Tegretol Suspension

TEGRETOL

SUSPENSION
Tratamiento de la epilepsia

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Carbamazepina.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada 100 ml contienen:

Carbamazepina …………. 2 g

Vehiculo, cbp …………… 100 ml

Cada 5 ml equivalen a 100 mg de carbamazepina.

Indicaciones terapeuticas:

Epilepsia:

• Crisis parciales simples o complejas (con o sin pérdida de la conciencia) con o sin generalización secundaria.
• Crisis generalizadas tónico-clónicas y formas mixtas de convulsiones.

TEGRETOL^® es adecuado tanto para la monoterapia como para la terapia de adición.

Generalmente TEGRETOL^® no es eficaz en crisis de ausencias (“petit mal”) (ver Precauciones generales) y crisis mioclónicas.

TEGRETOL^® es utilizado para:

• Manía aguda y tratamiento o terapia de mantenimiento en trastorno afectivo bipolar para prevenir y atenuar recurrencias.
• Síndrome de abstinencia al alcohol.
• Neuralgia idiopática del trigémino y neuralgia del trigémino debido a esclerosis múltiple (típica o atípica). Neuralgia glosofaríngea idiopática.
• Neuropatía diabética dolorosa.
• Diabetes insípida central, poliuria y polidipsia de origen neurohormonal.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Con la suspensión, se alcanzan los picos medios de la concentración plasmática en el plazo de 2 horas.

Las concentraciones plasmáticas en estado estable de la carbamazepina son obtenidas en una a dos semanas dependiendo individualmente de la autoinducción de la carbamazepina y de la hetero-inducción por otros fármacos inductores de enzimas, así como en el estado previo al tratamiento, la dosis y la duración del tratamiento.

Las concentraciones plasmáticas estables de carbamazepina, es decir, la «gama terapéutica», fluctúan de forma considerable entre individuos: en la mayoría de los pacientes se han observado valores de entre 4 a 12 µg/ml (equivalentes de 17 a 50 µmol/lt.). Concentraciones del 10,11-epóxido de carbamazepina (metabolito farmacológicamente activo): equivalen aproximadamente al 30% de las concentraciones de carbamazepina.

La ingesta de comida no tiene influencia significativa en la tasa y extensión de la absorción, a pesar de la presentación de TEGRETOL^®.

Distribución: Suponiendo que la carbamazepina se absorba por completo, el volumen aparente de distribución oscila desde 0.8 a 1.9 lt./kg.

La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria.

La carbamazepina se une a proteínas plasmáticas entre 70 y 80%. La concentración de la sustancia inalterada en el líquido cefalorraquídeo y la saliva es un reflejo de la porción no unida a proteínas en el plasma (entre 20 y 30%). Las concentraciones en la leche materna resultaron equivalentes entre 25 y 60% de los niveles plasmáticos correspondientes.

Biotransformación: La carbamazepina se metaboliza en el hígado, donde la vía epoxídica es la más importante, dando como resultado el derivado 10,11-transdiol y su glucurónido como los metabolitos principales. El citocromo P450 3A4 ha sido identificado como la isoforma principal de la formación de la carbamazepina-10,11-epóxido de la carbamazepina. El 9-hidroxi-metil-10-carbamoíl-acridano es un metabolito secundario relacionado con esta vía. Tras administrar la carbamazepina por vía oral una sola vez, aproximadamente 30% aparece en la orina como producto final de la vía epoxídica. Otras vías importantes de biotransformación de la carbamazepina conllevan a varios compuestos monohidroxilados, así como el N-glucurónido de carbamazepina, producidos por UGT2B7.

Eliminación: La vida media de eliminación de la carbamazepina inalterada es de 36 horas en promedio, posterior a una dosis oral única mientras que con la administración repetida, es de 16 a 24 horas (autoinducción del sistema hepático mono-oxigenasa), dependiendo de la duración de la medicación. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con otros fármacos inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, fenitoína, fenobarbitona), se han encontrado valores de vida media en promedio de 9 a 10 horas.

La vida media de eliminación del metabolito 10,11-epóxido en el plasma es de aproximadamente seis horas posteriores a dosis orales únicas del epóxido en si por vía oral.

Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, 72% se excreta en la orina y 28% en las heces. En la orina, aproximadamente 2% de la dosis es recuperada sin cambio y alrededor de 1% en forma del metabolito farmacológicamente activo: carbamazepina-10,11-epóxido.

Características en los pacientes:

Niños: Debido a la elevada eliminación de la carbamazepina, los niños pueden requerir de dosis más altas de carbamazepina (en mg/kg) que los adultos.

Ancianos: No hay ninguna indicación de que la farmacocinética de la carbamazepina se vea alterada en pacientes de edad avanzada en comparación con los adultos jóvenes.

Pacientes con insuficiencia hepática o renal: No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Farmacodinamia:

Clase terapéutica: agente antiepiléptico, neurotrópico y psicotrópico; derivado dibenzazépinico.

