Transkrip Tabletas De Liberacion Prolongada

Para qué sirve Transkrip Tabletas De Liberacion Prolongada , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

TRANSKRIP

TABLETAS DE LIBERACION PROLONGADA
Tratamiento del cáncer cervicouterino

PSICOFARMA, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Hidralazina y valproato de magnesio.

Forma farmaceutica y formulacion:

Acetiladores rápidos:

Cada tableta amarilla de liberación prolongada contiene:

Clorhidrato de hidralazina …. 182 mg

Excipiente, cbp …………….. 1 tableta

Cada tableta blanca de liberación prolongada contiene:

Valproato de magnesio ……. 700 mg

Excipiente, cbp …………….. 1 tableta

Acetiladores lentos:

Cada tableta amarilla de liberación prolongada contiene:

Clorhidrato de hidralazina …. 83 mg

Excipiente, cbp …………….. 1 tableta

Cada tableta blanca de liberación prolongada contiene:

Valproato de magnesio…….. 700 mg

Excipiente, cbp …………….. 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

TRANSKRIP® es clorhidrato de hidralazina y valproato de magnesio de liberación prolongada con especificidad distintiva para el tipo de acetilación rápida o lenta de cada paciente. TRANSKRIP® es un agente antitumoral dual de última generación incluido y clasificado en el marco de las denominadas terapias epigenéticas dirigidas contra blancos moleculares. TRANSKRIP® es el primer agente representativo de la terapia epigenética que combina individualmente el clorhidrato de hidralazina, un inhibidor de las metiltransferasas de ADN con el valproato de magnesio, un inhibidor de las desacetilasas de histonas. Estas dos enzimas son cruciales para el desarrollo y progresión del cáncer así como de la resistencia al tratamiento ya que la hipermetilación del ADN y la desacetilación de histonas, apagan la expresión de genes supresores de tumores.

TRANSKRIP® esta indicado asociado a la quimioterapia de primera línea para el cáncer cérvico uterino metastásico, recurrente o persistente.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

La epigenética es la disciplina científica que estudia las modificaciones del medio que actúan sobre el ADN, principalmente por medio de la metilación y las modificaciones de las histonas, que alteran la expresión de los genes. También, la epigenética es referida como el estudio de los cambios heredables que se producen en la función génica sin que se presenten alteraciones en el código genético del individuo o cambios en la secuencia de su ADN [la cadena de pares de bases del ADN de cada individuo]. Por lo tanto, la investigación epigenética da por resultado que el control de la constitución biológica del individuo no es sólo ejercido por la secuencia del ADN, sino que la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas, proteínas que regulan y empaquetan el ADN, situadas a intervalos regulares a lo largo de la cadena, activan o inactivan los genes por lo que se reconocen como importantes reguladores de la actividad génica.

Es conocido que las propiedades que caracterizan a la célula maligna y por lo tanto al cáncer, son el resultado de la acumulación progresiva y sistemática de cambios en la información genética. La pérdida, amplificación, translocación y mutación del ADN son eventos centrales en la etiopatogenia del cáncer, en los últimos años se han sucedido avances importantes en caracterizar el papel que desempeñan otros eventos bioquímicos fundamentales para el desarrollo y progresión del cáncer dando lugar al establecimiento de la terapéutica transcripcional o epigenética. Así pues, los mecanismos epigenéticos de control transcripcional juegan un papel de gran importancia en la inactivación de genes responsables del crecimiento y diferenciación celular, y por lo tanto en el desarrollo de cáncer. Los mecanismos epigenéticos más estudiados son la metilación del ADN y la desacetilación de histonas.

En este sentido, el objetivo de los “fármacos epigenéticos” es “despertar a los genes que están dormidos para que logren expresarse e inhiban los tumores”. Cada individuo tiene su propia genética y epigenética, así mismo todos los tumores sin excepción tienen alteraciones genéticas y epigenéticas. En los tumores cancerígenos hay una hipermetilación regional del ADN y desacetilación de histonas. Por ello, el conocimiento de estos procesos es la base para el desarrollo de tratamientos del cáncer que inviertan el proceso epigenético alterado.

En el desarrollo del cáncer existen cambios genéticos y epigenéticos a nivel celular que activan e inactivan oncogenes y genes supresores respectivamente. La metilación del ADN y la desacetilación de histonas son los dos fenómenos epigenéticos responsables del silenciamiento transcripcional de genes supresores de tal manera que el uso de terapia epigenética transcripcional con agentes desmetilantes e inhibidores de las desacetilasas de histonas como TRANSKRIP® (hidralazina y valproato de magnesio) son capaces de modular la expresión de genes en pacientes con cáncer cuyos tumores son resistentes al tratamiento, es decir, la terapia transcripcional puede cambiar el patrón de resistencia tumoral por lo que el uso de TRANSKRIP® (hidralazina y valproato de magnesio) incrementa la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia.

La hidralazina usada ampliamente en el pasado como antihipertensivo, en la actualidad está prácticamente en desuso para este fin, principalmente por el advenimiento de antihipertensivos mas selectivos y eficaces, sin embargo, estudios recientes en oncología han demostrado que este fármaco es capaz de inhibir el crecimiento de varias líneas celulares malignas y muy importantemente que tiene la capacidad de revertir la resistencia a quimioterapia.

Por otra parte y dentro de la misma línea de investigación, se ha descrito que el valproato de magnesio, un fármaco conocido por su indicación antiepiléptica y para trastornos bipolares, tiene actividad antitumoral que no sólo depende de su capacidad de inhibir el crecimiento tumoral y metástasis, sino que además induce diferenciación in vitro e in vivo en líneas celulares malignas.

