Tasigna Capsulas

TASIGNA

CAPSULAS
Tratamiento de la leucemia mieloide crónica

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.

–

Denominacion generica:

Nilotinib.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada cápsula contiene:

Clorhidrato monohidratado de nilotinib
equivalente a ……….. 200 mg
de nilotinib

Excipiente, cbp ………… 1 cápsula

Indicaciones terapeuticas:

TASIGNA^® está indicado para el tratamiento de la fase crónica (CP) y la fase acelerada (AP) de la leucemia mieloide crónica (LMC), positiva para el cromosoma Filadelfia, en pacientes adultos resistentes o intolerantes a por lo menos un tratamiento previo incluyendo el imatinib.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Las concentraciones pico de nilotinib se logran 3 horas después de su administración oral. La absorción de nilotinib posterior a la administración oral fue de aproximadamente 30%. En voluntarios sanos, el Cmáx., y el área debajo de la curva de la concentración sérica (ABC) de nilotinib aumentaron en 112 y 82%, respectivamente en comparación a las condiciones en ayuno cuando se administró TASIGNA^® con los alimentos. La administración de TASIGNA^® 30 minutos o 2 horas después de los alimentos aumentó la biodisponibilidad de nilotinib en 29 o 15%, respectivamente (ver Dosis y vía de administración, Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Distribución: La relación de sangre-a-plasma de nilotinib es de 0.68. El enlace proteico-plasmático es de aproximadamente 98% en base a los experimentos realizados in vitro.

Biotransformación: Las vías metabólicas principales identificadas en sujetos sanos son la oxidación y la hidroxilación. El nilotinib es el componente de mayor circulación en el suero. Ninguno de los metabolitos contribuye significativamente a la actividad farmacológica de nilotinib.

Eliminación: Después de una dosis única de nilotinib radio-marcado en sujetos sanos, más de 90% de la dosis fue eliminada en 7 días y principalmente en las heces. El fármaco madre constituyó 69% de la dosis.

Linearidad/no-linearidad: La exposición a nilotinib en estado estable fue dependiente de la dosis, con aumentos menores proporcionales a la dosis en la exposición sistémica a niveles de dosis mayores a 400 mg administrados como la dosificación de una vez al día. La exposición sérica diaria a nilotinib de 400 mg dos veces al día en estado estable fue 35% mayor que la dosificación de 800 mg una vez al día. No hubo un aumento relevante de exposición al nilotinib cuando la dosis aumentó de 400 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día.

Características en pacientes: Las condiciones de estado estable fueron logradas para el octavo día. Un aumento en la exposición sérica de nilotinib entre la primera dosis y el estado estable fue de aproximadamente dos veces para la dosis diaria y de 3.8 veces para la dosificación de dos veces al día. La vida media de eliminación aparente estimada de la dosis múltiple farmacocinética con la dosis diaria fue de aproximadamente 17 horas. La variabilidad inter-paciente de la farmacocinética de nilotinib fue de moderado a alto.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico-Inhibidor de la proteína tirosin-cinasa. Código ATC: bajo asignación.

TASIGNA^® es un inhibidor potente de la actividad de la tirosin-cinasa Abl y de la oncoproteína Bcr-Abl, ambas en líneas celulares y en las células leucémicas positivas para el cromosoma Filadelfia. El fármaco se fija fuertemente dentro del sitio de fijación del ATP de tal manera que sirve como un inhibidor potente del tipo salvaje del Bcr-Abl y mantiene su actividad contra 32/33 formas mutantes imatinib-resistente del Bcr-Abl. Como consecuencia de esta actividad bioquímica, el nilotinib inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en las líneas celulares y en las células leucémicas primarias positivas del cromosoma Filadelfia de pacientes LMC. En modelos murinos de LMC, como agente único, el nilotinib disminuye la carga tumoral y prolonga la supervivencia posterior a su ingesta oral.

TASIGNA^® tiene poco o ningún efecto contra la mayoría de las demás cinasas estudiadas, incluyendo el Src, excepto por el PDGF, Kit CSF-1R, DDR y cinasas del receptor de Ephrin el cual inhibe a concentraciones dentro del rango logrado posterior a la administración oral de dosis terapéuticas recomendadas para el tratamiento del LMC (ver tabla 1).

Tabla 1. Perfil cinasa del nilotinib (Fosforilación IC50 nM)
Bcr-Abl	PDGFR	KIT
20	69	210

Estudios clínicos: Un estudio abierto multicéntrico de Fase II fue llevado a cabo para determinar la eficacia de TASIGNA^® en pacientes con LMC resistentes o intolerantes a imatinib, con brazos separados de tratamiento para la fase crónica y acelerada de la enfermedad. El estudio se está llevando a cabo actualmente. La eficacia se basó en 280 pacientes CP y 96 pacientes AP incluidos en el estudio. La duración mediana del tratamiento fue de 261 y 191 días, respectivamente (ver Tabla 2). TASIGNA^® fue administrada de manera continua (dos veces al día, 2 horas después de los alimentos y sin alimentos adicionales por lo menos durante una hora) a menos que hubiese evidencia de una respuesta inadecuada o la progresión de la enfermedad. Se permitió el aumento de la dosis a 600 mg dos veces al día.

