio y ocasional de la concentración sérica de creatinina (> 1%) en pacientes sometidos a cirugía, pero esto solamente se acompañó de síntomas clínicamente relevantes en casos aislados.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

No hubo evidencia de efectos mutagénicos con aprotinina. La administración de dosis elevadas de aprotinina, de hasta 50,000 UIK/kg, no causó toxicidad materna, embrionaria o fetal.

No se produjeron efectos teratógenicos ni defectos en el desarrollo perinatal o postnatal a dosis por arriba de 200,000 y 100,000 UIK/kg/día, respectivamente.

Datos de seguridad preclínica:

Toxicidad aguda: Dosis elevadas (> 150,000 UIK/kg) de aprotinina inyectadas en ratas, cobayos, conejos y perros causaron rápidamente una reducción en la presión sanguínea de magnitud variable que rápidamente decaía.

Toxicidad en la reproducción: Estudios realizados en ratas utilizando dosis diarias intravenosas por arriba de los 80,000 UIK/kg no produjeron toxicidad materna, toxicidad en el embrión ni en el feto.

Dosis diarias por arriba de los 100,000 UIK/kg no intervinieron en su crecimiento ni en su desarrollo y dosis de 200,000 UIK/kg/día no fueron teratogénicas. En conejos, dosis diarias de 100,000 UIK/kg por vía intravenosa no produjeron evidencia de toxicidad materna, así como tampoco se observó toxicidad en el embrión, en el feto o teratogenicidad.

Potencial mutagénico: La aprotinina dió lugar a una respuesta mutagénica negativa en el sistema Salmonella/microsoma y en el de daño al ADN de B. subtilis.

Dosis y via de administracion:

Se recomienda el siguiente régimen de dosis para adultos: En vista del probable riesgo de reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad, se recomienda administrar una dosis de prueba de 1 ml (10,000 UIK), por lo menos 10 minutos antes de la dosis restante. En ausencia de cualquier reacción a la dosis de prueba de 1 ml, se puede continuar administrando la dosis terapéutica. Se podrán administrar antagonistas H1 y H2 al menos 15 minutos antes de administrar la dosis de prueba de aprotinina. En cualquier caso se deberá disponer de algún tratamiento estándar de emergencia en caso de reacciones anafilácticas y alérgicas.

En general, la cantidad total de aprotinina administrada por tratamiento no deberá exceder 7 millones de UIK.

Administración: La administración total intravenosa de aprotinina deberá ser administrada a través de una vía venosa única central. No administre otro medicamento utilizando la misma vía venosa.

TRASYLOL^® siempre deberá administrarse lentamente (máximo 5 a 10 ml/min) como inyección intravenosa o infusión corta en posición decúbito supino.

En cirugía cardiaca con circulación extracorpórea: Deberá administrarse inicialmente una dosis de carga de 1 a 2 millones UIK como inyección intravenosa lenta o infusión de 20 a 30 minutos posteriores a la inducción anestésica y previo a la esternotomía; de 1 a 2 millones más de UIK se agregan al cebado de la bomba de circulación extracorpórea.

A fin de evitar incompatibilidad física entre aprotinina y heparina en el cebado de la bomba, cada una deberá ser agregada por separado durante la recirculación a la bomba a fin de asegurar la dilución adecuada previa a la mezcla con el otro componente.

La infusión inicial en bolo se sigue con la administración continua de 250,000 a 500,000 UIK/h hasta finalizar la cirugía.

Pacientes con disfunción renal: La experiencia clínica hasta ahora sugiere que la función renal disminuida no requiere de ajuste especial en la dosis.

Usopediátrico:

Infantes, lactantes, niños y adolescentes: La eficacia y seguridad no ha sido establecida en este grupo de pacientes.

Usogeriátrico: La experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas de los pacientes adultos mayores.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Los síntomas de sobredosis o intoxicación no se conocen. No existe un antídoto específico. En caso necesario, se aplicarán las medidas para cada caso.

Presentaciones:

Frasco ámpula conteniendo 500,000 UIK (70 mg) en 50 ml de solución salina isotónica estéril.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.

Leyendas de proteccion:

La solución en el frasco ampula no debe utilizarse si ésta no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Una vez abierto el frasco para su administración, el contenido deberá ser utilizado inmediatamente y no deberá usarse después de la fecha de caducidad. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Laboratorio y direccion:

Acondicionado y distribuido por:
BAYER DE MEXICO, S.A. de C.V.
Blvd. M. de Cervantes Saavedra No. 259
Colonia Granada
11520 México, D.F.
Hecho en Alemania por:
Bayer Healthcare AG
D-51368 Leverkusen
Alemania
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