Como agente antiepiléptico, su espectro de actividad incluye: crisis parciales (simples y complejas) con y sin generalizaciones secundarias; crisis generalizadas tónico-clónicas, así como combinaciones de estos tipos de crisis convulsivas.

En estudios clínicos, TEGRETOL^® fue administrado como monoterapia en pacientes con epilepsia, en particular a niños y adolescentes reportándose una acción psicotrópica, incluyendo un efecto positivo sobre los síntomas de la ansiedad y la depresión, así como una disminución en la irritabilidad y la agresividad. Con respecto a su desempeño cognitivo y psicomotor, en algunos estudios se reportaron efectos negativos, dependiendo de las dosis administradas. En otros estudios, se observó un efecto benéfico en la atención, la función cognitiva y la memoria.

Como un agente neurotrópico, TEGRETOL^® es clínicamente útil en un número de padecimientos neurológicos, por ejemplo, previene que ocurran ataques paroxísticos de dolor en la neuralgia idiopática o secundaria del trigémino. Además, es utilizada para el alivio del dolor neurogénico en una variedad de padecimientos, incluyendo tabes dorsalis, parestesia postraumática y neuralgia post-herpética. En el síndrome de abstinencia alcohólica, eleva el umbral convulsivo y mejora el síndrome de abstinencia (por ejemplo, hiperexcitabilidad, temblores, deambulación deficiente); en la diabetes insípida central, TEGRETOL^® disminuye el volumen urinario y alivia la sensación de sed.

Como agente psicotrópico, TEGRETOL^® comprobó ser clínicamente eficaz en los padecimientos afectivos, por ejemplo, como tratamiento para la manía aguda, así como tratamiento de mantenimiento para el trastorno bipolar (maniaco-depresivo), cuando se administra como monoterapia o en combinación con neurolépticos, antidepresivos o litio, en trastorno esquizo-afectivos y en casos de manía aguda en combinación con otros neurolépticos, y en episodios cicladores rápidos.

El mecanismo de acción de la carbamazepina, la sustancia activa del TEGRETOL^®, solo ha sido parcialmente dilucidado. La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos excitatorios. Es concebible que la prevención de descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en neuronas despolarizadas vía uso y bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes puede ser el principal mecanismo de acción.

Mientras que la reducción del glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden ser los responsables de los efectos antiepilépticos, el efecto depresor de la producción de dopamina y de la noradrenalina pueden ser responsables de las propiedades antimaníacas de la carbamazepina.

Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina o a fármacos estructuralmente relacionados (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos) o a cualquier otro componente de la fórmula.
• Pacientes con bloqueo atrioventricular.
• Pacientes con antecedentes de depresión de médula ósea.
• Pacientes con antecedentes de Porfiria hepática (por ejemplo, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía).
• El uso de TEGRETOL^® no se recomienda en combinación con inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAOs) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Precauciones generales:

TEGRETOL^® deberá ser prescrito solamente después de una evaluación crítica sobre los posibles beneficios y riesgos para el paciente y bajo monitoreo cuidadoso en pacientes con antecedentes de alteraciones cardiacas, hepáticas o renales, reacciones hematológicas adversas a otros fármacos o a cursos interrumpidos de terapia con TEGRETOL^®.

Efectos hematológicos:Se han asociado casos de agranulocitosis y anemia aplásica con TEGRETOL^®. Sin embargo, debido a la baja incidencia de estos padecimientos, es difícil obtener estimaciones de riesgo para TEGRETOL^®. El riesgo global en la población general no tratada se ha estimado en 4.7 personas por millón por año para la agranulocitosis y dos personas por millón por año para la anemia aplásica.

Ocasionalmente ocurre una disminución transitoria o persistente de plaquetas o del conteo de leucocitos en asociación con el uso de TEGRETOL^®. Sin embargo, en la mayoría de los casos, estos efectos son transitorios y es poco probable que desencadenen una anemia aplásica o agranulocitosis. A pesar de ello, deberán realizarse una biometría hemática completa antes del tratamiento, incluyendo el conteo de plaquetas, y posiblemente reticulocitos y hierro sérico en forma periódica.

Si el conteo de leucocitos o de plaquetas es bajo o disminuye durante el tratamiento, el paciente y el conteo sanguíneo completo deberán ser monitoreados muy de cerca. TEGRETOL^® deberá ser suspendido si existe cualquier evidencia de depresión significativa de la médula ósea.

Los pacientes deben ser informados sobre signos y síntomas tóxicos relacionados con un problema hematológico potencial, así como de síntomas de reacciones dermatológicas o hepáticas. Si las reacciones tales como fiebre, dolor de garganta, rash, úlceras bucales, equimosis, petequias o hemorragia purpúrica aparecen, el paciente deberá ser aconsejado de consultar a su médico de inmediato.