Tabla 2. Duración de la exposición a TASIGNA®
Fase crónica N = 280	Fase acelerada N = 96
Duración mediana de la terapia en días (percentiles 25 a> 75)	261 (164-346)	191 (89-278)

La resistencia a imatinib incluyó el fallo a lograr una respuesta hematológica completa (por 3 meses), respuesta citogenética (a los 6 meses) o una respuesta citogenética mayor (a los 12 meses) o una progresión de la enfermedad después de una respuesta citogenética o hematológica. La intolerancia a imatinib incluyó pacientes que descontinuaron imatinib debido a la toxicidad y no alcanzaron una respuesta citogenética mayor al momento de su inclusión en el estudio.

En general, 73% de los pacientes fueron resistentes a imatinib, mientras que 27% fueron tolerantes al imatinib. La mayoría de los pacientes tuvieron una larga historia de LMC que incluyó el tratamiento previo extenso con otros agentes antineoplásicos, tales como el imatinib, hidroxiurea, interferón, y algunos otros que fallaron al trasplante de células madre (Tabla 3). La dosis mediana previa más alta de imatinib había sido 600 mg/día para los pacientes CP y 800 mg/día para los pacientes AP, y la dosis previa más alta de imatinib fue > 600 mg/día en 76% de todos los pacientes con 45% de los pacientes recibiendo la dosis de imatinib > 800 mg/día.

Tabla 3. Características históricas de la enfermedad (LMC)
Fase crónica (n = 280)	Fase acelerada (n = 96)
Tiempo mediano desde el diagnóstico en meses (rango)	57 (5-275)	73 (2-298)
Imatinib Resistentes Intolerantes	194 (69%) 86 (31%)	79 (82%) 17 (18%)
Tiempo mediano del tratamiento de imatinib en días (percentilas 25 a> 67)	973 (503 a 1470)	939 (468 a 1497)
Uso previo de hidroxiurea	83%	90%
Uso previo de interferón	66%	60%
Trasplante de células madre	8%	7%

El objetivo primario en los pacientes CP fue una respuesta citogenética mayor (MCyR), definida como la eliminación (CCyR, respuesta citogenética completa) o una disminución significativa de < 35% metafases Ph+ (respuesta citogenética parcial) de células hematopoyéticas Ph+. La respuesta hematológica completa (CHR) en pacientes CP fue considerado como un punto secundario. El punto primario en los pacientes AP fue una respuesta hematológica confirmada global (HR), definida como una respuesta hematológica completa, ausencia de leucemia o una recaída a la fase crónica.

La tasa de MCyR en 280 pacientes CP fue de 52%. La mayoría logró su MCyR rápidamente en 3 meses (con una mediana de 2.8 meses) de haber iniciado el tratamiento con TASIGNA^® y de manera sostenida (la duración mediana no ha sido alcanzada). Los pacientes con una CHR en la basal lograron una MCyR con mayor rapidez (1 vs. 2.8 meses). De los pacientes CP sin una CHR basal, 74% logró una CHR y un tiempo mediano a CHR de un mes y la duración mediana de CHR no ha sido lograda.

La tasa global de HR confirmada en 96 pacientes AP fue de 45%. La mayoría logró una HR tempranamente con el tratamiento de TASIGNA^® (mediana de 1 mes), los cuales han sido duraderos (la duración mediana no ha sido alcanzada). Ningún paciente ha perdido su estado de CHR. La tasa de MCyR fue de 30% con una mediana del tiempo de respuesta de 2.0 meses. Las tasas de respuesta para los dos brazos de tratamiento se reportan en la Tabla 4.

Tabla 4. Respuesta en LMC
(Tasa de mejor respuesta)	Fase crónica			Fase acelerada
	Intolerante (n = 86)	Resistente (n = 194)	Total (n = 280)	Total (n=96)
Respuesta hematológica (%)
Total (95% CI) Completa NEL Regreso a CP	— 90 (78-97) — —	— 68 (60-76) —	— 741 (67-80) — —	45 (35-55) 19 9 17
Respuesta citogenética (%)
Mayor (95% CI) Completa Parcial	55 (44-65) 41 14	51 (43-58) 31 19	52 (46-58) 34 18	30 (21-40) 16 15

NEL = No evidencia de leucemia/respuesta medular.

¹ 185 pacientes CP tuvieron un CHR en la basal y no fueron valorados en cuanto a la respuesta hematológica completa.

También se incluyeron brazos separados de tratamiento en el estudio de Fase II para estudiar TASIGNA^® en un grupo de pacientes CP y AP que habían sido extensamente pre-tratados con terapias múltiples incluyendo un agente inhibidor de la tirosin-cinasa además del imatinib. De estos pacientes, 30/36 (83%) fueron resistentes al tratamiento y no intolerantes. En 22 pacientes CP, evaluados para la eficacia de TASIGNA^® indujo una tasa MCyR de 32% y una tasa CHR de 50%. En 11 pacientes AP evaluados para la eficacia, el tratamiento indujo una tasa HR global de 36%.