El silenciamiento transcripcional de genes supresores de tumores por la metilación del ADN y la desacetilación de histonas son dos eventos determinantes para el desarrollo y progresión de los tumores en consecuencia, existe un marcado sinergismo del efecto reactivante de la expresión génica entre un agente desmetilante y un inhibidor de las desacetilasas de histonas tal y como los contenidos en TRANSKRIP® (hidralazina y valproato de magnesio).

Dado que los datos experimentales sugieren que la manipulación farmacológica tendiente a re-expresar genes supresores en las enfermedades malignas puede tener un efecto terapéutico al afectar negativamente el crecimiento tumoral y modular positivamente la respuesta a otros tratamientos, actualmente la terapia va dirigida a la reactivación de los genes supresores inactivados transcripcionalmente, utilizando una combinación de inhibidores de la metilación e inhibidores de desacetilasas de histonas TRANSKRIP® (hidralazina y valproato de magnesio).

La actividad antitumoral de los inhibidores de desacetilasas de histonas y metilación se ha estudiado extensamente. Los inhibidores de desacetilasas de histonas suprimen la actividad de estas enzimas lo que conduce a un aumento en la acetilación de histonas que consecuentemente induce mayor expresión de genes específicos que a su vez producen cambios favorables para revertir el fenotipo transformado como son la inducción de arresto celular, diferenciación y apoptosis. Por su parte, también los inhibidores de la metilación inducen la re-expresión de genes supresores silenciados por metilación.

TRANSKRIP® incluye dos principios activos no combinados con efectos inhibitorios sobre la carcinogénesis: hidralazina, un fármaco con propiedades desmetilantes del ADN y el valproato de magenesio con capacidad de bloquear la actividad de desacetilasas de histonas clase I y II por al menos dos mecanismos: Uniéndose al sitio catalítico de la enzima y produciendo incremento en la degradación de la enzima por ubiquitinación. La combinación de hidralazina y valproato de magnesio que contiene TRANSKRIP® por sus efectos epigenéticos, es capaz de incrementar la expresión de moléculas clase I en la superficie de las células e incrementar la citotoxicidad de linfocitos estimulados y retados con péptidos de E6 y E7. El resultado de la dualidad farmacológica de TRANSKRIP® es una sinergia de efectos antitumorales que producen mayor susceptibilidad al efecto citotóxico de la quimioterapia, manifestados por la inhibición del crecimiento tumoral y la modificación de su reexpresión génica.

Debido a que existen dos patrones metabólicos para la disposición de hidralazina, el de acetiladores rápidos y lentos, en función de la velocidad de reacción y cantidad disponible de la enzima N-acetiltransferasa (NAT2). TRANSKRIP® está desarrollado técnicamente dentro de un moderno formato de liberación prolongada y con indicaciones farmacocinéticas precisas que se adaptan a las características del metabolismo de cada paciente en lo que se refiere a la velocidad de acetilación rápida (R) o lenta (L). La acetilación rápida se hereda con carácter autosómico dominante, la acetilación lenta tiene carácter recesivo, de forma que únicamente presentan clínica los homocigotos. Esta vía metabólica afecta a fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida. Los acetiladores rápidos pueden presentar problemas por acumulación de los metabolitos, algunos de los cuales pueden ser tóxicos. Es el caso de la hepatotoxicidad por isoniazida.

En los acetiladores lentos se acumula el fármaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (lupus eritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidad por isoniazida). Las manifestaciones clínicas desaparecen al suprimir el medicamento. De aquí la denominación distintiva del producto como R o L respectivamente, esta ventaja permite que TRANSKRIP® pueda adecuarse a cada tipo de paciente y ofrecer, con una dosis diaria, un efecto sostenido con menores fluctuaciones séricas y mínimos o nulos efectos adversos.

TRANSKRIP® incluye en su presentación farmacéutica dos fármacos por separado, estos se encuentran contenidos en tabletas fácilmente identificables por su color, amarillo para el clorhidrato de hidralazina y blanco para el valproato de magnesio.

Cada tableta, independientemente del principio activo que contenga, está conformada por una matriz polimérica que envuelve las moléculas del fármaco para permitir su liberación lenta y constante.

Después de su ingestión simultánea, los dos componentes de TRANSKRIP® son absorbidos completamente por el tracto gastrointestinal, asegurando las concentraciones plasmáticas requeridas para el tratamiento, sin embargo, por ser una dualidad de principios activos autónomos presentan comportamientos farmacocinéticos particulares cada uno:

TRANSKRIP® componente clorhidrato de hidralazina de liberación controlada: La formulación de liberación prolongada retrasa su eliminación y se obtienen niveles significativos del fármaco en plasma durante 24 horas.

Los niveles plasmáticos en acetiladores lentos son casi el doble de los obtenidos con acetiladores rápidos, y en el caso del parámetro área bajo la curva (AUC) la cantidad de fármaco biodisponible en plasma, es aún mayor la diferencia. La máxima concentración de hidralazina en plasma se obtiene en 4 y 3 horas, respectivamente (mientras que en tabletas normales se obtiene en ½ hora) y la vida media aparente en ambos casos aumenta de 1 hora (tabletas de liberación inmediata) a 8 horas.