Efectos dermatológicos:Si aparecen signos y síntomas sugestivos de reacciones severas dermatológicas (por ejemplo, síndrome Stevens-Johnson, síndrome Lyell) han sido reportados con TEGRETOL^® deberá ser suspendido inmediatamente.

Las reacciones dermatológicas leves que se presentan (por ejemplo, exantema macular aislado o maculopapular) son transitorias y no peligrosas, estas generalmente desaparecen en pocos días o semanas, ya sea durante el curso continuo de tratamiento o posterior a una disminución de dosis. Sin embargo, el paciente debe mantenerse bajo supervisión estrecha.

Hipersensibilidad: TEGRETOL^® puede causar reacciones de hipersensibilidad incluyendo hipersensibilidad mutiorganica, que pueden afectar la piel, el hígado, los órganos hematopoyéticos y el sistema linfático u otros órganos, ya sea de forma individual o en conjunto en el contexto de una reacción sistémica (ver Reacciones adversas).

En aproximadamente 25 a 30% de los pacientes puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y oxcarbazepina. Asimismo, puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y fenitoina.

En general, si los signos y los síntomas sugestivos de reacciones de hipersensibilidad ocurre, TEGRETOL^® deberá descontinuarse inmediatamente.

Crisis convulsivas: TEGRETOL^® debe utilizarse con precaución en pacientes con crisis convulsivas mixtas que incluyen ausencias, típicas o atípicas. En todos estos padecimientos, TEGRETOL^® puede exacerbar las convulsiones. En aquellos casos de exacerbación de convulsiones, deberá suspenderse el uso de TEGRETOL^®.

Función hepática: Las evaluaciones básales y evaluaciones periódicas de la función hepática, particularmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes ancianos, deberá realizarse durante el tratamiento con TEGRETOL^®. El fármaco debe suspenderse de inmediato en casos de disfunción hepática agravada o enfermedad hepática activa.

Función renal: Se recomienda realizar exámenes generales de orina y determinaciones de BUN al inicio del tratamiento y periódicamente.

Efectos anticolinérgicos:TEGRETOL^® ha mostrado ligera actividad anticolinérgica. Aquellos pacientes con presión intraocular aumentada deberán ser supervisados de cerca durante el tratamiento.

Efectos psiquiátricos:Deberá considerarse la posibilidad de activación de psicosis latente y, en pacientes de edad avanzada, de confusión o agitación.

Efectos endocrinológicos:Se ha reportado sangrado en mujeres que toman TEGRETOL^® al mismo tiempo que utilizan anticonceptivos hormonales. La confiabilidad de los anticonceptivos hormonales puede encontrarse adversamente afectada por TEGRETOL^® y las mujeres en edad reproductiva deberán ser aconsejadas de utilizar métodos alternos de anticoncepción durante la administración de TEGRETOL^®. Por inducción enzimática TEGRETOL^® puede causar fallas en la eficacia terapéutica de los medicamentos que contengan estrógeno y/o progesterona (por ejemplo fallas en la anticoncepción).

Monitoreo de los niveles plasmáticos:Aunque las correlaciones entre las dosis y los niveles plasmáticos de carbamazepina y entre niveles plasmáticos y la eficacia clínica o su tolerabilidad son poco claras, el monitoreo de los niveles plasmáticos en caso de: aumento dramático en la frecuencia de convulsiones/verificación del apego del paciente; durante el embarazo; cuando se están tratando niños o adolescentes; en la sospecha de padecimientos de absorción deficiente; en casos de sospecha de toxicidad cuando se utiliza más de un fármaco (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Disminución de la dosis o suspensión del tratamiento:La interrupción brusca de TEGRETOL^® puede precipitar convulsiones. Si el tratamiento con TEGRETOL^® tiene que ser suspendido abruptamente en un paciente con epilepsia, el cambio a un medicamento antiepiléptico nuevo deberá hacerse cubriendo al paciente con un fármaco adecuado (por ejemplo, diazepam IV o rectal o fenitoína IV).

Efectos en la habilidad para manejar y utilizar maquinaria:La habilidad de los pacientes a reaccionar antes estímulos puede encontrarse deteriorada debido al mareo y somnolencia causadas por TEGRETOL^®, en especial al inicio del tratamiento o en relación con ajustes de dosis. Los pacientes deben de tener especial cuidado cuando manejan un vehículo u operan maquinaria.

Otros:La suspensión de TEGRETOL^® contiene parahidroxibenzoatos que pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente con retraso). También contiene sorbitol, por lo que no debe administrarse a pacientes con trastornos genéticos raros de intolerancia a la fructuosa.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo:En animales (ratones, ratas, conejos) la administración oral de carbamazepina durante la organogénesis conllevó a una mayor mortalidad del embrión a dosis diarias que causaron toxicidad materna (por arriba de 200 mg/kg de peso corporal diario; por ejemplo, 10 a 20 veces la dosis humana usual). En la rata, existe cierta evidencia sobre abortos con dosis de 300 mg/kg del peso corporal diario. Los fetos de rata casi de término mostraron retraso de crecimiento con dosis maternas tóxicas. No se encontró evidencia de potencial teratogénico en las tres especies animales probadas, pero, en un estudio utilizando ratones, la carbamazepina (40 a 240 mg/kg de peso corporal diario, oralmente) causó defectos principalmente dilatación de ventrículos cerebrales en 4.7% de los fetos expuestos en comparación con 1.3% de los controles.

