Tasigna

COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA
Cada CÁPSULA contiene 200 mg de nilotinib (base) en forma de clorhidrato monohidratado. Exc. c.s.p
Polvo blanco o ligeramente amarillento en cápsulas de gelatina dura opacas de color amarillo claro, de tamaño «0», con la impresión axial roja «NVR/TKI».

FARMACODINAMIA: TASIGNA® es un inhibidor potente de la actividad de la tirosina-cinasa ABL de la oncoproteína BCR-ABL, tanto en líneas celulares como en células leucémicas primarias portadoras del cromosoma Filadelfia (Ph+). El fármaco se une con gran afinidad al dominio de unión de ATP, de forma que resulta un potente inhibidor de BCR-ABL y mantiene su actividad contra las formas mutadas de BCR-ABL resistentes al imatinib (32/33). A consecuencia de dicha actividad, el nilotinib inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares y en células leucémicas primarias Ph+ de pacientes con LMC. En los modelos murinos de LMC, el nilotinib, en monoterapia oral, reduce la carga tumoral y prolonga la supervivencia.
TASIGNA® ejerce poco o ningún efecto contra la mayor parte de otras cinasas evaluadas, incluida la SRC, salvo las cinasas receptoras PDGF, KlT y EPHRIN, a las que inhibe en las concentraciones que normalmente se alcanzan durante la administración oral de las dosis terapéuticas que se recomiendan para el tratamiento de la LMC (véase la tabla 4).
Tabla 4. Perfil cinásico de nilotinib (fosforilación CI50 nM)

Bcr-Abl	pdgfr	KIT
20	69	210

ESTUDIOS CLÍNICOS: Se llevó a cabo un estudio de fase II, multicéntrico y sin enmascaramiento, para determinar la eficacia de TASIGNA® en pacientes aquejados de LMC con resistencia o intolerancia al imatinib, en grupos terapéuticos separados para la LMC en fase crónica o fase acelerada. El estudio sigue en curso. Los datos de eficacia se basan en 320 pacientes en fase crónica y 119 pacientes en fase acelerada que se inscribieron en el estudio. La duración mediana de tratamiento fue de 341 días y de 202 días, respectivamente (véase la tabla 5). TASIGNA® se administró continuamente (dos veces al día, dos horas después de la comida y sin alimento adicional durante una hora como mínimo), salvo si se apreciaban signos de una reacción inapropiada o de progresión de la enfermedad. Se permitió el aumento de la dosis hasta 600 mg dos veces al día.
Tabla 5. Duración de la exposición con TASIGNA®

Fase crónica, N=320	Fase acelerada N = 119
Duración mediana del tratamiento, en días (percentiles 25-75)	341 (196-437)	202 (103-359)

Por «resistencia al imatinib» se entiende que el paciente no presentaba una remisión hematológica completa (al cabo de 3 meses), ni una remisión citogenética (al cabo de 6 meses) ni tampoco una remisión citogenética significativa (al cabo de 12 meses), o presentaba una progresión de la enfermedad tras la remisión citogenética o hematológica previa. Por «intolerancia al imatinib» se entiende que el paciente había suspendido el tratamiento con imatinib por motivo de toxicidad o no presentaba una remisión citogenética significativa en el momento de ingresar en el estudio.
En general, el 73% de los pacientes tenían resistencia al imatinib y el 27% presentaban intolerancia a ese fármaco. La mayoría de los pacientes tenían amplios antecedentes de LMC que incluían un tratamiento extenso previo con otro antineoplásico, como el imatinib, la hidroxiurea o el interferón, y algunos habían sido objeto de un trasplante con células troncales sin éxito (tabla 6). La mayor dosis mediana previa de imatinib había sido de 600 mg/día en los pacientes en fase crónica y de 800 mg/día en los pacientes en fase acelerada, la mayor dosis previa de imatinib fue superior a 600 mg/día en el 75% de los pacientes, y un 45% de los pacientes recibieron dosis de imatinib superiores a 800 mg/día.
Tabla 6. Características de los antecedentes de LMC

Fase crónica (n = 320)	Fase acelerada (n= 119)
Tiempo mediano transcurrido desde el diagnóstico, en meses (intervalo de valores)	57 (5-275)	73 (2-298)
Imatinib Resistencia Intolerancia sin remisión citogenética significativa	226 (71%) 94 (29%)	96 (81%) 23 (19%)
Duración mediana del tratamiento con imatinib, en días (percentiles 25-75)	973 (515 – 1485)	976 (488- 1543)
Hidroxiurea previa	83%	92%
Interferón previo	64%	58%
Trasplante de órgano previo	8%	8%