Comparación de parámetros farmacocinéticos de hidralazina
entre acetiladores rápidos y acetiladores lentos

Parámetro

Ac. lentos

Ac. rápidos

Area bajo la curva (AUC) ng/h/ml

6034.67 ± 1899.76

2751.32 ± 954.64

Cmáx. (ng/ml)

470.40 + 162.81

208.43 + 56.93

Tmáx. (h)

4.42 + 3.19

2.84 + 2.54

TMR (h)

13.87 + 6.30

14.00 + 6.10

t½ (h)

7.94 + 4.18

8.24 + 4.59

Es importante comparar estos niveles con los alcanzados por una formulación de liberación inmediata de hidralazina. Cuando se administran 100 mg de hidralazina por vía oral se obtiene una Cmáx., de alrededor de 2,000 ng/ml; si la dosis es de 50 mg, este valor alcanza aproximadamente 400 ng/ml. Dada la concentración terapéutica reportada, se concluye que la formulación alcanza niveles inferiores a la Cmáx., de una formulación de liberación inmediata de 100 mg, y en acetiladores rápidos se alcanzan niveles algo mayores a la Cmáx., de una formulación con 50 mg del fármaco.

Los estudios in vitro realizados con hidralazina demuestran que se necesita una dosis de 10 µM (equivalente a 1.96 µg/ml (o 1960 ng/ml) para ver el efecto desmetilante. Con la formulación utilizada, tanto en los acetiladores rápidos como lentos, la biodisponibilidad de la hidralazina expresada como área bajo la curva en ng/h/ml es suficiente para lograr desmetilación del ADN (6034.61 ± 1899.76 y 2751.32 ± 954.64 para lentos y rápidos respectivamente). Con respecto a la toxicidad del clorhidrato de hidralazina de liberación prolongada, estudios en voluntarios sanos demostraron que en acetiladores rápidos no se observaron efectos colaterales ni se registraron cambios en la presión arterial o ritmo cardiaco. Sin embargo, los individuos con fenotipo de acetilador lento muestran efectos tales como taquicardia sinusal, cefalea, y lipotimia. Los resultados clínicos y la incidencia en efectos adversos indicaron la necesidad reducir la dosis para los acetiladores lentos donde las concentraciones de hidralazina en plasma alcanzan mayores niveles que en los acetiladores rápidos. Para obtener niveles plasmáticos similares en ambos tipos de acetiladores, TRANSKRIP® ofrece una presentación farmacéutica para acetiladores rápidos y lentos. Los estudios clínicos fase II realizados con TRANSKRIP® indican que los niveles plasmáticos de hidralazina son similares en los pacientes con fenotipo rápido o lento que reciben la dosis de 182 o 83 mg al día respectivamente, ya que las medianas de concentración plasmáticas registradas son de 299 ng/ml para acetiladores rápidos y 309 ng/ml para lentos.

TRANSKRIP® componente valproato de magnesio de liberación controlada: La biodisponibilidad por vía oral del valproato de magnesio es cercana al 100%. Alcanza su máxima concentración plasmática (Cmáx.) en un plazo aproximado de 7 a 14 horas. La vida media de valproato de magnesio en sangre después de una dosis única es de 8 a 16-18 horas en adultos. Después de una dosis única los niveles séricos máximos de valproato de magnesio (expresados en µg/ml) corresponden a 6 ó 7 veces la dosis ingerida (expresada en mg/kg).

Los estudios clínicos fase II realizados con TRANSKRIP® muestran que los niveles plasmáticos de valproato de magnesio que se alcanzan a la dosis de 30 mg/kg de peso al día, son en promedio de 87.5 µg/ml. Variando desde 78 a 187.5 µg/ml a través de los ciclos de quimioterapia.

TRANSKRIP® componente clorhidrato de hidralazina de liberación controlada:

  • Se distribuye ampliamente en los tejidos.
  • Su volumen de distribución es de 0.3 a 8.2 lt./kg.
  • Se fija a las proteínas plasmáticas en 85 a 90%.

TRANSKRIP® componente valproato de magnesio de liberación controlada:

  • Se distribuye ampliamente en el líquido extracelular y sangre.
  • Su volumen de distribución es entre 0.1 y 0.4 lt./kg.
  • La vida media terminal parece ser de 15 a 17 horas y es independiente de la dosis administrada. El valproato de magnesio se une a las proteínas plasmáticas en 90%.

TRANSKRIP® componente clorhidrato de hidralazina de liberación controlada: El clorhidrato de hidralazina es metabolizado extensamente. El principal metabolito recuperado en plasma es la hidrazona de ácido pirúvico con poca actividad farmacológica. Por otra parte, la N-acetilación del fármaco ocurre en el hígado e intestino, la tasa de acetilación está determinada por los polimorfismos de la enzima N-acetiltransferasa-2 (NAT2). El compuesto acetilado es inactivo por lo cual se requieren mayores dosis que en acetiladores lentos.

TRANSKRIP® componente valproato de magnesio de liberación controlada: El valproato de magnesio es metabolizado casi por completo vía glucuronidación, sus principales metabolitos son el valproato de glucurónido, el ácido-2-propil-2-pentanoico y 2-propil-3-exo-pentanoico, que tiene actividad equivalente a 15% de la del valproato de magnesio.

TRANSKRIP® componente clorhidrato de hidralazina de liberación controlada: Se elimina por vía renal de 3 a 14% y por heces de 3 a 12%.

TRANSKRIP® componente valproato de magnesio de liberación controlada: Una vez conjugado el valproato de magnesio se excreta rápidamente por la orina. Cerca de 70% de la dosis administrada (1 a 3% inalterada) se elimina por esta vía.

El clorhidrato de hidralazina contenido en la fórmula dual de TRANSKRIP® inhibe la actividad de la enzima ADN metiltransferasa in vitro e in vivo y reduce la expresión de los genes DNMT1 y DNMT3a en rangos micromolares de concentración (IC10 µM). Las ADN metiltransferasas son enzimas que catalizan la adición de un grupo metilo (CH3) al carbono 5 del anillo de las citosinas (proceso llamado metilación del ADN).