Se sabe que los hijos de madres epilépticas son más propensos a presentar alteraciones del desarrollo, incluyendo malformaciones. Ha sido reportada la posibilidad de que la carbamazepina, al igual que otros fármacos antiepilépticos, aumenta este riesgo, aunque se carece de evidencia definitiva de estudios controlados con el uso de carbamazepina como monoterapia. Sin embargo, se han presentado reportes de alteraciones del desarrollo y de malformaciones, incluyendo espina bífida y otras anomalías congénitas por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que involucran varios sistemas del cuerpo en asociación con TEGRETOL^®. Los pacientes deberán ser aconsejados sobre la posibilidad de un mayor riesgo de malformaciones y se les puede otorgar la oportunidad de realizarse un tamiz prenatal.

Deben tomarse en cuenta los siguientes datos:

• Mujeres embarazadas con epilepsia deberán ser tratadas con especial cuidado.
• Si se llegara a embarazar una mujer que esté tomando TEGRETOL^® o planea embarazarse, o si el problema de iniciar tratamiento con TEGRETOL^® surge durante el embarazo, deberán considerarse los beneficios potenciales del medicamento versus sus posibles riesgos, particularmente durante los primeros tres meses del embarazo.
• En mujeres que se encuentran en edad reproductiva, deberán recibir cuando sea posible, TEGRETOL^® como monoterapia, ya que la incidencia de anormalidades congénitas en los hijos de mujeres tratadas con una combinación de fármacos antiepilépticos es mayor que en mujeres recibiendo los fármacos como monoterapia.
• Se recomienda administrar dosis efectivas mínimas y monitorearse los niveles plasmáticos.
• Las pacientes deberán ser informadas sobre la posibilidad de un mayor riesgo de malformaciones y se les puede otorgar la oportunidad de realizarse un monitoreo prenatal.
• No debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz durante el embarazo, pues el agravamiento de la enfermedad resulta perjudicial tanto para la madre como para el feto.

Vigilancia y prevención:Se conoce que durante el embarazo ocurre deficiencia de ácido fólico. Se ha reportado que los fármacos antiepilépticos agravan la deficiencia de ácido fólico. Esta deficiencia podría contribuir a una mayor incidencia de defectos del nacimiento en los productos de mujeres epilépticas que fueron tratadas. Por lo tanto, se recomienda suplemento con ácido fólico antes y durante el embarazo.

Neonatos:También se ha recomendado la administración de vitamina K1 durante las últimas semanas del embarazo a la madre, así como al recién nacido para prevenir que ocurran padecimientos hemorrágicos.

Se han reportado algunos casos de convulsiones o depresión respiratoria en el neonato asociados con el uso materno simultáneo de TEGRETOL^® y otros anticonvulsivos. Se conocen casos de vómito, diarrea o de menor ingestión de alimento en el neonato asociados con el uso materno de TEGRETOL^®. Estas reacciones pueden ser un síndrome de abstinencia neonatal.

Lactancia:La carbamazepina pasa a la leche materna (aproximadamente 25 a 60% de la concentración plasmática). Los beneficios de la alimentación al seno materno deberán ser valorados versus la posibilidad remota de que ocurran efectos adversos en el recién nacido. Aquellas madres tomando TEGRETOL^® pueden alimentar a sus hijos al seno materno siempre y cuando se le vigile al lactante de posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones alérgicas de piel).

Fertilidad:Se han reportado casos muy raros de alteraciones en la fertilidad masculina y/o espermatogénesis alterada.

Reacciones secundarias y adversas:

Particularmente al inicio del tratamiento con TEGRETOL^®, o si la dosis inicial es muy alta, o cuando se están tratando pacientes de edad avanzada, pueden llegar a ocurrir muy comúnmente o comúnmente, ciertos tipos de reacciones adversas relacionadas con el SNC (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, fatiga, diplopía), alteraciones gastrointestinales (náusea, vómito), y reacciones alérgicas dermatológicas.

Las reacciones adversas relacionadas con la dosis generalmente ceden en pocos días, ya sea de forma espontánea o después de una disminución transitoria de la dosis. La ocurrencia de reacciones adversas relacionadas con el SNC puede ser manifestación de una sobredosis relativa o una fluctuación significativa en los niveles plasmáticos. En dichos casos, es aconsejable monitorear los niveles plasmáticos.