Después de la falta de respuesta con imatinib, 24 mutaciones diferentes de Bcr-Abl fueron notadas en 45% de los pacientes con LMC CP y 57% de los pacientes con LMC AP, quienes fueron evaluados por las mutaciones. TASIGNA^® demostró eficacia en pacientes que abrigaron una variedad de mutaciones Bcr-Abl asociadas con resistencia a imatinib, excepto T315I.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad conocida al nilotinib o a cualquiera de sus excipientes.

Precauciones generales:

Mielosupresión:El tratamiento con TASIGNA^® está a menudo asociado con trombocitopenia, neutropenia y anemia (NCI CTC Grado 3/4). Su ocurrencia es más frecuente en pacientes con LMC AP. Se deben realizar conteos sanguíneos completos cada dos semanas durante los primeros dos meses y después mensualmente, o según esté clínicamente indicado. La mielosupresión fue reversible generalmente y usualmente manejable al suspender temporalmente o disminuir la dosis de TASIGNA^®.

Prolongación del intervalo QT:Los datos in vitro sugieren que el nilotinib tiene el potencial de prolongar la repolarización ventricular cardiaca (intervalo QT). En un estudio de Fase II en pacientes con LMC en fase crónica y acelerada, resistentes e intolerantes al imatinib, el cambio desde la basal en el intervalo QTcF media de tiempo promedio fue de 6 y 8 msec, respectivamente. Un intervalo QTcF > 500 mseg fue observado en 3 pacientes (< 1% de estos pacientes). En un estudio en voluntarios sanos con exposiciones comparables a las exposiciones observadas en pacientes, la media del cambio QTcF restado del placebo de tiempo promedio de la basal fue de 7 msec (IC ± 4 msec). Ningún sujeto tuvo una QTcF > 450 msec. Adicionalmente, no se observaron arritmias clínicamente relevantes durante la conducción del estudio. En particular, no se observaron episodios transitorios o sostenidos de torsade de pointes.

La prolongación significativa del intervalo QT puede ocurrir cuando TASIGNA^® es tomado inapropiadamente con los alimentos o con inhibidores fuertes de CYP3A4 y productos medicinales con un potencial conocido para prolongar el intervalo QT. Es por eso que la co-administración de alimentos debe ser evitada y el uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 y/o productos medicinales con un potencial conocido para prolongar el intervalo QT debe ser evitado (ver Precauciones generales-Efecto de los alimentos e Interacciones medicamentosas y de otro género). La presencia de hipokalemia e hipomagnesemia puede amplificar este efecto (ver Dosis y vía de administración).

TASIGNA^® debe ser usado con precaución en pacientes que tienen o que están en un riesgo significativo de desarrollar prolongación de QTc, tales como:

• Pacientes con síndrome QT largo,
• Pacientes con enfermedad cardiaca no controlada o significativa incluyendo el infarto al miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa.

Muerte súbita:Casos no comunes (0.1 a 1%) de muerte súbita han sido reportados en pacientes recibiendo TASIGNA^® con una historia médica previa de enfermedad cardiaca o factores de riesgo cardiaco significativos. La comorbilidades en adición a la neoplasia subyacente estuvieron también frecuentemente presentes así como las medicaciones concomitantes. Las anormalidades de la repolarización ventricular pueden haber sido factores contribuyentes.

Interacciones con fármacos:La administración de TASIGNA^® con agentes que son inhibidores potentes de CYP3A4 y fármacos que pueden prolongar el intervalo QT tales como los medicamentos antiarrítmicos deben ser evitados (ver Dosis y vía de administración e Interacciones medicamentosas y de otro género). Si se requiriera del tratamiento con cualquiera de estos agentes, se recomienda que la terapia con TASIGNA^® sea interrumpida si es posible. Si la interrupción transitoria del tratamiento con TASIGNA^® no es posible, se indica el monitoreo cercano del individuo por si ocurre la prolongación del intervalo QT (ver Dosis y vía de administración, Interacciones medicamentosas y de otro género y Propiedades farmacocinéticas).

El uso concomitante de TASIGNA^® con productos medicinales que son potentes inductores de CYP3A4 tiende a reducir la exposición a nilotinib a un nivel clínicamente relevante. Es así que, en pacientes que reciben TASIGNA^® la co-administración de agentes terapéuticos alternativos con menos potencial para la inducción de CYP3A4 debería ser seleccionado (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efecto de los alimentos:La biodisponibilidad del nilotinib aumenta por los alimentos. TASIGNA^® no debe ser tomado en conjunto con los alimentos (ver Dosis y vía de administración e Interacciones medicamentosas) y debe ser tomada 2 horas después de los alimentos. No debe consumirse ningún alimento hasta por lo menos una hora después de haber tomado la dosis. Se conoce que el jugo de toronja y otros alimentos inhiben el CYP3A4 y por lo tanto, deberán evitarse.