En las neoplasias se ha encontrado una mayor expresión y/o actividad de dichas enzimas produciendo hipermetilación del ADN que a su vez produce apagamiento de genes supresores de tumores.

El clorhidrato de hidralazina por lo tanto al reducir la actividad enzimática y la expresión a nivel del RNA mensajero de las ADN metiltransferasas lleva a una reducción de la metilación global del ADN y a la desmetilación de la región promotora o reguladora de genes supresores del cáncer con su consecuente reactivación de la expresión.

Por su parte el valproato de magnesio contenido en la formula dual de TRANSKRIP® inhibe las desacetilasas de histonas (HDACs) clase I (HDACs 1-3) en rangos de 0.7 a 1 mM, y a las HDACs clase II subclases 4, 5 y 7 en concentraciones de 1 a 1.5 mM. Las HDACs son enzimas que catalizan la remoción de grupos acetilos (CH3) de las histonas y otras proteínas como el producto del gen supresor p53. La hipoacetilación resultante determina a su vez que la cromatina (ADN asociado a proteínas tipo histonas) adopte una configuración cerrada que impide o dificulta la transcripción génica. Por lo cual, el valproato de magnesio, al inhibir estas enzimas favorece la relajación de la cromatina y por lo tanto la expresión génica.

El fundamento de asociar el clorhidrato de hidralazina con el valproato de magnesio en TRANSKRIP® reside en que la hipermetilación del ADN y la hipoacetilación de histonas cooperan para inducir el apagamiento de genes importantes para el desarrollo de los tumores por lo tanto ambos medicamentos sinergizan la expresión génica y el efecto antitumoral.

Estudios preclínicos:Estudios in vitro en un panel de líneas celulares malignas entre las que se incluyen líneas de cáncer de mama positivas y negativas al receptor de estrógenos así como de carcinoma cervicouterino indican que la hidralazina tiene un efecto inhibitorio sobre el crecimiento de las mismas por detención del ciclo celular o apoptosis, efecto que se observa entre 48 y 120 horas posteriores lo cual correlaciona con su efecto desmetilante del ADN. Dado que es conocido que la hipermetilación del ADN produce resistencia a la quimioterapia, en un modelo de cáncer de mama resistente a doxorrubicina, se ha demostrado que la hidralazina por su capacidad inhibitoria sobre la metilación del ADN, revierte la hipermetilación y restituye la sensibilidad a la quimioterapia. También se ha demostrado que la hidralazina reduce selectivamente la presión intersticial en los tumores en comparación con los tejidos normales, el aumento de la presión intersticial es por sí sólo un factor pronóstico adverso que se asocia a reducción en los niveles intratumorales de los agentes de quimioterapia.

A su vez, en múltiples estudios de la misma naturaleza en un gran número de líneas celulares malignas se ha demostrado que el valproato de magnesio produce un efecto inhibitorio potente sobre el crecimiento de las líneas celulares malignas por producir detención del ciclo celular o apoptosis, inhibición de la angiogénesis, inhibición de las metástasis, diferenciación celular y reconocimiento inmune del tumor por el huésped. Así mismo, tanto la hidralazina como el valproato de magnesio por separado producen un efecto de radiosensibilización en líneas celulares malignas.

Estudios realizados en carcinomas cervicouterino indican que TRANSKRIP® disminuye los niveles de las oncoproteínas E6 y E7, cruciales para el desarrollo de este tumor e induce activación transcripcional y aumento de la acetilacion de p53 lo cual aumenta los niveles de la proteína proapoptótica bax. Así mismo, TRANSKRIP® no solo incrementa las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I en la superficie de las células de cáncer cervicouterino sino que aumenta el reconocimiento y lisis de las mismas por los linfocitos de las pacientes con este tumor.

Los estudios in vitro e in vivo de la combinación de hidralazina y valproato de magnesio demuestran un marcado sinergismo en su capacidad reactivante de la expresión génica acción que se ha demostrado en experimentos en líneas celulares malignas analizadas por ensayos de expresión en microhileras (microarrays) posterior al tratamiento con ambos medicamentos. Esta mayor eficacia de la combinación no se limita sólo a la expresión génica sino que en algunas líneas celulares, el efecto citotóxico también se ve incrementado. Además, TRANSKRIP® produce un marcado aumento de la actividad antitumoral de compuestos quimioterápicos tales como el cisplatino, doxorrubicina, y gemcitabina in vitro, mientras que el componente de valproato de magnesio aumenta la eficacia de varios compuestos incluyendo ácido all-trans retinoico, interferón ?, epirrubicina, idarrubicina, imatinib y vortezomib. Cuando la combinación se evalúa en modelos in vivo (ratones inmunodeficientes a los cuales se les injertan tumores malignos humanos) se observa con TRANSKRIP® un importante efecto antitumoral y una potenciación del efecto de la quimioterapia citotóxica. Además, en modelos murinos de metástasis a pulmón, el TRANSKRIP® muestra un efecto dramático de reducción en el número y tamaño de las lesiones metastásicas.

Estudio clínico fase I de hidralazina: Se realizó un estudio fase I con hidralazina oral en pacientes con cáncer de cérvix para investigar su capacidad desmetilante del ADN y reactivador de la expresión de genes supresores en los tumores primarios antes y después del tratamiento con hidralazina oral a dosis de 50, 75, 100 o 150 mg al día, cuatro pacientes por cada nivel de dosis. Se analizaron los genes APC, MGMT, ER, GSTP1, DAPK, RAR ?, FHIT y p16 mediante PCR específica de metilación en los tumores antes y después de 10 días del tratamiento con hidralazina. Los resultados indican que 70% de los tumores pre-tratamiento tenían por lo menos un gen metilado siendo las frecuencias de desmetilación de 40% con 50 mg al día, 52% con 75 mg al día, 43% con 100 mg al día y 32% con 150 mg al día. De los 12 casos informativos para evaluar la re-expresión, en nueve de ellos (75%) los genes se desmetilaron y reactivaron. No se observaron efectos colaterales grado 3 o 4 de acuerdo a los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos (CTCNCI). Los efectos grado 1 y 2 observados fueron náusea, fatiga, mareo, bochornos, dolor de cabeza y palpitaciones.