Las reacciones adversas se han ordenado por orden de frecuencia: muy comunes (? 1/10); comunes (? 1/100, < 1/10); poco comunes (? 1/1,000, < 1/100); raros (? 1/10,000, < 1/1,000); muy raros (< 1/10,000), incluyendo reportes aislados.

Trastornos del sistema linfático:

• Muy comunes: Leucopenia.
• Comunes: Trombocitopenia, eosinofilia.
• Raros: Lecucocitos, linfadenopatía, deficiencia de ácido fólico.
• Muy raros: Agranulocitos, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia pura de células rojas, anemia, anemia megaloblastica, porfiria intermitente aguda, porfiria Variegata, porfiria cutánea tarda, reticulocitosis y probablemente anemia hemolítica.

Sistema inmunológico:

• Raros: Trastorno de hipersensibilidad multiorgánica tardía con fiebre, prurito, vasculitis, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, (hepato-esplenomegalia y alteración en las pruebas de funcionamiento hepático, que ocurren en diversas combinaciones. Otros órganos pueden verse también afectados (pulmones, riñones, páncreas, miocardio, colon).
• Muy raros: Meningitis aséptica, eosinofilia periférica; reacciones anafilácticas, edema angioneurótico.

Sistema endocrino:

• Comunes: Edema, retención de líquidos, aumento de peso, hiponatremia y menor osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la hormona antidiurética (ADH), ocasionando en casos raros intoxicación por agua, acompañado de letargia, vómito, cefalea, confusión mental, anormalidades neurológicas.
• Muy raros: Aumento de la prolactina con o sin manifestaciones clínicas tales como: galactorrea, ginecomastia, pruebas de funcionamiento tiroideo anormales; disminución de la L-tiroxina (tiroxina libre, tiroxina, tri-iodotiroxine) e incremento de la TSH, generalmente sin manifestaciones clínicas; alteraciones del metabolismo óseo (disminución del calcio plasmático y de 25-=H-colecalciferol) con la consecuente osteomalacia, aumento en los niveles de colesterol, incluyendo el colesterol HDL, y los triglicéridos.

Trastornos psiquiátricos:

• Raros: Alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, anorexia, agitación, agresión, confusión.
• Muy raros: Activación de psicosis.

Sistema nervioso central:

• Muy comunes: Mareo, ataxia, somnolencia, fatiga.
• Comunes: Cefalea, diplopía, trastornos de la acomodación (por ejemplo, visión borrosa).
• Poco comunes: Movimientos involuntarios anormales (por ejemplo, temblores, asterixis, distonia, tics).
• Raros: Disquinesia orofacial, alteraciones oculomotoras, trastornos del lenguaje (por ejemplo, disartria, habla mal articulada), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesia y paresis.
• Muy raros: Alteraciones del gusto, síndrome neuroléptico maligno.

Ojos:

• Muy raros: Opacidad de los lentes, conjuntivitis, incremento de la presión ocular.

Oídos:

• Muy raros: Trastornos auditivos (por ejemplo, tinitus, hiperacusia, hipoacusia, cambios en la percepción del tono.

Sistema cardiovascular:

• Raros: Alteraciones de la conducción cardiaca, hipertensión o hipotensión.
• Muy raros: Bradicardia, arritmias, bloqueo AV con sincope, colapso, insuficiencia cardiaca congestiva, empeoramiento de la enfermedad coronaria, tromboflebitis, tromboembolismo (por ejemplo, embolismo pulmonar).

Tracto respiratorio:

• Muy raros: Hipersensibilidad pulmonar caracterizado por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.

Tracto gastrointestinal:

• Muy comunes: Náusea, vómito.
• Comunes: Sequedad de boca.
• Raros: Dolor abdominal.
• Muy raros: Glositis, estomatitis, pancreatitis.

Hígado:

• Muy comunes: Elevación de ?-GT (debido a la inducción de enzimas hepáticas), generalmente no es clínicamente relevante.
• Común: Fosfatasa alcalina aumentada.
• Poco comunes: Transaminasas elevadas.
• Raros: Hepatitis por ictericia colestasica, parenquimatosa (hepatocelular) o mixto, ictericia.
• Muy raros: Hepatitis granulomatosa, falla hepática.

Piel y anexos:

• Muy comunes: Dermatitis alérgica, urticaria que puede ser severa.
• Poco comunes: Dermatitis exfoliativa y eritrodermia.
• Raros: Síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica toxica, fotosensibilidad, eritema multiforme y nodoso, alteraciones en la pigmentación de la piel, púrpura, acne, caída del cabello, rara vez se han reportado casos de hirsutismo, aunque la relación causal no es clara.

Sistema musculoesquelético:

• Raros: Debilidad muscular.
• Muy raros: Artalgia, dolor muscular o calambres.

Sistema urogenital:

• Muy raros: Nefritis intersticial, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria y aumento del BUN/azotemia), frecuencia urinaria, retención urinaria.

