Sutent 28 Capsulas

Para qué sirve Sutent 28 Capsulas , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

SUTENT 28

CAPSULAS
Tratamiento del cáncer renal avanzado y tumores del estroma gastrointestinal

PFIZER, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Malato de sunitinib.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada cápsula contiene:

Malato de sunitinib ……… 16.7, 33.40 y 66.80 mg
equivalente a de sunitinib
(respectivamente) …… 12.5, 25 y 50 mg

Excipiente, cbp …………. 1 cápsula

Indicaciones terapeuticas:

Sunitinib está indicado para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) después de la falla del tratamiento con mesilato de imatinib debido a resistencia o intolerancia.

Sunitinib está indicado para el tratamiento del carcinoma metastásico de células renales y/o avanzado nunca tratado.

Sunitinib está indicado para el tratamiento de carcinoma metastásico de células renales y/o avanzado (MRCC) después de la falla de la terapia basada en citocinas.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Propiedades farmacodinámicas:Sunitinib inhibe múltiples receptores de tirosina cinasa (RTK) que están implicados en el crecimiento tumoral, angiogénesis patológica, y progresión metastásica del cáncer. Sunitinib fue identificado como un inhibidor de receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR? y PDGFR?), receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), receptor del factor de células madre (KIT), tirosina cinasa-3 (FLT3) similar a Fms, receptor del factor estimulador de colonias Tipo 1 (CSF-1R), y receptor del factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales (RET). La inhibición que ejerce sunitinib sobre la actividad de estos RTK se ha demostrado en ensayos bioquímicos y celulares, y la inhibición de la función se ha demostrado en ensayos de proliferación celular. El metabolito primario presenta una potencia similar comparada con la de sunitinib en ensayos bioquímicos y celulares.

El sunitinib inhibió la fosforilación de múltiples RTK (PDGFR?, VEGFR2, KIT) en injertos tumorales con expresión de blancos RTK in vivo y demostró capacidad de inhibición del crecimiento tumoral o regresión tumoral y/o inhibió las metástasis en algunos modelos experimentales de cáncer. El sunitinib demostró capacidad para inhibir in vitro el crecimiento de células tumorales expresando blancos RTK no-regulados (PDGFR, RET o KIT) para inhibir in vivo la angiogénesis tumoral, dependiendo del PDGFR? y del VEGFR2.

Estudios clínicos: La seguridad y la eficacia clínica de sunitinib se estudió en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) resistentes al imatinib (es decir, en quienes experimentaron progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con imatinib) o en pacientes que no toleraron el imatinib (es decir, en quienes experimentaron una toxicidad significativa durante el tratamiento con imatinib, que impidió seguir el tratamiento), así como en pacientes con carcinoma de células renales metastásico (MRCC).

La eficacia se estableció con base en el tiempo transcurrido hasta la progresión del tumor (TTP) y en un aumento de la supervivencia para el GIST.

La eficacia se estableció con base en la supervivencia libre de progresión (PFS) y en las frecuencias de respuesta objetiva (ORR) para MRCC nunca tratado y refractario a las citocinas, respectivamente.

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST): Se realizó un estudio inicial, abierto, con escalamiento de dosis, en pacientes con GIST, después del fracaso del imatinib (mediana de la dosis diaria máxima 800 mg) debido a resistencia o intolerancia. Se reclutaron 97 pacientes para diferentes dosis y duración de los regímenes de tratamiento; 55 pacientes recibieron 50 mg con el régimen de dosificación recomendado de 4 semanas sí/2 semanas no (“Régimen 4/2”). En este estudio, la mediana de TTP y PFS fue de 34.0 semanas (CI de 95% = 22.0 a 46.0 semanas).

Se realizó un estudio en Fase 3 con sunitinib, con distribución aleatoria, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con GIST que no toleraron, o experimentaron progresión de la enfermedad, durante o después del tratamiento con imatinib (mediana de la dosis diaria máxima 800 mg). En este estudio, 312 pacientes fueron distribuidos aleatoriamente (2:1) para recibir 50 mg de sunitinib o placebo por vía oral una vez al día, aplicando el Régimen 4/2, hasta la progresión de la enfermedad o retiro del estudio por algún otro motivo (207 pacientes recibieron sunitinib y 105 pacientes recibieron placebo). El criterio de valoración de eficacia primaria del estudio fue el TTP, definido como el tiempo transcurrido desde la distribución aleatoria, hasta la primera documentación de progresión objetiva del tumor. Los objetivos secundarios incluyeron PFS, ORR y supervivencia global (OS).

En el momento de análisis preliminar preespecificado, la mediana TTP en sunitinib fue de 28.9 semanas (95% CI = 21.3-34.1 semanas), evaluado por el Investigador y 27.3 semanas (95% CI = 16.0-32.1 semanas) evaluado por la Revisión Independiente, un incremento estadísticamente significativo que el TTP de 5.1 semanas (95% CI = 4.4-10.1 semanas) que el evaluado por el Investigador y 6.4 semanas (95% CI = 4.4-10.0 semanas) que el evaluado por la Revisión Independiente. La diferencia en supervivencia general fue estadísticamente a favor del sunitinib [proporción de peligro: 0.491 (95% CI 0.290-0.831); el riesgo de muerte fue dos veces mayor en pacientes en el grupo de placebo comparado con el grupo de sunitinib. Información adicional de eficacia se presenta a continuación en la Tabla1.

Después del análisis preliminar positivo de eficacia y seguridad, a recomendación independiente del DSMB, se suspendió el cegamiento del estudio y se ofreció a los pacientes en el grupo de placebo, un tratamiento de sunitinib de etiqueta abierta.