Estudio clínico fase I de valproato de magnesio: Se realizó un estudio fase I con valproato de magnesio en pacientes con carcinoma cervicouterino. Cohortes de 4 pacientes recibieron valproato de magnesio a las dosis de: 20, 30 ó 40 mg/kg, repartidos en tomas de cada 8 horas. Las pacientes fueron sometidas a una biopsia del tumor así como toma de muestra de sangre periférica el día antes de iniciar el medicamento, mismo que tomaron por 5 días. El día seis se volvió a tomar muestra de tejido y sangre para el análisis.

Se realizó análisis de western blot para evaluar la acetilación de histonas H3 y H4, así como la medición de la actividad HDAC (actividad de desacetilasa de histona) y los niveles de valproato de magnesio. En todas las dosis utilizadas, se alcanzaron niveles por arriba de 70 µg/ml (promedio 107.3, mediana 96.5 rango 73.6 a 170.2). La mayoría de las pacientes (en todos los niveles de dosis) presentaron incremento de la acetilación de histonas en H3 y H4, así como una clara inhibición de la actividad de HDACs. En relación a la toxicidad, no se observaron cambios en las pruebas de laboratorio y la única toxicidad observada fue somnolencia grado 1 y 2.

Estudios clínicos fase II: Se han realizado estudios clínicos fase II en diversos tipos tumorales para investigar el efecto antitumoral de la combinación asociado a quimioterapia y quimiorradioterapia.

Estudio fase II: TRANSKRIP®en cáncer de mama.

Este estudio se realizó en 16 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado estadio IIB a IIIA que recibieron 4 ciclos cada 21 días de adriamicina y ciclofosfamida neoadyuvante más hidralazina a 182 mg al día para los acetiladores rápidos y 83 mg al día y valproato de magnesio a 30 mg/kg al día hasta el día 21 del cuarto ciclo. El tratamiento fue bien tolerado y comparado con controles históricos la toxicidad no se incrementó, excepto de la presencia de somnolencia grado 2 (no incapacitante en todos los casos) e hipotensión grado 1 definida por cambios en las cifras de presión arterial que no requiere manejo incluyendo hipotensión ortostática transitoria. Se observó 1 (6.6%) respuesta patológica completa, sin embargo, el porcentaje de piezas quirúrgicas con residual menor de 3 cm. es más alto de lo que puede predecirse en base a un programa informático desarrollado para predecir la respuesta al tratamiento neoadyuvante (80% versus 38%), así mismo, la negatividad de los ganglios axilares fue mayor del porcentaje esperado.

Estos resultados demuestran que la combinación de hidralazina y valproato de magnesio incrementa la eficacia de la quimioterapia neoadyuvante. El análisis de los cambios moleculares en los tumores post-tratamiento indica que a los 8 días de iniciado el tratamiento con hidralazina y valproato, hubo disminución estadísticamente significativa de la metilación global del ADN y de la actividad de HDAC.

En relación a la expresión génica global, los resultados indican que en las biopsias post-tratamiento con hidralazina y valproato de magnesio se regularon hacia arriba 1,090 genes, muchos de ellos conocidos por su participación en la carcinogénesis y que se han visto apagados en el cáncer de mama destacando aumento en p21, p53 y nm23 genes supresores conocidos asociados a inducción de arresto de la proliferación, apoptosis y antimetástasis así como genes HLA clase I los cuales participan en el reconocimiento inmune del huésped contra el tumor. El análisis de las vías de señalización inducidas por TRANSKRIP® indica que se incrementa la expresión de genes de proteínas ribosomales las cuales son genes supresores y que podrían inducir apoptosis al producir estrés ribotóxico. La otra vía incrementada es la de fosforilación oxidativa, lo cual es muy significativo ya que las células malignas y en particular las resistentes, exhiben baja capacidad de oxidación fosforilativa por el cual el TRANSKRIP® lo cual restaura la capacidad del tumor para sufrir apoptosis.

Por otra parte, el TRANSKRIP® regula hacia abajo la expresión de oncogenes tales como v-ski, S100A8 y MDR/TAP5, este último, miembro de la familia de los genes que confieren multi-resistencia a drogas que ha sido predominantemente encontrado en las células “stem” de los tumores lo cual indica claramente el efecto del TRANSKRIP® para revertir la resistencia a la quimioterapia.

Estudio fase II: TRANSKRIP®en cáncer cervicouterino.

Este estudio se realizó en 18 pacientes con carcinoma cervicouterino estadio IIIB mismos que recibieron quimiorradioterapia concomitante con cisplatino (40 mg/m2) seguido de braquiterapia. Las pacientes, previa tipificación del fenotipo acetilador, recibieron 182 o 83 mg al día de hidralazina más valproato de magnesio a 30 mg/kg repartido en 1 tableta cada 8 horas hasta el último día de la braquiterapia. Las 18 pacientes fueron evaluables para respuesta logrando respuesta clínica completa en todas ellas (100%). Esta respuesta es claramente superior ya que controles históricos tratados sólo con quimiorradioterapia con cisplatino obtienen respuesta completa en solo 75% de los casos. Dentro de la toxicidad observada se ha evidenciado un incremento leve en la toxicidad hematológica grado 3 y 4 comparado con controles históricos sin embargo, ninguna requirió hospitalización para manejo de la toxicidad y en cuanto a la toxicidad no hematológica solo se ha observado somnolencia grado 2 e hipotensión grado 1 definida por cambios en las cifras de presión arterial que no requiere manejo incluyendo hipotensión ortostática transitoria.