Sistema reproductivo:

• Muy raros: Disfunción sexual, impotencia, espermatogénesis anormal con conteo de espermatozoides y movilidad disminuidos

Estudios clinicos:

• Muy raros: Hipogamaglobulinemia.

* En algunos países Asiáticos se han reportado escasos casos (ver Precauciones generales).

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

El citocromo P4503A4 (CYP 3A4) es la enzima principal que cataliza la formación del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepina. La co-administración de inhibidores de la CYP 3A4 puede resultar en mayores concentraciones plasmáticas de carbamazapina que a su vez, podría inducir reacciones adversas. Por otro lado, la co-administración de inductores CYP 3A4 puede incrementar la tasa de metabolismo de carbamazepina, por lo tanto puede conllevar a una disminución potencial en el nivel sérico de carbamazepina y una disminución potencial en su efecto terapéutico. De manera similar, la suspensión de un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo de carbamazepina, dando lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepina.

Agentes que aumentan el nivel plasmático de carbamazepina o carbamazepina-10,11-epóxida:Ya que el aumento del nivel plasmático de la carbamazepina puede resultar en reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), la dosis de TEGRETOL^® debe ajustarse de acuerdo a los niveles plasmáticos monitoreados cuando son usados concomitantemente con estas sustancias:

• Analgésicos, y medicamentos antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.
• Androgenos: danazol.
• Antibióticos: Macrolidos (eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina).
• Antidrepresivos: probablemente desimipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina).
• Antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina.
• Antimicóticos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol).
• Antihistaminicos: loratadina, terfenadina.
• Antipsicóticos: loxapina, olanzapina, quetiapina.
• Antituberculosos: isoniazida.
• Antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del HIV (por ejemplo, ritonavir).
• Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.
• Medicamentos cardivasculares: diltiazem, verapamil.
• Medicamentos gastrointestinales: cimetidina, omeprazol.
• Relajantes musculares: oxibutinina, dantrolena.
• Inhibidores plaquetarios, ticlopidina.
• Otras interacciones: jugo de troronja, nicotinamida (en adultos, unicamente en dosis altas). Se reportó que la loxapina, quetiapina, primidona, ácido valproico y valpromida incrementan niveles del metabolito activo carbamazepina-10,11-epoxido.

Agentes que disminuyen los niveles plasmáticos de carbamazepina:La dosis de TEGRETOL^® quizá tenga que ser ajustada cuando sea utilizado concomitantemente con las siguientes sustancias:

• Antiepilepticos: felbamato, methsuximida, oxcarbazepina, fenobarbitona, fensuximida, fenitoina y fosfenitoina, primidona, progabida, y pese a que los resultados son contradictorios, probablemente también con el clonazepam, ácido valproico y valpromide.
• Antineoplasicos: cisplatino o doxorubucina.
• Antituberculosos: rifampincina.
• Broncodilatadores o antiasmaticos: teofilina, aminofilina.
• Medicamentos dermatologicos: isotretinoina.
• Otras interacciones: preparaciones herbolarias que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Efecto del TEGRETOL^®en los niveles plasmáticos de agentes concomitantes:La carbamazepina puede disminuir el nivel plasmático, aminorar o hasta abolir la actividad de ciertos fármacos.

La dosis de las siguientes sustancias pueden ser ajustadas de acuerdo a los requerimientos clínicos:

• Analgesicos y agentes antiinflamatorios: metadona, paracetamol, fenazona (antipirina), tramadol.
• Antibióticos: doxiciclina.
• Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocoumona, dicoumarol y acenocumarol).
• Antidepresivos: bupropion, citalopram, trazodona, antidepresivos triciclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortiptilina, clomipramina). El uso de TEGRETOL^® no esta recomendado en combinación con inhibidores de la monoamino-oxidasa (MAOs); antes de administrar TEGRETOL^® debe descontinuar el inhibidor de la MAO por lo menos 2 semanas antes, si los resultados clínicos lo permiten (ver Contraindicaciones).
• Antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Los niveles plasmáticos de fenitoína pueden aumentarse y disminuirse con la carbamazepina, y raramente se ha reportado que los niveles plasmáticos de mefenitoína aumenten.
• Antimicóticos: itraconazol.
• Antihelmínticos: praziquantel.
• Antineoplásicos: imatinib.
• Antipsicóticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona.
• Antivirales, inhibidores de proteasa por tratamiento de VIH, por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir.
• Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.
• Broncodilatadores o antiasmaticos: teofilina.
• Anticonceptivos: anticonceptivos hormonales, (métodos alternativos deben ser considerados).
• Medicamentos cardiovasculares: bloqueadores de canales de calcio (grupo de dihidropiridina) por ejemplo, felodipina, digoxina.
• Corticosteroides: corticosteroides (por ejemplo, prednisolona, dexametasona).
• Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus.
• Agentes tiroideos: levotiroxina.
• Otras interacciones: productos que contengan estrógenos y/o progesterona.