Un total de 255 pacientes recibieron sunitinib en la fase de tratamiento no cegada del estudio, Incluyendo 99 pacientes quienes se trataron inicialmente con placebo. En este análisis final, el grupo de placebo incluyó aquellos pacientes aleatorizados al placebo quienes posteriormente recibieron el tratamiento de sunitinib.

Los análisis finales de criterios de valoración primarios y secundarios del estudio reafirmaron los resultados obtenidos en el tiempo del análisis preliminar, como se muestra en la Tabla 4 a continuación:

Tabla 1 Resumen de criterios de valoración de eficacia (población ITT)

Criterio de valoración

Tratamiento doble ciego

Mediana (95% CI)

Proporción de peligro

Tratamientob
de grupo
cruzado
de placebo

Sunitinib

Placebo

(95% CI)

p

Primario TTP
(semanas)

Preliminar

27.3
(16.0 a 32.1)

6.4
(4.4 a 10.0)

0.329
(0.233 a 0.466)

< 0.001

Final

26.6
(16.0 a 32.1)

6.4
(4.4 a 10.0)

0.339
(0.244 a 0.472)

< 0.001

10.4
(4.3 a 22.0)

Secundario

Preliminar
PFS (semanas)c

24.1
(11.1 a 28.3)

6.0
(4.4 a 9.9)
(0)-

0.333
(0.238 a 0.467)

< 0.001

ORR (%)d

6.8
(3.7 a 11.1)

NA

0.006
0.007


OS (semanas)e

0.491 (0.290 a 0.831)

Final

PFS (semanas)

22.9 (10.9 a 28.0)

6.0 (4.4 a 9.7)

0.347 (0.253 a 0.475)

< 0.001

ORR (%)d

6.6 (3.8 a 10.5)

(0)-

NA

0.004

10.1 (5.0 a 17.8)

OS (semanas)

72.7 (61.3 a 83.0)

64.9 (45.7 a 96.0)

0.876 (0.679 a 1.129)

0.306

a Los resultados del tratamiento doble ciego pertenecen a la población ITT y se utiliza la medida de radiólogo central, como sea apropiado.

b Los resultados de eficacia para los 99 sujetos quienes pasaron del tratamiento con placebo a sunitinib después de la interrupción del cegamiento. La línea basal se reajustó al momento del cambio y los análisis de eficacia se basaron en la evaluación de los investigadores.

c Los números PFS preliminares se han actualizado con base en el recálculo de los datos originales.

d Los resultados de ORR se presentan como el porcentaje de sujetos con respuesta confirmada con 95% CI.

e No se alcanzó la mediana porque los datos no eran maduros todavía.

De aquellos pacientes aleatorizados al grupo sunitinib, 62.7% sobrevivieron más de un año. 35.5% sobrevivieron más de 2 años y 22.3% sobrevivieron más de 3 años.

En general, el estudio demostró una mejora estadística y clínicamente significativa en TTP, el criterio de valoración primario, para sunitinib más el mejor cuidado de soporte comparado con el mejor cuidado de soporte de placebo.

Carcinoma de células renales:

MRCC nunca tratado: Se realizó un estudio aleatorio en Fase 3 para comparar el sunitinib como agente único con el IFN-? en pacientes con MRCC nunca tratado. El objetivo primario fue comparar PFS en pacientes que recibieron sunitinib versus pacientes que recibieron IFN-?. Los objetivos secundarios incluyeron seguridad de TTP, ORR, OS y los resultados reportados por los pacientes (PRO). Setecientos cincuenta (750) pacientes fueron distribuidos aleatoriamente (1:1) para recibir 50 mg de sunitinib una vez al día con el Régimen 4/2 o para recibir IFN-? administrado subcutáneamente a 9 MIU tres veces a la semana. Los pacientes son tratados hasta la progresión de la enfermedad o el retiro del estudio por otro motivo.

La población ITT para este análisis interino incluyó 750 pacientes, 375 distribuidos aleatoriamente a sunitinib y 375 a IFN-?. El estado de desempeño ECOG, la raza, género y edad basales fueron comparables y balanceados entre los grupos de sunitinib e IFN-?. En la Tabla 2 se muestran las características demográficas y de los pacientes. El sitio más común que presentó metástasis en la selección fue el pulmón (78% versus 80%, respectivamente), seguido por los nodos linfáticos (58% versus 53%, respectivamente), y los huesos (30% en cada grupo); la mayoría de los pacientes tuvo sitios metastásicos múltiples (2 o más) en la línea basal (80% versus 77%, respectivamente).

Tabla 2. Línea basal de demografía en el
estudio de primer tratamiento para MRCC

Primer tratamiento
para MRCC

Sunitinib
(n=375)

IFN-?
(n=375)

Género [n(%)]

Masculino

267 (71)

269 (72)

Femenino

108 (29)

106 (28)

Raza autoidentificada [n(%)]

Blanco

354 (94)

340 (91)

Asiático

7 (2)

12 (3)

Negro

4 (1)

9 (2)

Sin reportar

10 (3)

14 (4)

Grupo de edad [n(%)]

< 65 años

223 (59)

252 (67)

? 65 años

152 (41)

123 (33)

Apropiado estado general [n(%)]

0

231 (62)

229 (61)

1

144 (38)

142 (38)

2

0 (0)

4 (1)a

Tratamiento anterior [n(%)]

Nefrectomía

340 (91)

335 (89)

Radioterapia

53 (14)

54 (14)

a Los pacientes tuvieron apropiado estado general ECOG de 1 durante el escrutinio, que cambió a 2 en la línea basal.