En los pacientes en fase crónica, el criterio principal de evaluación fue la remisión citogenética significativa (RCS), definida como una «eliminación [remisión citogenética completa o RCC] o reducción significativa hasta 500 ms.
En un estudio con voluntarios sanos con exposiciones comparables a las de los pacientes, la variación del intervalo QTcF medio con respecto a la cifra inicial (promediando los valores de cada individuo en diferentes momentos), tras restar el valor obtenido con el placebo, fue de 7 ms (IC ± 4 ms). No se observaron QTcF>450 ms en ningún individuo. Tampoco se observaron arritmias clínicamente importantes en el curso del ensayo. Especialmente no se observaron episodios de taquicardia helicoidal (torsade depointes), ni pasajeros ni continuos.
TASIGNA® se debe utilizar con cautela en pacientes que padecen o pueden padecer una prolongación del intervalo QTc. Ello incluye a los pacientes con hipopotasiemia o hipomagnesiemia o un síndrome de QT largo congénito, los pacientes que toman antiarrítmicos u otros medicamentos que pueden prolongar el QT y los que reciben tratamiento con dosis altas acumuladas de una antraciclina. Se debe corregir la hipopotasiemia o la hipomagnesiemia antes de administrar TASIGNA®. La prolongación de el intervalo de QT puede exponer a los pacientes al riesgo de muerte súbita.
Interacciones farmacológicas: No se ha de administrar TASIGNA® con inhibidores potentes del CYP3A4 (incluidos el ketoconazol, el itraconazol, el voriconazol, moxifloxacino, la claritromicina, la telitromicina y el ritonavir). Si la terapia con dichos fármacos fuera necesaria, se recomienda interrumpir el tratamiento con TASIGNA® (ver Interacciones). Si no fuera posible interrumpir momentáneamente el tratamiento con TASIGNA®, se aconseja vigilar atentamente al individuo por si se produce una prolongación del intervalo QT (ver Posología y administración, interacciones y farmacocinética).
El uso concomitante de TASIGNA® con productos medicinales que son inductores potenciales de CYP3A4 (ejemplo: Fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, hipérico o hierba de San Juan ) es probable que reduzca clínicamente de manera relevante la exposición de nilotinib.
Por lo tanto, en pacientes que reciben TASIGNA®, la coadministración de agentes terapéuticos alternativos con menor potencial inductor para CYP3A4 deben ser seleccionados. La supresión del ácido gástrico podría producir una reducción de la exposición de nilotinib. Por lo tanto, el uso concomitante de antiácidos, bloqueadores H2, o inhibidores de la bomba de potasio con TASIGNA® no es recomendado.
Efecto de la comida: Los alimentos aumentan la biodisponibilidad de nilotinib. TASIGNA® no debe administrarse con alimentos (ver Posología y administración e interacciones) y se debe tomar dos horas después de una comida. No se deben consumir alimentos hasta por lo menos una hora después de cada toma. El jugo de pomelo y otros alimentos que son conocidos por inhibir el CYP3 A4 deben ser evitados.
Insuficiencia hepática: TASIGNA® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. En los estudios clínicos se excluyó a los pacientes con cifras de ALT o AST más de 2,5 veces mayores (o más de 5 veces mayores, si se relacionaban con la enfermedad) que el límite superior del intervalo normal de valores, o con cifras de bilirrubina total unas 1,5 veces mayores que el límite superior del intervalo normal. El nilotinib se metaboliza principalmente en el hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática pueden presentar mayor exposición a nilotinib y por lo tanto deben ser tratados con precaución.
Lipasa sérica: Se ha observado aumento de la lipasa sérica. Se debe proceder con cautela en los pacientes con antecedentes de pancreatitis.
Lactosa: Las cápsulas de TASIGNA® contienen lactosa y no se recomienda su uso en pacientes con trastornos hereditarios inusuales de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o absorción insuficiente de glucosa o galactosa.

REACCIONES ADVERSAS: Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a TASIGNA® en un estudio multicéntrico de diseño abierto llevado a cabo en 438 pacientes. A la fecha de cierre, la exposición era de 6 a 12 meses en un 46% de los pacientes con LMC-FC y de más de 12 meses en el 18%; la exposición era de 3 a 12 meses en un 62% de los pacientes con LMC-FA y de más de 12 meses en el 10%. Se administró una dosis de 400 mg dos veces al día. La duración mediana de exposición (en días) en esos pacientes con LMC-FC y LMC-FA fue de 245 (1 a 502) y 138 (2 a 503), respectivamente.
Los acontecimientos adversos no hemáticos más frecuentes relacionados con el fármaco fueron: exantema, prurito, náuseas, fatiga, cefalea, estreñimiento y diarrea, la mayoría de naturaleza leve o moderada. Se observaron con menor frecuencia osteodinia, artralgia, espasmos musculares y edema periférico de gravedad entre leve y moderada. Fue necesario suspender el tratamiento a causa de acontecimientos adversos, con independencia de la causalidad, en un 16% de los pacientes en fase crónica y un 14% de los pacientes en fase acelerada.
Entre los acontecimientos adversos hemáticos vinculados al tratamiento figuraban la trombocitopenia (27%), la neutrocitopenia (15%) y la anemia (13%). Se observaron derrames pleurales y pericárdicos, así como complicaciones derivadas de la retención de líquido, en el 1% de los pacientes que recibieron TASIGNA®. Se observó insuficiencia cardíaca congestiva en el 1% de los pacientes. Asimismo se notificó hemorragia en el tracto gastrointestinal y el SNC en el 3% y 1% de los pacientes, respectivamente.
Se registraron QTcF >500 ms en menos del 1% de los pacientes. No se observaron episodios de taquicardia helicoidal (ni pasajeros ni continuos).
La tabla 2 recoge las reacciones adversas no hemáticas (excepto las anomalías de laboratorio) comunicadas en por lo menos un 5% de pacientes en los estudios clínicos con TASIGNA®. Se han ordenado por su frecuencia, primero las más frecuentes, aplicando la siguiente convención: muy frecuente (³1/10) o frecuente (³1/100, < 1/10).
Datos adicionales de los ensayos clínicos: En los pacientes de los estudios clínicos con TASIGNA® se registraron las siguientes reacciones adversas con una frecuencia inferior al 5% (frecuente: ³1/100 y 1/1 000 y