Combinaciones que requieren atención especial:Se ha reportado que el uso concomitante de carbamazepina e isoniacida puede aumentar la hepatotoxicidad inducida por isoniacida.

El uso combinado de carbamazepina y litio o metoclopramida por un lado, y la carbamazepina y los neurolépticos (haloperidol, tioridazina) por el otro, puede conllevar a mayores reacciones adversas neurológicas (con la última combinación aún en presencia de “niveles plasmáticos terapéuticos”).

La medicación concomitante con TEGRETOL^® y algunos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede conllevar a la hiponatremia sintomática.

La carbamazepina puede antagonizar los efectos de los relajantes musculares no-despolarizantes (por ejemplo, pancuronio). Es probable que su dosis tenga que aumentarse. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para una recuperación más rápida del bloqueo neuromuscular que el esperado.

TEGRETOL^®, al igual que muchos otros fármacos psicoactivos, puede disminuir la tolerancia al alcohol. Es aconsejable recomendarle al paciente abstenerse del alcohol.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Hiponatremia, posible acidosis metabólica, posible hiperglicemia, incremento de CPK muscular.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

En ratas tratadas con carbamazepina durante dos años, la incidencia de tumores del hígado aumentó. El significado de estos hallazgos relativo al uso de la carbamazepina en humanos se desconoce. Los estudios de mutagenicidad bacteriana y mamífera proporcionaron resultados negativos.

Dosis y via de administracion:

Dosis:La suspensión (se deberá agitar antes de usar) pueden ingerirse durante, después o entre las comidas.

La suspensión equivale a una cucharada = 5 ml= 100 mg; media cucharada= 2.5 ml= 50 mg) son particularmente adecuados para los pacientes con problemas de deglución o que necesitan ajuste inicial cuidadoso de la dosis.

Como una dosis de suspensión de TEGRETOL^® producirá concentraciones máximas mayores, se recomienda comenzar con dosis pequeñas y posteriormente aumentar la dosis, con el fin de evitar reacciones adversas.

Transición del paciente de los comprimidos a la suspensión de TEGRETOL^®, se llevará a cabo administrando la misma cantidad de miligramos (mg) diarios en dosis más pequeñas y frecuentes (por ejemplo, la suspensión tres veces al día, en vez de los comprimidos dos veces al día).

Epilepsia: TEGRETOL^® debe prescribirse siempre que sea posible, en régimen monoterapéutico. El tratamiento se iniciara con una dosis diaria baja, que se aumentará lentamente hasta conseguir un efecto óptimo.

Puede ser que la determinación de los niveles plasmáticos ayude a establecer la dosificación óptima.

Cuando se agrega TEGRETOL^® a un tratamiento antiepiléptico en curso, deberá llevarse a cabo paulatinamente mientras se mantiene o se adapta, en caso necesario, la posología del o los otros antiepilépticos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Adultos: Iniciar con 100 a 200 mg una o dos veces al día; se deberá aumentar lentamente la dosis hasta obtener el efecto óptimo, que en general es con 400 mg dos a tres veces al día, si la respuesta obtenida es la optima.

En algunos pacientes pueden ser apropiados 1,600 mg o incluso 2,000 mg al día.

Debido a las interacciones medicamentosas y a las diferentes farmacocinéticas de los fármacos antiepilépticos, se deberá seleccionar con precaución la dosis de TEGRETOL^® en pacientes de edad avanzada.

Niños: Para niños de 4 años de edad o menos, se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de entre 20 a 60 mg diarios y posteriormente se recomienda aumentarla de 20 a 60 mg cada dos días. En los niños mayores de 4 años de edad, se puede iniciar la terapia con una dosis de 100 mg diarios, con incrementos a intervalos de 100 mg/semana.

Dosis de mantenimiento: de 10 a 20 mg/kg de peso corporal al día repartida en varias tomas, de acuerdo con la pauta siguiente:

• Hasta 1 año de edad: 100 a 200 mg diarios = 1 a 2 cucharaditas de suspensión.
• 1 a 5 años: 200 a 400 mg diarios = 2 x 1 a 2 cucharaditas de suspensión.
• 6 a 10 años: 400 a 600 mg diarios = 2 a 3 x 2 cucharaditas de suspensión.
• 11 a 15 años: 600 a 1,000 mg diarios = 3 a 3½ x 2 a 3 cucharaditas de suspensión.

Manía y tratamiento de mantenimiento en el trastorno bipolar:

Margen posológico: Aproximadamente 400 a 1,600 mg al día; la dosis usual es de 400 a 600 mg diarios distribuidos en dos o tres tomas. En manía aguda, la dosificación se elevará con bastante rapidez, en tanto que para la profilaxis de los trastornos bipolares se recomienda efectuar incrementos pequeños para asegurar una tolerabilidad óptima.