La duración media del tratamiento fue de 11.1 meses (rango: 0.4-46.1) para el tratamiento con sunitinib y 4.1 meses (rango: 0.1-45.6) para tratamiento IFN-?. Las interrupciones de dosis ocurrieron en 202 pacientes (54%) en sunitinib y 141 pacientes (39%) en IFN-?. Las reducciones de dosis ocurrieron en 194 pacientes (52%) en sunitinib y 98 pacientes (27%) en IFN-?. La razón de descontinuación debido a reacciones adversas fueron 20% para sunitinib y 23% para IFN-?. Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o retiro del estudio. El criterio de valoración de eficacia primario fue la supervivencia libre de progresión (PFS). Un análisis preliminar planeado mostró una ventaja estadísticamente significativa para el sunitinib sobre el IFN-? en el criterio de valoración primario de PFS, con PFS para sunitinib más del doble que para IFN-? (47.3 y 22.0 semanas, respectivamente). El criterio de valoración secundario de ORR fue más de cuatro veces mayor para sunitinib que para IFN-? (27.5% y 5.3%, respectivamente). Los datos no estaban suficientemente maduros para determinar el beneficio de sobrevivencia general; en el tiempo de este análisis preliminar, 374 de 750 pacientes reclutados (50%) continuaron en el estudio, 248/375 (66%) en el grupo de sunitinib y 126/375 (34%) en el grupo de IFN-?.

En el momento del análisis final hubo una ventaja estadística significativa para el sunitinib sobre el IFN-? en el criterio de valoración de PFS (ver Tabla 3 y Figura 1). En los factores preespecificados de estratificación de LDH (> 1.5 ULN contra ? 1.5 ULN), el estado funcional ECOG (0 contra 1), y antes de la nefrectomía (sí contra no), la proporción de peligro favoreció a sunitinib sobre IFN. La evaluación principal de radiología se descontinuó después de que se alcanzó el criterio de valoración primario. El ORR como se determinó por la evaluación del investigador fue de 46% (95% CI: 41,51) para el grupo de sunitinib y 12% (95% CI: 9,16) para el grupo IFN-? (p <0.001) (ver="" tabla="" 6).<="" p="">

Los resultados fueron similares en los análisis de soporte y fueron robustos al controlar la demografía (edad, género, raza y apropiado estado general) y los factores de riesgo conocidos. Para 262 de 750 pacientes (35%) sin factores de riesgo MSKCC, la mediana PFS fue 64.1 semanas en el grupo sunitinib y 34.1 semanas en el grupo IFN-? (HR 0.447, 95% CI [0.313-0.640]); para 424 pacientes (56%) con 1 o dos factores de riesgo, la mediana PFS fue 46.6 semanas en el grupo sunitinib y 16.1 semanas en el grupo IFN-? (HR 0.547, 95% CI [0.423-0.707]); y para 47 pacientes (6%) con ? 3 factores de riesgo, la mediana PFS fue de 12.1 semanas en el grupo de sunitinib y 5.7 semanas en el grupo IFN-? (HR 0.679, 95% CI [0.330-1.398]).

Como se muestra en la Figura 2, el tratamiento de sunitinib fue asociado con supervivencia mayor en comparación con IFN-?. La mediana OS fue 114.6 semanas para el grupo de sunitinib (95% CI: 100.1-142.9) y 94.9 semanas para el grupo IFN-? (95% CI: 77.7-117.0) [HR = 0.821(95% CI: 0.673-1.001); p=0.0510 por prueba de rango logarítmico, p=0.013 por prueba Wilcoxon] En el análisis estratificado (LDH contra ? 1.5 x ULN, estado de desempeño ECOG 0 contra ? 1, en ausencia o presencia de nefrectomía previa), el HR fue 0.818 (95% CI: 0.699 a 0.999; p=0.049 por prueba de rango logarítmico). La mediana OS para el grupo IFN-? incluye 25 pacientes que descontinuaron el tratamiento IFN-? debido a progresión de enfermedad y cruzaron a tratamiento con sunitinib. Después de la descontinuación del estudio, 231 pacientes en el grupo IFN-? recibieron un tratamiento de cáncer posterior al estudio, incluyendo 11% quienes recibieron sunitinib. En análisis post-hoc los pacientes censurados que pasaron del tratamiento de IFN-? al tratamiento de sunitinib al momento del cambio, la mediana OS fue 114.6 contra 86.7 semanas (rango de peligro no estratificado: 0.808; p=0.0361 por prueba de rango logarítmico; p=0.0081 por prueba Wilcoxon). Cuando se excluyeron los pacientes que recibieron terapias anticáncer pos-estudio, la mediana OS fue 121.9 contra 61.3 semanas en sunitinib contra IFN-? respectivamente (proporción de peligro: 0.647; 95% CI: 0.482 a 0.867; p= 0.0033 por prueba de rango logarítmico; p=0.0013 por prueba Wilcoxon).

Tabla 3. Resultados de eficacia MRCC

Parámetro de eficacia

Primer tratamiento para MRCC

Sunitinib
(n=375)

IFN-?
(N=375)

Valor P
(prueba
de rango
logarítmico)

HR
(95% CI)

Supervivencia libre de progresión [mediana, semanas (95% CI)]

48.3
(46.4, 59.1)

22.1
(21.9, 31.3)

< 0.00001

0.516
(0.419, 0.635)

Tiempo para progresión de tumor [mediana, semanas (95% CI)]

49.1
(46.6, 58.3)

22.4
(17.1, 24.0)

< 0.00001

0.516
(0.419, 0.635)

Tasa de respuesta objetivaa [% (95% CI)]

38.7
(33.7, 43.8)

7.7
(5.2,10.9)

< 0.0001

NA

MRCC refractaria a citocina

Parámetro de eficacia

Estudio 1
(N = 106)

Estudio 2
(N = 63)

Tasa de respuesta objetivaa [% (95% CI)]

34.0a
(25.0, 43.8)

36.5b
(24.7, 49.6)

Duración de la respuesta [mediana, semanas (95% CI)]

*
(42.0, **)

54b
(34.3, 70.1)

CI = Intervalo de confianza, NA = No aplica.