De acuerdo al diseño del estudio, éste demuestra la eficacia del TRANSKRIP® ya que se requirió que al menos 15 de las 18 pacientes tuvieran respuesta clínica completa para considerar aceptada la hipótesis de alterna la cual fue: el porcentaje de respuestas clínicas completas se aumentara de 75 a 96%. En relación a la expresión génica global, los resultados indican que en las biopsias post-tratamiento con hidralazina y valproato de magnesio se regularon hacia arriba alrededor de 1000 genes dentro de los cuales destacan los genes observados en los carcinomas de mama que son los genes que codifican para proteínas ribosomales y fosforilación oxidativa principalmente.

Estudio fase II: TRANSKRIP®más quimioterapia en pacientes con tumores sólidos que han mostrado progresión a la quimioterapia paliativa:Este ensayo incluyó un total de 27 pacientes, de los cuales 17 fueron evaluables para toxicidad y 15 para respuesta. Los tumores primarios de esos 15 pacientes fueron (cervix 3, mama 3, pulmón 1, testículo no seminoma 1 y ovario 7 pacientes). El diseño fue uno de MinExpSize de dos fases, de etiqueta abierta de un brazo en el cual se incluyeron pacientes con tumores avanzados que mostraron progresión a la primera, segunda, tercera o cuarta línea de quimioterapia al segundo o tercer ciclo. En ese momento se incluyeron al estudio, agregándose TRANSKRIP® y continuaron con el mismo esquema de quimioterapia al cual mostraron progresión para evitar la interpretación de que la respuesta pudiera deberse al cambio de esquema de quimioterapia. El tamaño de muestra se consideró de 15 pacientes evaluables estimando una probabilidad de beneficio clínico (respuesta completa, respuesta parcial o estabilización de la enfermedad) de 10% de continuar sólo con la misma o de 40% de probabilidad de obtener beneficio clínico al agregar TRANSKRIP®. Con esos parámetros, el error tipo alfa es de 0.043 y la fuerza de 0.818%. Los criterios de inclusión al estudio fueron: mayores de 18 años, diagnóstico histológico de malignidad, enfermedad medible o evaluable, estado general de 0, 1 o 2 de acuerdo a los criterios del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), función hematológica y renal normal, función hepática con niveles de bilirrubinas, transaminasas menor de 1.5 veces el límite superior normal además del consentimiento informado. Dentro de los criterios de exclusión figuraron la historia de alergia a la hidralazina o el valproato, historia o condición actual de cualquier enfermedad de la colágena y del sistema nervioso central, insuficiencia cardiaca e hipotensión postural diagnosticada por un facultativo. El diagnóstico y líneas de tratamiento previo a su inclusión al estudio se muestran en el siguiente cuadro:

Tumor

Lineasde tratamiento previo

Cérvix

1era. Carboplatino/paclitaxel

Cérvix

1era. Carboplatino/paclitaxel
2nda. Capecitabina
3era. Carboplatino/vinorelbina

Cérvix

1era. Carboplatino/paclitaxel
2nda. Vinorelbina
3era. Paclitaxel

Ovario

1era. Carboplatino/paclitaxel
2nda. Gemcitabina

Ovario

1era. Carboplatino/ciclofosfamida
2nda. Etopósido oral
3era. Topotecan

Ovario

1st. Carboplatino/ciclofosfamida
2nd.Topotecán

Ovario

1era. Carboplatino/paclitaxel
2nda. Gemcitabina
3era. Vinorelbina

Ovario

1era. Carboplatino/paclitaxel
2nda. Gemcitabina

Ovario

1era. Carboplatino/paclitaxel
2nda. Carboplatino/ciclofosfamida
3era. Carboplatino/paclitaxel

Ovario

1era. Carboplatino
2nda. Paclitaxel
3era. Paclitaxel/carboplatino

Mama

1era. FAC
2nda. Radioterapia con mitomicina C
3era. Paclitaxel semanal

Mama

1era. Carboplatino
2nda. Paclitaxel
3era. Carboplatino/paclitaxel

Mama

1era. Doxorrubicina/ciclofosfamida
2nda. Paclitaxel
3era. 5FU/gemcitabina
4ta. Tamoxifén + zoledronic acid
5ta. Anastrozol

Testículo

NSGCTC*

1era. Ciclofosfamida, etoposido, carboplatino
2nda. BEP
3era. Cisplatino/paclitaxel
4a. CISCA

Pulmón

NSCLC+

1era. Vinorelbina/carboplatino
2nda. Pemetrexato

El tratamiento fue bien tolerado encontrando un beneficio clínico en 12 (80%) de las 15 pacientes (4 respuestas parciales y 8 estabilizaciones de la enfermedad). Las repuestas parciales se observaron en cáncer de cérvix y ovario mientras que las estabilizaciones de la enfermedad en cáncer de cérvix, mama, ovario, pulmón y testículo. Los pacientes con respuesta o estabilización refirieron mejoría en los síntomas tales como tos, disnea y dolor. La evaluación de la respuesta por sitios de lesiones primarias o metastásicas (16 en total) demostró 1 (6.6%) respuesta completa, 3 (18.75%) parciales y 9 (56.2%) de estabilización. Las respuestas se observaron a pesar de que la intensidad de la dosis de la quimioterapia durante la administración del TRANSKRIP® se redujo, lo cual indica que el beneficio clínico deriva del TRANSKRIP® y no de mayor dosis o apego a la quimioterapia durante el protocolo. La evaluación molecular en la sangre periférica de los pacientes demostró inhibición de la actividad de las desacetilasas de histonas, inhibición de la metilación global del ADN y desmetilación de la regiones promotoras de al menos un gen en 50% de las pacientes. La mediana de enfermedad libre de progresión fue de 4.5 meses y la mediana de supervivencia global fue de 6 meses. La toxicidad encontrada se observa en el siguiente cuadro:

Escala CTC versión 2.0: Grado I efecto adverso leve, grado II efecto adverso moderado, grado III efecto adverso severo, grado IV efecto adverso grave.

Ninguna
%

Grado I
%

Grado II
%

Grado III
%

Grado IV
%

Anemia

7 (41.1)

3 (17.5)

3 (17.5)

3 (17.5)

1 (5.8)

Neutropenia

8 (47)

1 (5.8)

1 (5.8)

4 (23.5)

3 (17.5)

Trombocitopenia

8 (47)

1 (5.8)

4 (23.5)

4 (23.5)

Leucopenia

7 (41.1)

2 (11.7)

2 (11.7)

3 (17.5)

3 (17.5)

Hipoalbuminemia

2 (11.7)

6 (35)

5 (29.4)

4 (23.5)

Renal

17 (100)

Hepática

15 (88.2)

1 (5.8)

1 (5.8)

Pérdida de peso

15 (88.2)

2 (11.7)

Astenia

3 (17.5)

9 (52.8)

5 (29.4)

Hiporexia

7 (41.1)

7 (41.1)

3 (17.5)

Náusea

7 (41.1)

6 (35)

4 (23.5)

Vómito

10 (58)

4 (23.5)

3 (17.5)

Edema

5 (29.4)

7 (41.1)

5 (29.4)

Mucositis

17 (100)

Disnea

16 (94.1)

1 (5.8)

Infección

9 (52.8)

3 (17.5)

1 (5.8)

4 (23.5)

Dermatitis

12 (70)

5 (29.4)

Constipación

15 (88.2)

2 (11.7)

Diarrea

16 (94.1)

1 (5.8)

Ataque isquémico transitorio (AIT)

16 (94.1)

1 (5.8)

Trombosis de venas profundas

16 (94.1)

1 (5.8)

Dolor pélvico

16 (94.1)

1 (5.8)

Dolor abdominal

12 (70)

4 (23.5)

1 (5.8)

Somnolencia

3 (17.5)

7 (41.1)

4 (23.5)

3 (17.5)

Temblor

10 (58)

4 (23.5)

2 (11.7)

1 (5.8)

Insomnio

16 (94.1)

1 (5.8)

Discinesia

16 (94.1)

1 (5.8)

Mareo

14 (83)

3 (17.5)

Cefalea

13 (76.4)

3 (17.5)

1 (5.8)

En total 57 pacientes que han recibido TRANSKRIP® han sido evaluados para toxicidad demostrando su seguridad ya que los efectos adversos no hematológicos grados 3 y 4 son poco frecuentes y manejables mientras que parece que existe un leve incremento de la toxicidad hematológica pero por la naturaleza de los estudios este efecto no puede atribuirse con toda certeza al TRANSKRIP®. En ningún caso se ha observado hipotensión que requiera tratamiento. En los estudios fase I administrando separadamente hidralazina y valproato de magnesio (16 y 12 pacientes respectivamente) no se observó ninguna toxicidad grado 3 y 4 lo cual confirma la seguridad del producto. En relación a la eficacia de los estudios fase II combinando el TRANSKRIP® con quimioterapia o radioterapia, un total de 54 pacientes han sido evaluados destacando: i) respuestas clínicas completas en 100% de 18 casos de cáncer cervicouterino; ii) Respuestas clínicas globales de 81% en 16 pacientes con cáncer localmente avanzado de mama (5 completas y 8 parciales); iii) y beneficio clínico un beneficio clínico en 12 (80%) de las 15 pacientes (4 respuestas parciales y 8 estabilizaciones de la enfermedad.

Con los datos anteriores se inició un estudio aleatorizado de fase III doble ciego controlado con placebo del TRANSKRIP® asociado a la quimioterapia estándar en cáncer cervicouterino metastásico, recurrente o persistente. La hipótesis del estudio es que el TRANSKRIP® asociado al cisplatino y topotecán incrementará la supervivencia libre de enfermedad de 4-6 a 7.6 meses, en comparación al régimen de cisplatino topotecán mas placebo. Este es un estudio con tamaño de muestra total de 143 pacientes calculada con ? 0.5 y poder 80%.

El estudio inició en Junio del 2007 y se realizó un análisis preliminar a los primeros 23 pacientes evaluables para respuesta y toxicidad de los cuales 12 fueron asignados a QT- TRANSKRIP® y 11 a QT-placebo.