Disfunción hepática:La alteración hepática tiene un efecto modesto en la farmacocinética de nilotinib. La administración de una dosis de nilotinib resultó en incrementos en el ABC de 35, 35 y 19% en sujetos con alteración hepática leve, moderada y grave respectivamente, comparado con un grupo control de sujetos con función hepática normal. La Cmáx., del estado de equilibrio predicho de nilotinib mostró un incremento de 29, 18 y 22% respectivamente. Los estudios clínicos han excluido aquellos pacientes con niveles de ALT y/o AST > 2.5 veces (o > 5 veces, si está relacionado con la enfermedad) el límite superior del rango normal y/o niveles 1.5 veces del límite superior de bilirrubina total del rango normal. El metabolismo del nilotinib es primordialmente hepático. Se recomienda tener precaución en pacientes con disfunción hepática (ver Recomendaciones de la monitorización en el apartado Dosis y vía de administración).

Lipasa sérica:Se han observado elevaciones de la lipasa sérica. Se debe de tener precaución con los pacientes con historia previa de pancreatitis (ver Dosis y vía de administración).

Lactosa:Ya que las cápsulas contienen lactosa, no se recomienda el uso de TASIGNA^® en pacientes con problemas hereditarios raros relacionados con la intolerancia a la galactosa, deficiencia severa a la lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Efectos sobre la habilidad de manejar y usar maquinaria:No se han hecho estudios sobre el efecto de de nilotinib en la habilidad para operar maquinaria. Los pacientes que manifiesten mareo, disturbios visuales y otros efectos indeseables con impacto potencial en su habilidad para manejar o usar maquinaria deben de evitar estas actividades tanto tiempo como el evento adverso persista.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo:No existen datos sobre el uso de TASIGNA^® en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no mostraron toxicidad, pero sí se observó embrio y fetotoxicidad con aquellas dosis que también causaron toxicidad materna (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). TASIGNA^® no debe ser utilizada durante el embarazo a menos que sea necesario. Si el fármaco es utilizado durante el embarazo, la paciente debe ser informada de los riesgos potenciales al feto.

Mujeres en edad reproductiva:Aquellas mujeres en edad reproductiva deben ser aconsejadas en utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con TASIGNA^®.

Lactancia:Se desconoce si el nilotinib es excretado en la leche materna humana. Algunos estudios realizados en animales mostraron que es excretado en la leche materna. Las mujeres no deberían dar de amamantar mientras toman TASIGNA^®, ya que un riesgo para el infante no puede ser excluido.

Fertilidad:No se observaron efectos en la cuenta y la motilidad de las células espermáticas y en la fertilidad de las ratas macho y hembra hasta la dosis elevada más alta de aproximadamente 5 veces más que la dosis recomendada por humanos (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Reacciones secundarias y adversas:

Los datos descritos enseguida reflejan la exposición a TASIGNA^® en 438 pacientes en un estudio multicéntrico de etiqueta abierta. Al corte, 46% de los pacientes con LMC-CP tuvieron duraciones de exposición de 6 a 12 meses y 18% de los pacientes tuvieron una duración de exposición de más de 12 meses, 62% de los pacientes con LMC-AP tuvieron duraciones de exposición de 3 a 12 meses y 10% de los pacientes tuvieron una duración de exposición de más de 12 meses. La dosis utilizada fue de 400 mg dos veces al día. La duración mediana de la exposición en días para estos pacientes con LMC-CP y LMC-AP fue de 245 (1 a 502) y 138 (2 a 503), respectivamente.

Los eventos adversos no-hematológicos relacionados con el fármaco más frecuente fueron urticaria, prurito, náusea, cefalea, fatiga, estreñimiento y diarrea. La mayoría de estos eventos adversos fueron de severidad leve a moderada. El dolor de huesos, artralgias, espasmos musculares y edema periférico fueron observados en menor frecuencia y han sido de severidad leve a moderada. La suspensión de los eventos adversos, independientemente de la causa, fue observada en 16% de los pacientes CP y 14% de los pacientes AP.

El tratamiento emergente de las toxicidades hematológicas incluyeron trombocitopenia (27%), neutropenia (15%), y anemia (13%). Los derrames pleurales y pericárdicos, así como las complicaciones por retención de líquidos ocurrieron en < 1% de los pacientes que recibieron TASIGNA^®. La insuficiencia cardiaca congestiva fue observada en 1/1,000 y < 1/100; los eventos individuales son capturados con una frecuencia desconocida. Para las anormalidades de laboratorio, los eventos muy comunes (? 1/10) que no se incluyen en la tabla 5 están también reportados. Estas reacciones adversas se incluyen basadas en la relevancia clínica y clasificadas de acuerdo a su orden decreciente de seriedad en cada categoría.