* La Mediana DR no se ha alcanzado todavía.

** Los datos no son suficientemente maduros para determinar el límite superior de confianza.

a Evaluado por laboratorio central de radiología cegado: el escaneo de 90 pacientes no se había leído al momento del análisis.

b Evaluado por investigadores.

Figura 1. Curva Kaplan-Meier de PFS en estudio de primer tratamiento para MRCC (población con intención de tratamiento)

Figura 2. Curva Kaplan-Meier para OS en estudio de tratamiento inicial RCC (población con intención de tratamiento)

Los resultados de los pacientes reportados fueron medidos usando el Indice Funcional de Evaluación de Terapia de Cáncer – Síntomas de Cáncer de Riñón Avanzado (FKSI) y la Evaluación Funcional General de Terapia de Cáncer (FACT-G). Los criterios de valoración PRO incluyen la calificación FKSI, es la calificación en la subescala de Síntomas Relacionados con la Enfermedad (FKSI – DRS), la calificación total de FACT-G y sus cuatro calificaciones de subescala (Bienestar Físico (PWB), Bienestar Social/Familiar (SWB), Bienestar Emocional (EWB) y Bienestar Funcional (FWB). La FKSI-DRS fue preespecificada como el criterio de valoración primario PRO y es utilizó para evaluar los síntomas relacionados con cáncer de riñón reportados por el paciente (falta de energía, fatiga, dolor/dolor en huesos, pérdida de peso, falta de aire, tos, fiebre y hematuria) en 719 pacientes. Los pacientes tratados con sunitinib reportaron calificaciones del índice FKSI-DRS estadística y significativamente mejores (p ? 0.0071), calificaciones FKSI (p ? 0.0133), calificaciones totales FACT-G (p ? 0.0244), bienestar físico (p ? 0.0208), y calificaciones de bienestar físico (p ? 0.0044) que los pacientes tratados con IFN-? en todos los tiempos de evaluación post-línea basal hasta 20 ciclos por tratamiento. Para el bienestar físico, el bienestar social/familiar, y el bienestar emocional, el nivel de significancia estadística se incrementó por arriba del nivel 0.05 después del ciclo 13, ciclo 15 día 1 y ciclo 10, respectivamente. Comparado con las diferencias importantes mínimas clínicamente preestablecidas para estos criterios de valoración, las diferencias entre los tratamientos para síntomas relacionados al cáncer de riñón (FKSI en todos los puntos de tiempo de post-línea basal y FKSI-DRS después del ciclo 3, día 1) y la calidad de vida en general (FACT-G) en todos los puntos de tiempo de post-línea basal fueron considerados clínicamente significativos.

MRCC refractaria a citosina: Un estudio Fase 2 de sunitinib fue realizado en pacientes que fueron refractarios a la terapia anterior de citocina con interleukin-2 o IFN-?. 63 Pacientes recibieron una dosis inicial de 50 mg de sunitinib oral, una vez al día en el Programa 4/2 (N=63). El criterio de valoración primario de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (ORR) con base en el Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST). Los criterios de valoración secundarios incluyeron la evaluación de TTP, PFS, duración de la respuesta (DR) y OS.

En este estudio, el ORR fue 36.5% (95% CI = 24.7% – 49.6%), la mediana TTP y PFS fue 37.7 semanas (95% CI = 24.0 – 46.4 semanas).

Un estudio de confirmación, abierto, de un solo grupo y multicéntrico que evalúa la eficacia y seguridad de sunitinib fue realizado en pacientes con MRCC quienes fueron refractarios a la terapia de citocina anterior. 106 pacientes recibieron al menos una dosis de 50 mg de sunitinib en Programa 4/2 (N=106). El criterio de valoración primario de eficacia del estudio fue ORR. Los criterios de valoración secundarios incluyeron TTP, PFS, DR y OS.

En este estudio el ORR fue de 34.0% (95% CI = 25.0% – 43.8%). La mediana de TTP, PFS, DR y OS aún no se han alcanzado.

Propiedades farmacocinéticas:La farmacocinética de sunitinib y malato de sunitinib ha sido evaluada en 135 voluntarios sanos y en 266 pacientes con tumores sólidos.

Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) se observaron generalmente entre 6 a 12 horas (Tmáx.) después de la administración oral. Los alimentos no afectaron la biodisponibilidad de sunitinib.

Distribución: La unión in vitro de sunitinib y de su metabolito primario activo a las proteínas plasmáticas humanas fue de 95 y 90%, respectivamente, sin dependencia aparente de la concentración en el rango de 100 a 4,000 ng/ml. El volumen de distribución aparente (Vd/F) de sunitinib fue grande 2,230 lt., indicando su distribución hacia los tejidos. En el rango de dosis de 25 a 100 mg, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) y la Cmáx., aumentaron proporcionalmente con la dosis.

Metabolismo: El sunitinib es metabolizado principalmente por la enzima del citocromo P450, CYP3A4, para producir su metabolito activo principal, que posteriormente es metabolizado por CYP3A4. El metabolito activo principal abarca de 23 a 37% de la exposición total.

Estudios in vitro indicaron que sunitinib no induce ni inhibe enzimas CYP principales, incluyendo CYP3A4.

Los valores de Ki calculados para todas las isoformas CYP evaluadas in vitro (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 y CYP4A9/11) indicaron que es improbable que el sunitinib y su metabolito activo principal tengan interacciones clínicamente relevantes con medicamentos que puedan ser metabolizados por estas enzimas.