Se administraron un total de 53 y 50 ciclos de quimioterapia respectivamente. Los efectos tóxicos observados en ambos grupos, calificados de acuerdo con los criterios comunes de toxicidad y eventos adversos (CTCAE v3.0) se muestran en el siguiente cuadro. Para aquellas en el grupo QT-placebo la leucopenia y neutropenia grado 3 se registraron en 12.1 y 18.2% de los ciclos administrados, respectivamente. Comparativamente, en el grupo QT- TRANSKRIP® se registró mayor frecuencia de neutropenia grado 3 y 4 (31.9 y 11.6%), respectivamente. La proporción de ciclos con trombocitopenia grado 4 fue similar en ambos grupos (3%). En relación a la toxicidad no hematológica, pese a que es baja la frecuencia de somnolencia grado 3 o 4 en el grupo QT- TRANSKRIP®, éste efecto no fue observado en ningún ciclo aplicado en el grupo QT-placebo. Por otra parte, el vértigo (grados 1 y 2) se observó en 7.7% de los ciclos analizados en el grupo QT- TRANSKRIP® y en ninguno con QT-placebo; también, la frecuencia de neuropatía fue mayor en las mujeres tratadas con QT- TRANSKRIP® (5.8 vs. 1.5%). La elevación de transaminasas fue poco común en ambos grupos, pero fue mayor en aquellas que recibieron QT-placebo. Además, detectamos hipomagnesemia en 21% de los ciclos analizados del grupo QT-placebo vs. 0% en el QT- TRANSKRIP®; también, se observó hipoalbuminemia en prácticamente la totalidad de los ciclos estudiados en ambos grupos. Finalmente, la hipotensión (reducción de las cifras de tensión arterial hasta un máximo de 90/60 mmHg) asintomático se detectó en 16% de los ciclos de QT-placebo y en 11.6% de aquellos con QT- TRANSKRIP®, ningún caso presentó toxicidad grado 2 (necesitó corrección con líquidos o medicamentos) o de mayor grado. En el grupo QT-placebo se contabilizaron retrasos en la aplicación del tratamiento en 36.4% de los ciclos, en la mayoría por toxicidad hematológica y no mayor de una semana de retraso. En comparación, los retrasos de aplicación se documentaron en 56.5% en el grupo QT- TRANSKRIP®. Igual que en el grupo control, la mayoría por causa hematológica y el retraso no mayor de una semana.

Cuadro 1. Toxicidad hematológica y no hematológica
QT-placebo (11 pacientes, 50 ciclos). QT- TRANSKRIP
®
(12 pacientes 53 ciclos)

Toxicidad

QT-placebo

QT-TRANSKRIP®

Cualquier
grado

Grado 3
(%)

Grado 4
(%)

Cualquier
grado
(%)

Grado 3
(%)

Grado 4
(%)

Hemoglobina

90.9

4.5

53.6

2.9

1.4

Plaquetas

3

3

15.9

2.9

Leucocitos

68.2

12.1

78.2

10.1

1.4

Neutrófilos

54.5

18.2

4.5

68.1

31.9

11.6

Náusea

75.7

3

46.4

1.4

Vómito

43.9

3

18.8

1.4

Diarrea

6

5.8

1.4

Fatiga

75.7

55.1

1.4

1.4

Somnolencia

13.6

31.9

7.2

1.4

Estreñimiento

3

7.2

AST

10.6

5.8

ALT

12.1

2.3

Albúmina

100

97.1

Magnesio

21.2

1.5

Vértigo

7.7

Neuropatía

1.5

5.8

1.4

Hipotensión

16.6

11.6

En relación a la eficacia, en el grupo de QT-placebo se han observado 1 respuesta parcial (9%), 4 (36.6%) enfermedad estable y 6 (54.5%) progresiones; mientras que en el grupo de QT- TRANSKRIP®, las cifras son 4 (33.3%), 4 (33.3%) y 4 (33.3%), respectivamente. El beneficio clínico (RP + EE) es de 45 y 66.6% respectivamente (p<0.1527). esta="" diferencia="" aunque="" todavía="" no="" es="" significativa="" muestra="" una="" tendencia="" fuerte="" a="" favor="" del="" grupo="" de="" qt-="" transkrip®.

En estrecha relación con la tendencia a las mejores respuestas del tratamiento con QT- TRANSKRIP® el “endpoint” u objetivo principal del estudio es la evaluación de la supervivencia libre de progresión. Los resultados de este análisis preliminar muestra una diferencia ya estadísticamente significativa hacia una mejoría en este parámetro como muestran los siguientes datos y figura:

A una mediana de seguimiento de 5 meses (2 a 14), la probabilidad de supervivencia libre de progresión a 1 año es de 68 y 12% y la mediana de supervivencia libre de progresión no se ha alcanzado y es de 6 meses para el grupo de QT- TRANSKRIP® y QT-placebo respectivamente. Esta diferencia es estadísticamente significativa (RR=0.164, SE=0.132, p=0.024).

Esos datos apoyan la indicación del TRANSKRIP® asociado a quimioterapia como primera línea de tratamiento en pacientes con carcinoma cervicouterino metastásico, recurrente o persistente.

Contraindicaciones:

TRANSKRIP® esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al valproato de magnesio, hidralazina o componentes de la fórmula.

TRANSKRIP® esta contraindicado durante el embarazo y lactancia, a menos que esta última sea suspendida.

TRANSKRIP® al contener valproato de magnesio, esta contraindicado en pacientes con disfunción hepática, puesto que esta incrementa la fracción de fármaco libre en

Definiciones médicas / Glosario
  1. BIOPSIA, Pequeña pieza de tejidos extraído mediante una operación, para eldiagnóstico o para controlar los efectos de un tratamiento.
  2. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
  3. GANGLIOS, LINFATICOSLos ganglios linfáticos y los vasos linfáticos que les aportan y drenan linfa, forman parte del sistema de defensa del organismo frente a las infecciones.
  4. PALPITACIONES, Este término significa que la persona percibe el latido de su corazón, lo que ocurre a menudo durante la quietud de la noche.
  5. RADIOTERAPIA, Es el método terapéutico que emplea los rayos X y otras formas deradiación para el tratamiento de los tumores.
  6. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
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