Infecciones e infestaciones: Poco común: neumonía, infección del tracto urinario, gastroenteritis, faringitis. De frecuencia desconocida: sepsis, bronquitis, herpes simplex, candidiasis.

Padecimientos de la sangre y sistema linfático: Común: neutropenia febril, pancitopenia. Frecuencia desconocida: trombocitopenia, leucocitosis

Padecimientos endócrinos: Poco común hipertiroidismo. Frecuencia desconocida hipotiroidismo, tiroiditis.

Padecimientos del metabolismo y de la nutrición: Común: hipomagnesemia, hipercalemia, hiperglicemia. Poco común: hipocalemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipofosfatemia, deshidratación, disminución del apetito, aumento del apetito. Frecuencia desconocida: diabetes mellitas, hipercalcemia, hiperfosfatemia.

Padecimientos psiquiátricos: Común: insomnio. Poco común: depresión, ansiedad. Frecuencia desconocida: estado de confusión, desorientación.

Padecimientos del sistema nervioso: Común: mareo, parestesia. Poco común: hemorragia intracraneala, migraña, tremor, hipoestesia, hiperestesia. Frecuencia desconocida: edema cerebral, pérdida de conciencia, neuritis óptica, neuropatía periférica.

Padecimientos de los ojos: Poco común: hemorragia de ojos, disminución de la agudeza visual, edema periorbitario, conjuntivitis, hemorragia ocular, irritación de los ojos, ojo seco. Frecuencia desconocida: papiloedema, diplopia, visión borrosa, fotofobia, ojo hinchado, blefaritis, dolor ocular.

Padecimientos de los oídos y laberintos: Común: vértigo. Frecuencia desconocida: disminución de la audición, dolor de oído.

Padecimientos cardíacos: Común: palpitaciones, prolongación del QT en el electrocardiograma. Poco común: insuficiencia cardiaca, angina de pecho, fibrilación auricular, derrame pericárdico, enfermedad arterial coronaria, cardiomegalia, cardio murmur, bradicardia. Frecuencia desconocida: infarto al miocardio, disfunción ventricular, pericarditis, aleteo cardiaco, extrasístoles.

Padecimientos vasculares: Común: hipertensión, rubor. Poco común: crisis hipertensiva, hematoma. Frecuencia desconocida: choque hemorrágico, hipotensión, trombosis.

Padecimientos respiratorios, torácicos y mediastinales: Común: disnea, disnea por esfuerzo, tos, disfonía. Poco común: epistaxis, dolor faringo-laríngeo, derrame pleural, enfermedad intersticial pulmonar, dolor pleural, pleuresía, edema pulmonar, irritación de garganta. Frecuencia desconocida: hipertensión pulmonar.

Padecimientos gastrointestinales: Común: malestar abdominal, dispepsia, flatulencia. Poco común: pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, melena, distensión abdominal, úlceras bucales, reflujo gastroesofágico, estomatitis, boca seca. Frecuencia desconocida: perforación de úlcera gastrointestinal, hemorragia retroperitoneal, hematemesis, úlcera gástrica, esofagitis ulcerativa, subíleo.

Padecimientos hepatobiliares: Poco comunes: hepatitis. Frecuencia desconocida: hepatotoxicidad, hepatomegalia, ictericia.

Padecimientos de la piel y tejido subcutáneo: Común: sudoraciones nocturnas, eccema, urticaria, eritema, hiperhidrosis, piel seca. Poco común: rash exfoliante, equimosis, cara hinchada. Frecuencia desconocida: eritema nodoso, úlceras de piel, petequias, fotosensibilidad.

Padecimientos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: Común: dolor torácico músculo-esquelético, dolor músculo-esquelético Poco común: debilidad muscular. Frecuencia desconocida: artritis, hinchazón de articulaciones.

Padecimientos renales y urinarios: Poco común: disuria, urgencia para la micción, nicturia, poliaquiuria. Frecuencia desconocida: insuficiencia renal, hematuria, incontinencia urinaria.

Padecimientos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: Poco común: dolor de mama, disfunción eréctil, ginecomastia.

Padecimientos generales y condiciones del sitio de administración: Común: pirexia. Poco común: dolor torácico, edema facial, edema gravitacional, enfermedad parecida a la influenza, escalofrío y malestar.

Pruebas complementarias: Muy frecuente: elevación de la lipasa. Frecuente>: concentración sanguínea elevada de amilasa, concentración elevada de alanina aminotransferasa, concentración elevada de aspartato aminotransferasa, concentración sanguínea elevada de bilirrubina, concentración sanguínea elevada de fosfatasa alcalina, concentración elevada de gammaglutamiltransferasa, concentración sanguínea elevada de creatinina-fosfocinasa, concentración sanguínea elevada de glucosa, pérdida de peso, aumento de peso. Infrecuente: concentración sanguínea elevada de lactato-deshidrogenasa, concentración sanguínea reducida de glucosa, concentración sanguínea elevada de creatinina, concentración sanguínea elevada de urea. Desconocida: concentración de troponina elevada, concentración sanguínea reducida de potasio, concentración sanguínea elevada de bilirrubina no conjugada.