Eliminación: La excreción ocurre principalmente vía heces (61%) con eliminación renal del medicamento y sus metabolitos correspondientes al 16% de la dosis administrada. El sunitinib y su metabolito activo principal fueron los principales compuestos relacionados con el medicamento identificados en plasma, orina y heces, representando 91.5, 86.4 y 73.8% de la radioactividad en muestras combinadas, respectivamente. Se identificaron metabolitos menores en orina y heces, pero generalmente no se detectaron en el plasma. La depuración oral total (CL/F) varió entre 34 a 62 lt./hr con una variabilidad inter-paciente de 40%.

Después de la administración de una dosis oral individual en voluntarios sanos, el tiempo de vida media terminal de sunitinib y su metabolito activo primario desetilo fueron de aproximadamente 40 a 60 y 80 a 110 horas, respectivamente.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes:

Insuficiencia hepática: Sunitinib y su metabolito principal son principalmente metabolizados mediante el hígado. Las exposiciones sistémicas tras una dosis única de sunitinib fueron similares en sujetos con deterioro hepático leve (Child-Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B) en comparación con sujetos con funcionamiento hepático normal. El sunitinib no ha sido estudiado en sujetos con deterioro hepático severo (Child-Pugh Clase C).

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios clínicos en pacientes con función renal deteriorada. Los estudios que se han efectuado excluyeron a los pacientes con creatinina sérica > 2.0 x LSN. Los análisis farmacocinéticos de la población demostraron que la farmacocinética de sunitinib se mantuvo inalterada en los pacientes con depuraciones de creatinina calculadas en el rango de 42 a 347 ml/min.

Electrofisiología cardiaca: Se investigó la prolongación del intervalo QT en un estudio en Fase 1 con 24 pacientes evaluables, con edad de 20 a 87 años con malignidades avanzadas. A concentraciones plasmáticas terapéuticas, el cambio promedio de QTcF máximo desde la línea basal fue 9.6 mseg (CI de 95%, 15.1 mseg). A aproximadamente el doble de las concentraciones terapéuticas, el cambio promedio de QTcF máximo desde la línea basal fue 15.4 mseg (CI de 90%, 22.4 mseg). La moxifloxacina (400 mg) utilizada como un control positivo mostró un cambio QTcF promedio máximo de 5.6 mseg desde la línea basal. Ningún sujeto experimentó un efecto sobre el intervalo QTc mayor al Grado 2 (CTCAE v.3.0). Ningún paciente presentó arritmia cardiaca.

Farmacocinética plasmática: Después de la administración de una sola dosis oral a voluntarios sanos, las vidas medias de eliminación de sunitinib y su metabolito activo principal fueron aproximadamente 40 a 60 y 80 a 110 horas, respectivamente. Con la administración diaria repetida, el sunitinib se acumuló de 3 a 4 veces, mientras que el metabolito activo principal se acumuló de 7 a 10 veces. Las concentraciones en estado estable de sunitinib y su metabolito activo principal se alcanzan en el lapso de 10 a 14 días. En el día 14, las concentraciones plasmáticas combinadas de sunitinib y su metabolito activo son de 62.9 a 101 ng/ml, que son las concentraciones meta predichas con base en los datos preclínicos, capaces de inhibir in vitro la fosforilación del receptor y que resultan en la reducción del crecimiento/estancamiento tumoral in vivo. No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de sunitinib o del metabolito activo principal con la administración diaria repetida ni con la repetición de los ciclos en los regímenes de dosificación evaluados.

Las farmacocinéticas fueron similares en todas las poblaciones de tumores sólidos evaluados y en los voluntarios sanos.

Farmacocinética de la población: Los análisis farmacocinéticos de la población de los datos demográficos indicaron que no hubo efectos clínicamente relevantes de la edad, peso corporal, depuración de creatinina, género, raza o calificación ECOG sobre la farmacocinética de sunitinib o del metabolito activo principal.

Resultado del estado de peso: los análisis farmacocinético de la población de los datos demográficos indican que no hay ajustes de la dosis inicial por peso o el desempeño del Grupo de Oncología de Cooperativa Oriental (ECOG).

Género: Los datos disponibles indican que las mujeres pueden tener una depuración aparente aproximadamente 30% menor (CL/F) de sunitinib que los hombres: esta diferencia, sin embargo, no necesita ajustes en dosis inicial.

Contraindicaciones:

El uso del malato de sunitinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a sunitinib o a cualquier otro componente de las cápsulas de malato de sunitinib.

Precauciones generales:

Piel y tejidos:La despigmentación de la piel, posiblemente debido al color (amarillo) de la sustancia activa, es un evento adverso muy común que ocurre en aproximadamente 30% de los pacientes. Los pacientes deben ser advertidos de que podría ocurrir despigmentación del cabello o de la piel, durante el tratamiento con sunitinib. Otros efectos dermatológicos posibles, incluirían resequedad, engrosamiento o agrietamiento de la piel, ampollas o erupción ocasional en las palmas de las manos y plantas de los pies.

Los eventos anteriores no fueron acumulativos, casi siempre fueron reversibles y generalmente no resultaron en la discontinuación del tratamiento.

Eventos hemorrágicos:Los eventos hemorrágicos reportados durante la experiencia pos-comercialización, algunos de los cuales fueron fatales, incluyeron hemorragias en GI, respiratorias, tumores, tracto urinario y cerebrales. En estudios clínicos, la hemorragia del tumor relacionada con el tratamiento, ocurrió en aproximadamente en 2% de los pacientes con GIST. Estos eventos pueden ocurrir súbitamente y, en el caso de los tumores de pulmón, pueden presentarse como hemoptisis o hemorragia pulmonar con riesgo para la vida. La hemorragia pulmonar fatal ocurrió en 2 pacientes que recibían sunitinib, en un estudio clínico de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (NSCLC). Ambos pacientes tenían histología de células escamosas. El sunitinib no está aprobado para usarlo en pacientes con NSCLC.

