Prospecto y para qué sirve Tabletascon capa entérica

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

:

ATEMPERATOR

: Cada TABLETA con capa entérica contiene: Valproato de magnesio            200 y 500 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta con capa entérica.

ATEMPERATOR

: Cada ml de SOLUCIÓN contiene: Valproato de magnesio            200 mg
Vehículo, c.b.p. 1 ml.

ATEMPERATOR

?S?: Cada 100 ml de SUSPENSIÓN contienen: Valproato de magnesio            4 mg
Vehículo, c.b.p. 100 ml.

ATEMPERATOR

400: Cada TABLETA con capa entérica contiene: Valproato de magnesio            400 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta con capa entérica.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

: ATEMPE­RA­TOR es un fármaco antiepiléptico cuya característica esencial es su amplio espectro de acción anticonvulsivante.

ATEMPERATOR

es útil en pacientes con tratamiento de las ausencias simples y complejas y en la epilepsia mioclónica, especialmente en niños cuya sintomatología es resistente a otros anticon­vulsivos. Puede emplearse solo o combinado con otros antiepilépticos, en las epilepsias de tipo gran mal y crisis parciales.

ATEMPERATOR

está indicado en el tratamiento de las crisis generalizadas convulsivas y no convulsivas, epilepsia de Janz, crisis tonicoclónicas (petit mal y gran mal), crisis unilaterales, disfunción cerebral mínima. Además, para el tratamiento profiláctico de migraña en adultos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS

: Tiene diversas propiedades farmacológicas que lo hacen diferente a otros anticomiciales. Entre ellas presenta un efecto an­tianóxico a nivel periférico que se opone a la inac­tivación del metabolismo muscular y a la ap­-nea provocadas por la convulsión. Es totalmente diferente a los otros medicamentos empleados en el tratamiento de la epilepsia, comenzando por su estructura química que no tiene ningún radical ureido, los responsables de la depresión del sistema nervioso central.
El ácido valproico es un ácido graso que se ve influido en su metabolismo por varios factores, como la edad, la dieta, la posología y la presencia de otros medicamentos. Es metabolizado casi por completo antes de su excreción, solamente 1 a 3% de la dosis administrada se encuentra inalterada en la orina.
El valproato de magnesio se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su absorción lleva de 30 minutos a 1 hora tratándose de tableta o de solución, pero la tableta con capa entérica se lleva más tiempo (2 a 8 horas) en absorberse. La biodisponibilidad del valproato es cerca de 100%. Los niveles sanguíneos pico se obtienen en 1 a 2 horas, tratándose de tabletas normales, y de 3 a 12 horas en las tabletas con capa entérica, después de su administración.
Después de una dosis única los niveles séricos máximos de valproato (expresados en mcg/ml) corresponden a 6 ó 7 veces la dosis ingerida (expresada en mg/kg). En pacientes en los cuales se administró valproato asociado a otros anticonvulsivantes, los niveles séricos máximos se obtienen más rápidamente que en voluntarios sanos. Se han observado algunas variaciones circadianas en los niveles sanguíneos del valproato, que pueden explicarse por la existencia de una circulación enterohepática del medicamento.
La distribución del valproato se limita primeramente al líquido extracelular y a la circulación. La penetración a los tejidos es muy limitada. El volumen aparente de distribución del valproato es entre 0.1 y 0.4 L/kg. El líquido cefalorraquídeo en el hombre contiene niveles de valproato similares a los niveles hemáticos, mientras que los niveles en tejido cerebral varían entre 6.8 y 27.9% de los niveles plasmáticos.
La vida media encontrada del valproato es entre 8 y 15 horas, aunque hay estudios en los que se le encuentra una vida media de 15 y 17 horas. La vida media puede variar con la edad y, sobre todo, se reduce en aquellos pacientes que están recibiendo más de un medicamento.El valproato disminuye de la sangre de manera biexponencial indicando un modelo de dos compartimientos farmacocinéticos. La vida media terminal parece ser de 15 a 17 horas y es independiente de la dosis administrada. Sin embargo, la farmacocinética de la primera fase de eliminación es dependiente de la dosis. La vida media de esta fase es más corta para dosis altas de valproato que para dosis bajas.
Se ha encontrado que cerca del 90% del valproato se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La fracción unida a alfa y gammaglobulinas es pequeña. El valproato se une a dos sitios de saturación de proteínas, uno de afinidad alta y otro de afinidad baja. La unión a las proteínas del valproato se traduce en una retención del medicamento por más tiempo y su inactivación temporal. El valproato libre tiene actividad farmacológica, puesto que solamente la forma libre se difunde en el cerebro.
Ciertos factores pueden influir en el porcentaje de desunión del medicamento, como la presencia de niveles reducidos de albúmina en la sangre, lo que ocurre por ejemplo en los recién nacidos con insuficiencia hepática. Es recomendable llevar a cabo un análisis del nivel de albúmina sanguínea antes de comenzar el tratamiento antiepiléptico con valproato. El valproato puede ser desplazado de su unión a proteínas por sustancias competitivas de los mismos sitios, como sucede con ácidos grasos, bilirrubina, ácido úrico, y algunos medicamentos como el ácido acetilsalicílico, clofibrato y fenilbutazona. El valproato también compite con la unión a proteínas con otros medicamentos, principalmente anticonvulsivantes como la difenilhidantoína.
Biotransformación: La biotransformación se realiza, como en la mayoría de los fármacos, en el hepatocito después de reabsorberse en el túbulo renal. Luego, siguen dos fases: la primera es la oxidación, por lo cual su estructura se hace más polar e hidrosoluble, después viene la segunda, que consiste en glucuronidación.