En la tabla 6 se presentan las anomalías clínicamente importantes o graves de las cifras del laboratorio de hematología o de bioquímica.

Tabla 6. Anomalías de laboratorio de grado 3 o 4
LMC-FC N=318 %	LMC-FA N=120 %
Anormalidades hematológicas	Grados 3 o 4	Grados 3 o 4
Neutropenia	28%	37%
Trombocitopenia	28%	37%
Anemia	8%	23%
Anormalidades bioquímicas
Creatinina elevada	< 1%	0%
Lipasa elevada	15%	17%
SGOT (AST) elevada	1%	< 1%
SGPT (ALT) elevada	4%	2%
Hipofosfatemia	10%	10%
Bilirrubina elevada (total)	9%	10%

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Fármacos que pueden aumentar las concentraciones séricas de nilotinib:El nilotinib es principalmente metabolizado en el hígado, y también es un sustrato para la bomba de salida de fármacos-múltiples, como la P-glicoproteína (Pgp). Por lo tanto, la absorción y eliminación subsecuente del nilotinib absorbido sistemicamente puede ser influenciada por fármacos que afectan el CYP3A4 y/o al Pgp.

En un estudio Fase I de nilotinib dado en combinación con imatinib (un sustrato y moderador de Pg-p y CYP3A4), ambos fármacos tuvieron un efecto inhibitorio leve en CYP3A4 y/o PgP. Cuando ambos fármacos fueron administrados concomitantemente el área bajo la curva de imatinib fue incrementado de 18 a 39% y el área bajo la curva de nilotinib fue incrementado de 18 a 40%.

La biodisponibilidad de nilotinib en sujetos sanos fue aumentada por tres veces cuando se co-administró con el inhibidor de CYP3A4, el ketoconazol. El tratamiento concomitante con los inhibidores potentes de CYP3A4 deben ser evitados (incluyendo pero no limitando al ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina, y telitromicina) (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales relacionados con la prolongación del intervalo QT). Se debe considerar el uso concomitante de medicamentos alternos que causen poca o mínima inhibición de CYP3A4.

Fármacos que pueden disminuir las concentraciones séricas de nilotinib:Los inductores de la actividad de CYP3A4 podrían aumentar el metabolismo del nilotinib y por lo tanto, disminuir sus concentraciones plasmáticas. La administración concomitante de medicamentos que inducen al CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamacepina, fenobarbital y la verruga de St. John) puede disminuir la exposición al nilotinib. En aquellos pacientes en quienes están indicados los inductores de CYP3A4, se debe considerar utilizar agentes alternos con menos potencial de inducción enzimática.

En sujetos sanos recibiendo el inductor de CYP3A4 rifampicina a 600 mg por 12 días, la exposición sistémica (ABC) a nilotinib fue disminuida aproxidamente 80%.

Fármacos en los cuales se altera la concentración sistémica debido a nilotinib:El nilotinib es un inhibidor competitivo in vitro de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y UGT1A1 in vitro, aumentando potencialmente las concentraciones de fármacos eliminados por estas enzimas. Además, la administración de una dosis única de TASIGNA^® con midazolam a sujetos sanos aumentó la exposición de midazolam por 30%. Se debe tener cuidado con la co-administración de TASIGNA^® con sustratos de estas enzimas que tienen un índice terapéutico estrecho. Ya que la warfarina es metabolizada por CYP2C9 y CYP3A4, debe de ser evitada si es posible. Otros medicamentos para la anticoagulación deberán ser considerados.

Medicamentos antirrítmicos y otros fármacos que puedan prolongar el QT:El uso concomitante de medicinas antiarrítmicas (incluyendo pero no limitado a amiodarona, disopiramida, procainamida quinidina y sotalol) y otros fármacos que pueden prolongar el intervalo QT (incluyendo pero no limitado a cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacino, bepridil y pimozide) deben ser evitados (ver Precauciones generales).

Otras interacciones que puedan afectar las concentraciones séricas:La absorción de nilotinib aumenta si es tomada con los alimentos, resultando en una concentración sérica más alta (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

El jugo de toronja y otros alimentos que inhiben CYPA34 deben ser evitados en cualquier momento.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Muy comunes: aumento en la lipasa sérica. Común: aumento en la amilasa sérica, aumento de la alaninotransferasa, aumento en la aspartato aminotranferasa, aumento en la bilirrubina sérica, aumento en la fosfatasa alcalina sérica, gama glutamiltransferasa, aumento de la fosfocinasa creatinina sérica, aumento de la glucosa sérica, disminución de peso, aumento de peso. Poco común: aumento de la lactato deshidrogenasa sérica, disminución de la glucosa sérica, aumento de la creatinina sérica, aumento de la urea sérica. Frecuencia desconocida: aumento de la troponina, disminución del potasio sérico, aumento de la bilirrubina no conjugada sérica.