El tratamiento para eventos de sangrado emergente ocurrió en 18% de los pacientes que recibieron sunitinib en la fase de tratamiento doble ciego del estudio GIST en comparación con 17% de los pacientes que recibieron placebo. En pacientes que recibieron sunitinib como primer tratamiento MRCC, 39% de los pacientes tuvieron eventos de sangrado en comparación con 11% de los pacientes que recibieron interferón-? (IFN-?). Once de los pacientes (3.1%) con sunitinib versus un paciente (0.3%) con IFN-? experimentaron eventos de sangrado Grado 3 o mayores relacionados con el tratamiento. El 26% de los pacientes que recibieron sunitinib para MRCC refractoria a citocina- experimentaron sangrado. La evaluación de rutina de este evento debe incluir conteos completos de sangre y examen físico.

Tracto gastrointestinal:Complicaciones gastrointestinales serias, algunas veces fatales, incluyendo perforación gastrointestinal, han ocurrido raras veces en pacientes con malignidades intrabdominales tratados con sunitinib.

Eventos gastrointestinales:Náusea, diarrea, estomatitis, dispepsia y vómito, fueron los eventos gastrointestinales relacionados con tratamiento que se reportaron más comúnmente. La atención de soporte para los eventos gastrointestinales que requieran tratamiento, puede incluir antieméticos o antidiarreicos.

Función gastrointestinal:Incrementos en la lipasa y amilasa séricas fueron observados en pacientes con diferentes tumores sólidos, recibiendo sunitinib. Los aumentos de los niveles de lipasa fueron transitorios y generalmente no se vieron acompañados de signos o síntomas de pancreatitis en estos sujetos con diferentes tumores sólidos. La insuficiencia hepática fue observada en menos de 1% de pacientes con tumor sólido tratados con sunitinib La pancreatitis se observó en 0,4% de los pacientes con tumores sólidos. Si están presentes síntomas de pancreatitis o insuficiencia hepática, los pacientes deben descontinuar sunitinib y proveerse los cuidados apropiados.

Hematológicos:Neutropenia con severidad de Grados 3 y 4, fueron reportados en 13,1 y 0,9% de los pacientes, respectivamente. trombocitopenia con severidad de Grados 3 y 4, fueron reportados en 4 y 0,5% de los pacientes, respectivamente. Los eventos anteriores no fueron acumulativos, casi siempre fueron reversibles y generalmente no resultaron en la discontinuación del tratamiento. Además, algunos casos de hemorragia fatal asociados con trombocitopenia se reportaron durante la experiencia pos-comercialización.

Al inicio de cada ciclo de tratamiento, se deben realizar recuentos sanguíneos completos a los pacientes que estén recibiendo tratamiento con sunitinib.

Cardiovascular:Los eventos cardiovasculares, incluyeron insuficiencia cardiaca, cardiomiopatia y trastornos del miocardio, algunos de los cuales fueron fatales, han sido reportados durante la experiencia pos-comercialización. En los estudios clínicos, la reducciones en LVEF de ? 20% y menores al límite normal ocurrieron en aproximadamente 2% de los pacientes tratados con sunitinib GIST, 4% en los pacientes con MRCC refractaria a citocina y 2% de los pacientes tratados con placebo. Estos decrementos LVEF no parece que hayan sido progresivos y a menudo mejoraron mientras el continúa el tratamiento.

En el estudio de primer tratamiento para MRCC, 27 y 15% de los pacientes con sunitinib e IFN-?, respectivamente, tuvieron un valor LVEF menor que el LLN. Dos pacientes (> 1%) quienes recibieron sunitinib se les diagnosticó insuficiencia cardiaca congestiva (CHF).

El tratamiento relacionado a eventos adversos de “insuficiencia cardiaca”, “insuficiencia cardiaca congestiva” o «insuficiencia ventricular izquierda” se reportó en 0.7% de los pacientes con tumores sólidos o pacientes tratados con placebo.

Los pacientes que habían presentado eventos cardíacos dentro de los 12 meses previos a la administración del sunitinib, tales como infarto al miocardio (incluyendo angina de pecho severa/inestable), injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, o embolismo pulmonar, fueron excluidos de los estudios clínicos del sunitinib. No se sabe si los pacientes con esas condiciones concomitantes estarían en mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda relacionada con el medicamento. A los médicos se les aconseja evaluar este riesgo, contra los posibles beneficios del medicamento. Los pacientes deben ser monitoreados a fondo, para identificar signos y síntomas clínicos de ICC, mientras estén recibiendo sunitinib. También se debe considerar la realización de evaluaciones periódicas de la FEVI, mientras el paciente esté recibiendo sunitinib. En los pacientes sin factores de riesgo cardíaco, se debe considerar la realización de una evaluación basal de la fracción de eyección.

Si se presentan manifestaciones clínicas de ICC, se recomienda la discontinuación del sunitinib. La dosificación del sunitinib debe ser interrumpida y/o reducida en los pacientes sin evidencia clínica de ICC, pero con una fracción de eyección < 50% y > 20% por debajo de la basal.

Prolongación del intervalo QT:Aproximadamente el doble de la concentración terapéutica de sunitinib ha mostrado prolongar el QTcF (Corrección fridericia) intervalo. No hubo pacientes con prolongación del intervalo QT/QTc mayor de grado 2 de acuerdo al criterio de terminología común para eventos adversos (CTCEA).

La prolongación del intervalo QT puede incrementar el riesgo para arritmias ventriculares como torcida de puntas (“torsade de pointes”) que ha sido observada en menos de 0.1% de pacientes expuestos a sunitinib. Sunitinib debe ser utilizado con precaución en pacientes con antecendentes de prolongación del intervalo QT, pacientes con tratamiento actual con antiarritmicos o pacientes con enfermedad cardiaca preexistente, bradicardia o alteraciones electrolíticos. Tratamiento concomitante con inhibidores potentes CYP3A4, Los cuales pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de sunitinib, por lo que deben deben ser utilizados con precaución y las dosis de sunitinib debe ser reducida.