La oxidación se efectúa en las mitocondrias. Cuando la dosis es baja (5 mg por kg/día) se realiza la b -oxidación; la w -oxidación son vías alternativas de menor importancia. Se conocen varios metabolitos (diecisiete) del ácido valproico que han sido identificados por cromatografía de gas-líquido y por espectrometría de masa. Los principales son: el valproato de glucurónido, el ácido-2-propil-2-pentanoico, el ácido-2-propil-hidroxipentanoico, el ácido-2-propil-4-pentanoico y el 2-propil-3-exo-pentanoico, que tienen actividad equivalente a 15% de la del ácido valproico.
La glucuronidación es la principal vía metabólica del valproato. Se realiza en el retículo endoplás­mico. Una vez conjugado se excreta rápidamente por la orina. Cerca del 70% de la dosis administrada se elimina por esta vía.
Farmacodinamia: Se sabe que la epilepsia se debe a descargas neuronales exageradas en las cuales hay una disminución importante del G.A.B.A. (ácido gamma-aminobutírico), principal neuroinhibidor del S.N.C. Independientemente de la etiología de la epilepsia, los niveles del G.A.B.A. se encuentran disminuidos.
Existen algunos datos probados y otros aún en estudio sobre el mecanismo de acción del valproato de magnesio. El ácido valproico puede administrarse bajo las siguientes formas: como sal sódica, magnésica y ácida, es decir, ácido valproico como tal. Cualquiera que sea la forma de administración su absorción es, para unos, total y, para otros, casi total (más del 90%).
De estas formas, la que menos molestias gástricas ocasiona es la magnésica o la farmacéutica (tabletas o tabletas con capa entérica). El ácido valproico ha mostrado, a través de su empleo, un efecto ansiolítico debido a su acción gabaérgica. Refuerza la actividad de otros antiepilépticos, como el fenobarbital, sin potenciar su efecto hipnótico, la carbamacepina y la difenilhidantoína.
Su principal acción farmacológica se manifiesta en el tratamiento de la epilepsia. ATEMPERA­TOR está considerado como antiepiléptico mayor, es decir, tiene un espectro antiepiléptico amplio que permite su utilización para el tratamiento de crisis generalizadas y crisis parciales. Estudios recientes han demostrado que el ácido valproico es más eficaz cuando se administra bajo la forma magnésica que como sódica o ácida, y presenta menores efectos secundarios.
Algunos autores han demostrado que el valproico por sí mismo inhibe la descarga neuronal y, en ocasiones, potencializa las acciones inhibitorias del G.A.B.A. sobre la descarga neuronal. La teoría más ampliamente aceptada es, que el ácido valproico refuerza el efecto inhibitorio del G.A.B.A. a través de un aumento de la síntesis o una disminución de la degradación de este neurotransmisor. Hay mayores evidencias en favor del aumento de los niveles del G.A.B.A. en el cerebro, por medio de la acción inhibidora del valproato sobre la enzima G.A.B.A. ­transaminasa.
También se considera que el valproato actúa sobre la neurona de modo directo y al mismo tiempo aumenta la cantidad de G.A.B.A. cerebral. Se ha encontrado también que el valproato actúa en los receptores post-sinápticos aumentando en ese lugar la acción inhibitoria del G.A.B.A. El valproato de magnesio hace disminuir los niveles de aspartato cerebral con aumento de G.A.B.A, protegiendo al paciente contra crisis audiógenas.
El mecanismo por el cual el ácido valproico actúa como profiláctico en la migraña no está bien establecido. Este fármaco al ser G.A.B.A. adrenérgico y tener acción sobre los receptores GABA, incluyendo aquellos del rafe dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas seroto­ninérgicas, previniendo la vasodilatación observada en las crisis de migraña. Estos efectos antimigrañosos, también pueden estar relacionados con la reducción de la hiperexcitabilidad ocasionada por el glutamato.
Estudios recientes han demostrado que existe disminución del magnesio en plasma, saliva y eritrocitos, en pacientes con migraña; esta disminución del ion juega un papel importante en los mecanismos fisiopatológicos, induciendo en las crisis migrañosas (vasoconstricción) depresión de la onda de propagación cortical, disminución de la neurotransmisión central e hiperagregación.