Síndrome de deshabituación al alcohol: La dosis promedio es de 200 mg tres veces al día. En los casos graves puede aumentarse durante los primeros días (por ejemplo, a 400 mg tres veces al día). Cuando se comience el tratamiento de las manifestaciones graves de supresión TEGRETOL^® se combinará con sedantes hipnóticos (por ejemplo, clometiazol, clordiazepóxido). Una vez superada la fase aguda, se puede continuar con TEGRETOL^® en monoterapia.

Neuralgia del trigémino: Se debe incrementar lentamente la dosis inicial de 200 a 400 mg al día, hasta que se instaure la analgesia (normalmente con 200 mg tres o cuatro veces al día) posteriormente, la dosis debe ser gradualmente reducida hasta alcanzar la menor dosis de mantenimiento posible.

Se aconseja la dosificación inicial de 100 mg dos veces al día en los pacientes ancianos.

Neuropatía diabética dolorosa: La dosis promedio es de 200 mg dos a cuatro veces al día.

Diabetes insípida central: La dosis promedio para los adultos es de 200 mg dos o tres veces al día. En los niños se deberá reducir la dosis de forma proporcional a la edad y el peso del niño.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas:Los signos y síntomas de la presentación de una sobredosis generalmente involucran el sistema nervioso central, aparato cardiovascular y respiratorio.

Sistema nervioso central: Depresión del SNC; desorientación, somnolencia, agitación, alucinaciones, coma, visión borrosa, lenguaje farfullante, disartria, ataxia nistagmus, disquinesia, inicialmente hiperreflexia, después hiporreflexia, convulsiones, alteraciones psicomotoras, mioclonos, hipotermia, midriasis.

Sistema respiratorio: Depresión respiratoria, edema pulmonar.

Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipotensión, en ocasiones hipertensión, alteraciones de la conducción con ampliación del segmento QRS, síncope en asociación con paro cardiaco.

Sistema gastrointestinal: Vómito, retraso en el vaciamiento gástrico, disminución de la motilidad intestinal.

Función renal: Retención urinaria, oliguria o anuria, retención de líquidos, intoxicación por agua debido a un efecto de la carbamazepina similar al de la ADH.

Resultados de laboratorio: Hiponatremia, probables síntomas de acidosis metabólica, hiperglicemia, incremento de la creatinina fosfokinasa a nivel muscular.

Manejo:No hay un antídoto específico.

El manejo inicial debe ser de acuerdo a la condición clínica del paciente, y se recomienda su hospitalización. Se debe realizar medición de los niveles plasmáticos de carbamazepina para confirmar la intoxicación y valorar la magnitud de la sobredosis.

Se debe realizar lavado gástrico y la administración de carbón activado. El retraso en el vaciamiento gástrico puede resultar en retraso de la absorción, dando lugar a una recaída durante la recuperación de la intoxicación. El soporte médico en una unidad de cuidados intensivos con monitoreo cardiaco y la corrección cuidadosa del desequilibrio electrolítico son recomendadas.

Recomendaciones especiales:

• Hipotensión: administrar dopamina o dobutamina IV.
• Alteraciones del ritmo cardiaco: manejo individualizado.
• Convulsiones: administrar una benzodiacepina (por ejemplo, diazepam) u otro antiepiléptico, por ejemplo, fenobarbitona (con precaución debido a una mayor depresión respiratoria) o paraldehído.
• Hiponatremia (intoxicación por agua): restricción de líquidos e infusión lenta y cuidadosa IV de NaCl 0.9%. Estas medidas son útiles para prevenir el daño cerebral.

Ha sido recomendada la hemoperfusión con carbón. Se han reportado no ser muy efectivas la diuresis forzada, la hemodiálisis y la diálisis peritoneal.

Debe anticiparse, la recaída y el agravamiento de la sintomatología en el segundo y tercer día después de la sobredosis, debido a retraso en la absorción.

Presentaciones:

Caja de cartón con frasco de vidrio etiquetado de 100 ml (2 g/100 ml) y cuchara graduada con 5 ml (Francia).

Caja de cartón con frasco PET etiquetado de 120 ml (2 g/100 ml) con vaso dosificador (México).

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. La suspensión debe agitarse antes de usar. Consérvese el frasco bien tapado.

Leyendas de proteccion:

Su venta requiere receta médica. El empleo de este medicamento durante el embarazo, queda bajo la responsabilidad del médico. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

“Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan No. 1779 Colonia San Diego Churubusco, Coyoacán, 04120, teléfono 54 20 86 85, en el Interior de la República 01 800 718 54 59”.

Laboratorio y direccion:

Hecho en Francia por: Novartis Pharma S.A.S.
Site Industriel de Huningue
26, rue de la Chapelle
68330 Huningue, Francia
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Hecho en México por:
NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.
Calzada de Tlalpan Núm. 1779
Colonia San Diego Churubusco
04120 México, D.F.
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