Los valores bioquímicos o hematológicos de rutina clínicamente relevante o anormalidades severas son presentados en la tabla 7.

Tabla 7. Reacciones adversas grado ¾ anomalías de pruebas de laboratorio
LMC-CP N=318% Grados ¾	LMC-AP N=120% Grados ¾
Parámetros hematológicos
Neutropenia	28%	37%
Trombocitopenia	28%	37%
Anemia	8%	23%
Parámetros bioquímicos
Creatinina elevada	< 1%	0%
Lipasa elevada	15%	17%
TGO sérico elevado (AST)	1%	< 1%
TGP sérico elevado (ALT)	4%	2%
Hipofosfatemia	10%	10%
Bilirrubina total elevada	9%	10%

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

El nilotinib ha sido evaluado en estudios de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, y de toxicidad reproductiva y estudios de fototoxicidad.

El nilotinib no tuvo efectos sobre el SNC o las funciones respiratorias. Los estudios de seguridad cardiaca in vitro mostraron una señal preclínica para la prolongación del intervalo QT. No se observaron efectos en las mediciones ECG en perros o monos tratados por hasta 39 semanas o en un estudio de telemetría especial en perros.

Los estudios de toxicidad por dosis repetidas en perros por hasta 4 semanas de duración y en monos cinomolgus por hasta 9 meses, revelaron al hígado como órgano blanco primario de toxicidad por nilotinib. Las alteraciones incluyeron un aumento en la actividad de aminotransferasa de alanina y fosfatasa alcalina, y los hallazgos histopatológicos (principalmente hiperplasia/hipertrofia de célula sinusoidal o de célula Kupffer, hiperplasia del conducto biliar y fibrosis periportal). En general, los cambios en la química clínica fueron completamente reversibles después de un período de recuperación de cuatro semanas, las alteraciones histológicas solamente mostraron reversibilidad parcial. Las exposiciones a los niveles de dosis más bajos donde los efectos del hígado fueron observados, fueron menores a los de aquellos de exposición en humanos a una dosis de 800 mg/día. Solamente alteraciones menores del hígado fueron vistos en ratones o ratas tratadas por hasta 26 semanas. Aumentos principalmente reversibles de los niveles de colesterol fueron observados en ratas, perros y monos.

Los estudios de genotoxicidad en sistemas bacterianos in vitro y en sistemas mamíferos in vitro e in vivo con o sin activación metabólica, no revelaron evidencia alguna de un potencial mutagénico de nilotinib.

El nilotinib no induce teratogenicidad, pero si mostró embrio y fototoxicidad a dosis que también mostraron toxicidad materna. Se observó una mayor pérdida de posimplantación en el estudio de fertilidad, tratando a pacientes masculinos y femeninos y en el estudio de embriotoxicidad con el tratamiento de hembras. La letalidad embrionaria y los efectos fetales (principalmente disminución de pesos fetales, variaciones esqueléticas y viscerales) en ratas y una mayor resorción de fetos y variaciones esqueléticas en conejos se encontraron presentes en los estudios de embriotoxicidad. La exposición al nilotinib por hembras en niveles-de efecto adverso no observado fue generalmente menor o igual a ese en humanos con dosis de 800 mg/día.

En un estudio pre y postnatal, la administración oral de nilotinib a las ratas hembras desde el día 6 de la gestación a los días 21 o 22 post parto resultó en efectos maternos ( consumo de alimentos reducido y bajas ganancias de peso corporal) y un periodo de gestación más largo a 60 mg/kg. La dosis materna de 60 mg/kg estuvo asociada en el producto con peso corporal disminuido y cambios en algunos parámetros de desarrollo físico (el día promedio para el desenrollamiento del pabellón auricular, la erupción de dientes y la apertura de ojos fue más temprano). El nivel de efectos adversos no observados en los animales maternos y en sus crías fue una dosis materna de 20 mg/kg.

Se mostró que el nilotinib absorbe la luz de los rangos UV-B y UV-A, y a ser distribuido en la piel mostrando un potencial fototóxico in vitro. Sin embargo, no se han observado efectos in vivo. Por lo tanto, el riesgo de que nilotinib cause fotosensibilidad en pacientes es considerado ser muy bajo.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con nilotinib.

Dosis y via de administracion:

Vía de administración: Oral.

La terapia debe ser iniciada por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con LMC.

Dosis:La dosis recomendada de TASIGNA^® es de 400 mg dos veces al día (ver Propiedades farmacocinéticas). El tratamiento debe ser continuado por el tiempo necesario que se note que el paciente se beneficie de ello.

TASIGNA^® debe ser tomado dos veces al día aproximadamente en intervalos de 12 horas y no debe ser tomado junto con los alimentos. Las cápsulas deben ser deglutidas enteras con agua. Ningún alimento debe ser consumido por lo menos 2 horas antes de que la dosis sea tomada y ningún alimento adicional de ser ingerido por lo menos una hora después de haber tomado la dosis (ver Precauciones generales, interacciones medicamentosas y Propiedades farmacocinéticas).