CONTRAINDICACIONES

: Idiosincrasia al valproato de magnesio. No deberá administrarse en pacientes con enfermedad o disfunción hepática, así como tampoco durante el primer trimestre del embarazo.

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

: No deberá usarse durante el primer trimestre del embarazo. En vista de que se han reportado algunos casos de hepatotoxicidad, se sugiere realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento y dos meses después de que éste se establezca. La dosis del medicamento deberá reducirse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, ya sea sospechada o aparente.
En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de descontinuarse el medicamento, por lo que el valproato no ha sido la causa. Por lo anterior, el beneficio obtenido al aumentar el control de las crisis, mediante el incremento de la dosis, debe valorarse frente al riesgo de aumentar las reacciones secundarias.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

: Las que más comúnmente se han observado, sobre todo al inicio del tratamiento, son náuseas, vómito o indigestión; estos efectos son leves y transitorios.
Se ha observado también diarrea, cólico abdominal y, en ocasiones, constipación. Algunas veces anorexia, pérdida o aumento de peso, pérdida de cabello, trombocitopenia, defectos en la agregación plaquetaria, sedación ocasional, alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático (TGO, TGP, fosfatasa alcalina) y lesión hepática.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

: Está plenamente demostrado que el valproato de magnesio potencializa el efecto anticonvulsivante del fenobarbital, por lo cual debe reducirse la dosis del valproato o fenobarbital hasta lograr el control de una crisis. Aunque potencializa su efecto antiepiléptico, no aumentó el efecto hipnótico del fenobarbital.
Cuando se administra con difenilhidantoína, disminuyen los niveles séricos de esta última, porque la afinidad del valproato hacia las proteínas es mayor que la de la difenilhidantoína que se ve desplazada. Sin embargo, esto trae consigo un incremento de la fracción libre de difenilhidan­toína y un aumento en la depuración hepática; como consecuencia de esto, pueden presentarse efectos tóxicos que son debidos no al valproato sino a la difenilhidantoína.
Si se administran juntos durante el embarazo puede aumentar la incidencia de malformaciones congénitas, descritas en el síndrome feto-hidan­toína: paladar hendido, labio leporino, malformaciones cardiacas, hipoplasia digital y displasia de uñas. Con la etosuccimida, el valproato inhibe su metabolismo, produciendo un descenso hasta del 53% del nivel sérico de succimida. Si se agrega valproato a la carbama­cepina, se ha observado sedación, diplopía y somnolencia; efectos transitorios que se eliminan reduciendo o quitan­do la carbamacepina de su ligadura a las proteínas, por parte del valproato. Lo mismo sucede cuando se emplea valproato con otros medicamentos que tienen gran afinidad por las proteínas, como los anticoagulantes.
También los otros medicamentos pueden ejercer algún efecto sobre el valproato. El fenobarbital, la difenilhidantoína y la carbamacepina inducen el metabolismo del ácido valproico. En ocasiones es tan fuerte este efecto que no pueden obtenerse niveles plasmáticos óptimos del valproico. La aspirina y la fenilbutazona desplazan el ácido valproico de su unión con las proteínas, lo que puede traducirse en aumento de la depuración plasmática. Cuando se administra ácido valproico con alimentos, éstos no influyen en la cantidad de absorción, solamente retardan el tiempo de absorción del valproato.
La asociación con otros antiepilépticos requerirá ajustar la dosis de cada uno de los medicamentos empleados, para evitar la aparición de efectos indeseables. En caso de asociarse con fenobarbital, la dosis del barbitúrico no debe exceder de 200 mg al día, porque el valproato de magnesio (ATEMPERATOR) potencializa la acción del barbitúrico. El ácido valproico se une fuertemente a las proteínas, por lo que puede desplazar a otros fármacos que tienen la misma propiedad y deberá tomarse en cuenta en pacientes con alteraciones hepáticas, hematológicas y en diabéticos.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO

: Se presenta hiperamonemia (no importante debido al beneficio que se recibe con el tratamiento del ácido valproico).
Pueden presentarse alteraciones en la coagulación, principalmente trombocitopenia. Se observa una elevación de transaminasa glutamicooxalacética y glutamicopirúvica.
Puede incrementar los niveles en sangre de fenobarbital y originar una depresión severa a nivel del S.N.C. cuando se administra simultáneamente.

PRECAUCIONES Y RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS

, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: De todos los antiepilépticos usados, la primidona y el fenobarbital son los que tienen mayor riesgo teratológico, un poco menos la dife­nil­hi­dantoína; la carbamacepina y el ácido valproico no tienen significación estadística.
No existen reportes que señalen algún efecto del valproato sobre la fertilidad o sobre efectos carcinógenos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

: ATEM­PERATOR sólo se administra por vía oral.
Dosis recomendadas en el tratamiento de crisis convulsivas epilépticas: La dosis recomendada, tanto en niños como en adultos, es de 15 mg/kg/día, aumentando semanalmente 10 mg/kg/día hasta controlar las convulsiones o cuando aparezcan efectos secundarios que impidan mayores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.
Dosis recomendada en la profilaxis de la migraña: En casos de migraña se recomienda 1,000 a 1,500 mg/día, repartidos en dos o tres tomas en 24 horas. El tratamiento debe iniciarse en ausencia de la fase aguda y podrá ser hasta por 6 meses. Se recomienda el monitoreo semestral de las funciones hepáticas y renal.
Conviene iniciar el tratamiento con 1,000 mg al día, repartidos en dos o tres tomas, e ir incrementando esta dosis de acuerdo a la respuesta terapéutica. En caso de que durante el tratamiento aparezcan cuadros agudos de migraña, deberá indicar al paciente el tratamiento analgésico específico y no suspender el tratamiento con ATEMPERATOR. En niños con migraña no se ha ensayado el tratamiento profiláctico con valproato de magnesio, por lo que no se recomienda. Ante tal situación, las formas farmacéuticas líquidas serían útiles para pacientes adultos con dificultad para deglutir sólidos orales. Con las dosis recomendadas, para el manejo de la epilepsia y de la profilaxis de la migraña, se mantienen los niveles séricos del fármaco dentro del rango terapéutico (50 a 100 m g/ml).
1,000 a 1,500 mg/díarepartidos en 2 a 3 tomas