Hipertensión:La hipertensión relacionada al tratamiento fue reportada en aproximadamente 16% de los pacientes con tumores sólidos. La dosis de sunitinib fue reducida o temporalmente retrasada en aproximadamente 2.7% de estos pacientes. A ninguno de estos pacientes se descontinuó tratamiento con sunitinib. La hipertensión severa (> 200 mmHg sistólica o 110 mmHg diastólica) ocurrió en 4.7% de estos pacientes. La hipertensión relacionada con el tratamiento fue reportada en aproximadamente 30% de los pacientes que recibieron sunitinib para el primer tratamiento para MRCC comparado con 6% de los pacientes que recibieron IFN-?. La hipertensión severa ocurrió en 12% de los pacientes con tratamiento naive en sunitinib y < 1% de los pacientes en IFN-?. Los pacientes deben vigilarse para hipertensión y controlarse adecuadamente. La suspensión temporal se recomienda para pacientes con hipertensión severa que no está controlada con administración médica. El tratamiento debe continuarse una vez que la hipertensión es adecuadamente controlada.

Disfunción tiroidea:Se recomienda la medición inicial de la función tiroidea y los pacientes que tengan hipotiroidismo o hipertiroidismo deben ser tratados según lo indique la práctica médica usual antes de comenzar el tratamiento con sunitinib. Todos los pacientes deben someterse a estrecha observación en busca de signos y síntomas de disfunción tiroidea cuando están en tratamiento con sunitinib. A los pacientes que presentan signos o síntomas sugestivos de disfunción tiroidea se les debe vigilar la función tiroidea con mediciones de laboratorio y tratarlos según lo indica la práctica médica usual.

Se observó hipotiroidismo adquirido surgido del tratamiento en 4% de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib frente a 1% de los que recibieron placebo. El hipotiroidismo fue informado como evento adverso en 16% de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio de MRCC sin tratamiento previo y tres paciente (< 1%) del grupo de IFN-?, y en 4% de los pacientes de los dos estudios de MRCC refractario a la citocina. Además, se informó de elevaciones de la TSH en 2% de los pacientes con MRCC refractario a la citocina. En general, 7% de la población de MRCC refractario a la citocina tenía evidencia bien sea clínica o de laboratorio de hipotiroidismo surgido del tratamiento.

En estudios clínicos y a lo largo de la experiencia posterior al mercadeo se ha informado de unos pocos casos de hipertiroidismo, algunos seguidos de hipotiroidismo.

Convulsiones:En los estudios clínicos del sunitinib, se observaron crisis convulsivas en sujetos con evidencia radiológica de metástasis cerebrales. Adicionalmente, hubo reportes raros (< 1%) de sujetos que presentaron crisis convulsivas y evidencia radiológica del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Ninguno de esos sujetos tuvo un desenlace fatal del evento. Los pacientes con crisis convulsivas y signos/síntomas compatibles con SLPR, tales como hipertensión, cefalea, estado de alerta disminuido, funcionamiento mental alterado y pérdida visual, incluyendo ceguera cortical, deben controlarse con atención médica incluyendo el control de su hipertensión. Se recomienda suspender temporalmente el sunitinib; después de la resolución, el tratamiento se puede reiniciar a juicio del médico tratante.

Efectos sobre la capacidad para manejar y usar maquinarias:No se han realizado estudios sobre la capacidad de manejar u operar maquinaria. Los pacientes deben ser advertidos de que podrían experimentar mareo durante el tratamiento con sunitinib.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo:No se han realizado estudios en mujeres embarazadas usando sunitinib.

Los estudios en animales han evidenciado toxicidad reproductiva, incluyendo malformaciones fetales. El sunitinib no se debe usar en el embarazo, ni en ninguna mujer que no esté empleando un método anticonceptivo adecuado, a menos que el posible beneficio justifique el riesgo potencial para el feto. Si se usa el medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras lo está recibiendo, la paciente debe ser informada de los posibles peligros para el feto. A las mujeres en la etapa reproductiva, se les debe aconsejar que eviten quedar embarazadas, mientras estén recibiendo tratamiento con sunitinib.

De acuerdo con hallazgos no-clínicos, la fertilidad masculina y femenina podría verse comprometidas por el tratamiento con sunitinib

Lactancia:El sunitinib y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. No se sabe si el sunitinib o su metabolito activo principal se excretan en la leche humana. Como los medicamentos se excretan comúnmente en la leche humana y considerando el potencial de reacciones adversas serias en los infantes lactantes, las mujeres no deben amamantar mientras estén tomando sunitinib.

Reacciones secundarias y adversas:

Los eventos adversos serios relacionados con el tratamiento más importantes, asociados con el tratamiento de sunitinib en pacientes con tumores sólidos, fueron embolia pulmonar (1%), trombocitopenia (1%), hemorragia tumoral (0,9%), neutropenia febril (0,4%) e hipertensión (0,4%).

Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento (experimentados al menos por 20% de los pacientes), de cualquier grado, incluyeron: fatiga; trastornos gastrointestinales, tales como diarrea, náusea, estomatitis, dispepsia y vómito; despigmentación de la piel; exantema, eritrodisestesia en las palmas de las manos, piel seca, cambios de color de pelo, inflamación de mucosas, astenia, disgeusia, anorexia e hipertensión. La fatiga, hipertensión y neutropenia fueron los eventos adversos relacionados con el tratamiento más común de severidad máxima Grado 3 y la lipasa incrementada fue el evento adverso de severidad máxima Grado 4 relacionado con el tratamiento que ocurrió más frecuentemente en pacientes con tumores sólidos.