TASIGNA^® puede ser administrada en combinación con factores de crecimiento hematopoyéticos, tales como la eritropoyetina o G-CSF, si estos están clínicamente indicados. TASIGNA^® puede ser administrada con hidroxiurea o anagrelida si está clínicamente indicado.

Recomendaciones de monitorización y ajustes de dosis:Un electrocardiograma basal (ECG) se recomienda antes del inicio del tratamiento con TASIGNA^® y debería repetirse después de 7 días si hay alguna indicación clínica. La hipokalemia o la hipomagnesemia deben ser corregidas antes de la administración de TASIGNA^® y los niveles sanguíneos de potasio y magnesio deben ser monitorizados periódicamente durante el tratamiento, particularmente en pacientes con riesgo de presentar estas anormalidades de los electrolitos (ver Precuaciones generales).

TASIGNA^® puede ser temporalmente suspendida y/o su dosis disminuida debido a toxicidades hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) que no están relacionadas con la leucemia subyacente (ver Tabla 8).

Tabla 8. Ajustes de dosis por neutropenia y trombocitopenia
LMC en fase crónica a 400 mg dos veces al día	CAN* < 1 x 109/lt. y/o cuentas de plaquetas < 50 x 109/lt.	1. Suspender TASIGNA® y supervisar los conteos séricos 2. Reanudar en las siguientes dos semanas con la dosis inicial si el CAN > 1 x 109/lt., y/o las plaquetas > 50 x 109/lt. 3. Si el recuento de células sanguíneas permanece bajo, una reducción a 400mg una vez al día puede ser requerida
Fase acelerada de la LMC a 400 mg dos veces al día	CAN* < 0.5 x 109/lt. y/o cuenta de plaquetas 1.0 x 109/lt., y/o la cuenta de plaquetas es > 20×109/lt. 3. Si las cuentas sanguíneas permanecen bajas, una reducción de dosis a 400 mg una vez al día puede ser requerida

* CAN = cuenta absoluta de neutrófilos.

Si el paciente desarrolla toxicidad no-hematológica clínicamente significativa moderada o severa, la dosis debe ser interrumpida y puede ser reanudada a 400 mg una vez al día una vez resuelta la toxicidad. Si> se considera clínicamente apropiado, se debe considerar el aumento de la dosis a 400 mg dos veces al día.

Lipasa sérica elevada: Para elevaciones de grado 3 a> 4, las dosis deberían ser reducidas a 400 mg una vez al día o interrumpir la dosis. Los niveles de lipasa sérica deberían ser monitorizados mensualmente o como clínicamente indicado (ver Reacciones secundarias y adversas).

Bilirrubinas y transaminasa hepáticas elevadas: Para la elevación grado 3 a> 4 de la bilirrubina, las dosis deberían ser reducidas a 400 mg una vez al día o interrumpidas. Los niveles de bilirrubinas y trasaminasas hepáticas deberían ser evaluados mensualmente o como esté indicado clínicamente (ver Reacciones secundarias y adversas).

Si una dosis es olvidada, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino tomar la siguiente dosis usual prescrita.

Niños y adolescentes:Los estudios clínicos no han sido llevados a cabo en niños y adolescentes.

Pacientes ancianos:Aproximadamente 30% de los sujetos que participaron en los estudios clínicos tenían 65 años o más. No se observaron diferencias mayores en cuanto a la seguridad y eficacia en pacientes de 65 años o más en comparación con los adultos de 18 a> 65 años de edad.

Pacientes con insuficiencia renal:No se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia de la función renal. Los estudios clínicos han excluido pacientes con concentraciones de creatinina sérica > 1.5 veces el límite superior del rango normal de valores.

Ya que el nilotinib y sus metabolitos no son excretados por vía renal, no se espera una disminución en la depuración corporal total en pacientes con disfunción renal.

Pacientes con disfunción hepática:La alteración hepática tiene un efecto modesto en la farmacocinética de nilotinib. Los ajustes de dosis no se consideran necesarios en pacientes con alteración hepática, pero los pacientes con alteración hepática deben ser tratados con precaución (ver Precauciones generales).

Alteraciones cardíacas:En los estudios clínicos, los pacientes con enfermedad cardiaca significativa y no controlada incluyendo infarto al miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa fueron excluidos. Debe ejercerse precaución en pacientes con enfermedades cardiacas relevantes (ver Precauciones generales).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No se ha reportado ningún caso de sobredosis. En un evento de sobredosis, se debe de observar al paciente y dar tratamiento de apoyo apropiado.

Presentaciones:

Caja con 28 ó 112 cápsulas de 200 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de proteccion:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo ni la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Laboratorio y direccion:

Hecho en Suiza por:
NOVARTIS PHARMA STEIN AG
Schaffhauserstrasse
CH-4332 Stein, Suiza
Distribuido por:
NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. de C.V.
Calz. de Tlalpan Núm. 1779
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04120 México, D.F.
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