ATEMPERATOR


Se recomienda un esquema
Dosis alcanzada de 1,000 a
Tabletas 200 mg
de 2*?1-2 ó 2-2-2
1,200 mg/24 horas.

ATEMPERATOR


Se recomienda un esquema
Dosis alcanzada de 1,000 a
Tabletas 500 mg
de 1*?1 ó 1-1-1
1,500 mg/24 horas.

ATEMPERATOR

400
Se recomienda un esquema
Dosis alcanzada
Tabletas 400 mg
de 1*?1-1
1,200 mg/24 horas.
Adultos con dificultad
1,000 a 1,500 mg repartidospara tragar pastillas
en dos a tres tomas

ATEMPERATOR


Se recomienda un esquema
Dosis alcanzada de 1,000 a
Solución 200 mg
de 2**?1-2 ó 2-2-2
1,200 mg/24 horas.

ATEMPERATOR


Se recomienda un esquema
Dosis alcanzada de 1,000 a
Suspensión 200 mg
de 2**?1-2 ó 2-2-2
1,200 mg/24 horas.
* Tabletas.** Dosis de 200 mg.

SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTÍDOTOS): La DL50 del ácido valproico se encontró de 1,000 a 2,000 mg/kg. Esto sugiere que deberían tomarse demasiadas tabletas y aún así no se llegaría hasta la DL50. Cuando por cualquier razón se excede la ingesta del valproato, muy por arriba de la dosis prescrita, pueden presentarse molestias gastrointestinales y depresión del S.N.C., manifestadas como temblor, debilidad, ataxia, pérdida del reflejo extensor y sueño. Pudiera presentarse degeneración grasa hepática en aquellas personas con algún padecimiento hepático preexistente.
Cuando se administra valproato con algún otro fármaco, los signos tóxicos dependerán del grado de afinidad a las proteínas del otro medicamento. Así, por ejemplo, en caso de sobredosis del ácido valproico (36 g) tomado con fenobarbital (1 g) y fenitoína (300 g) se ha reportado coma.

PRESENTACIONES

:

ATEMPERATOR T

abletas con capa entérica: Caja con 20, 40 y 100 tabletas de 200 mg.
Caja con 10 y 20 tabletas de 500 mg.

ATEMPERATOR S

olución: Caja con un frasco con 40 ml con gotero.

ATEMPERATOR

?S? Suspensión: Caja con un frasco con 100 y 140 ml con cucharita dosificadora de 5 ml.

ATEMPERATOR

400 Tabletas con capa entérica: Caja con 10 y 20 tabletas de 400 mg.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO

: Consérvese en lugar fresco y seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el primer trimestre del embarazo. Si se administra junto con fenobarbital, deberá reducirse la dosis de este último. En pacientes diabéticos puede dar falsos-positivos para las cetonas. Deberá usarse con precaución en pacientes que estén utilizando anticoagulantes. Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática preexistente.
Regs. Núms. 78610, 78667, 245M91 y 88747, S. S. A ®Marca registrada
Precauciones
Definiciones médicas / Glosario
  • Fenobarbital, Es Un Fármaco Barbitúrico Que Se Emplea En El Tratamiento De La Epilepsia Debido A Sus Propiedades Anticonvulsivas.
  • Sangre, El Organismo Contiene Alrededor De 7 Litros De Sangre, Compuesta En Un 50% Por Plasma Y En Otro 50% Por Células.