Eventos tromboembólicos venosos:En la fase GIST del tratamiento doble ciego, Siete pacientes (3%) con sunitinib y ninguno en el grupo placebo experimentaron eventos tromboembólicos venosos; cinco de ellos fueron trombosis venosas profundas (DVT) Grado 3 y dos de ellos fueron Grado 1 ó 2. Cuatro de estos siete pacientes GIST interrumpieron su tratamiento después de la primera observación DVT. Trece pacientes (3%) recibiendo sunitinib para el primer tratamiento para MRCC y cuatro (2%) pacientes en los dos estudios MRCC refractaria a citocina tuvieron eventos tromboembólicos venosos reportados. Nueve de estos pacientes tuvieron embolia pulmonar, uno de ellos Grado 2 y ocho de ellos Grado 4. Ocho pacientes tuvieron DVT, uno con Grado 1, dos con Grado 2, cuatro con Grado 3 y uno con Grado 4. La interrupción de dosis ocurrió en uno de estos casos. En el tratamiento naive MRRC de pacientes que reciben IFN-?, seis eventos (2%) tromboembólicos venosos ocurrieron; un paciente (< 1%) experimentó DVT Grado 3 y cinco pacientes (1%) tuvieron embolia pulmonar, todos ellos Grado 4.

La embolia pulmonar relacionada con el tratamiento se reportó en aproximadamente 1.1% de los pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib. Ninguno de estos eventos resultó en la descontinuación del tratamiento con sunitinib; sin embargo, una reducción de dosis o retraso temporal del tratamiento ocurrió en algunos casos. No hubo casos de posteriores de embolia pulmonar en estos pacientes cuando se continuó el tratamiento.

La epistaxis relacionada con el tratamiento, que fue el evento adverso hemorrágico reportado con mayor frecuencia, ocurrió en 8% de los pacientes con tumores sólidos. La epistaxis fue el evento hemorrágico relacionado con el tratamiento más común, habiéndose reportado para aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores sólidos que experimentaron eventos hemorrágicos.

En estudios clínicos de sunitinib, se observaron ataques en sujetos con evidencia radiológica de metástasis cerebral. Además, existieron casos raros (< 1%) de sujetos que presentaron ataques y evidencia radiológica de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS). Ninguno de estos sujetos tuvo un resultado fatal al evento.

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento, reportados en los estudios clínicos por lo menos para 5% de los pacientes con tumores sólidos recibiendo sunitinib, están listados a continuación en las Tablas 4, 5 y 6 por sistema orgánico, frecuencia y grado de severidad. Dentro de cada agrupación de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de severidad. Las frecuencias están definidas como: muy común (?1/10), común (? 1/100 a < 1/10), poco común (? 1/1.000 a < 1/100), raro (? 1/10,000 a < 1/1.000), muy raro (< 1/10.000).

Tabla 4 Eventos adversos relacionados con el tratamiento reportados
en ? 5% de pacientes en la fase de tratamiento doble ciego del estudio GIST

Clase de sistema
orgánico

Frecuencia

GIST

Evento

Todos los
Grados n (%)

Grado 3 n (%)

Grado 4 n (%)

Trastornos de la sangre y sistema linfático

Muy común

Anemia

33 (12.8%)

13 (5.1%)

1 (0.4%)

Común

Neutropenia

24 (9.3%)

15 (5.8%)

1 (0.4%)

Común

Trombocitopenia

23 (8.9%)

6 (2.3%)

1 (0.4%)

Trastornos endocrinos

Común

Hipotiroidismo

15 (5.8%)

0 (0.0%)

1 (0.4%)

Trastornos del metabolismo

Muy común

Anorexia

44 (17.1%)

1 (0.4%)

0 (0.0%)

Trastornos del sistema nervioso

Muy común

Disgeusia

48 (18.7%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Muy común

Cefalea

27 (10.5%)

2 (0.8%)

0 (0.0%)

Trastornos vasculares

Muy común

Hipertensión

43 (16.7%)

18 (7.0%)

0 (0.0%)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Común

Epistaxis

17 (6.6%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Trastornos renales y urinarios

Común

Cromaturia

13 (5.1%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Trastornos gastrointestinales

Muy común

Diarrea

90 (35%)

13 (5.1%)

0 (0.0%)

Muy común

Náusea

69 (26.8%)

2 (0.8%)

0 (0.0%)

Muy común

estomatitis

49 (19.1%)

1 (0.4%)

0 (0.0%)

Muy común

Vómito

46 (17.9%)

2 (0.8%)

0 (0.0%)

Muy común

Dispepsia

32 (12.5%)

5 (1.9%)

0 (0.0%)

Muy común

Dolor abdominal*

30 (11.7%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Común

Glosodinia

17 (6.6%)

1 (0.4%)

0 (0.0%)

Común

Constipación

13 (5.1%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Común

Dolor oral

16 (6.2%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Común

Flatulencia

15 (5.8%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Común

Boca seca

15 (5.8%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Común

Enfermedad de reflujo esofágico

15 (5.8%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Trastornos de piel y tejidos subcutáneos

Muy común

Decoloración de piel

65 (25.3%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Muy común

Síndrome de eritrodisestesia en palmas y plantas

55 (21.45%)

14 (5.4%)

0 (0.0%)

Muy común

Exantema**

39 (15.2%)

2 (0.8%)

0 (0.0%)

Común

Cambio de color de cabello

22 (8.6%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Común

Piel seca

15 (5.8%)

0 (0.0%)

0 (0.0%)

Trastornos músculo-esqueléticos, tejido conectivo y óseos

Común

Dolor en extremidades

21 (8.2%)

1 (0.4%)

0 (0.0%)

Común

Atralgia

15 (5.8%)

2 (0.8%)

0 (0.0%)

Común

Mialgia

13 (5.1%)

0 (0.0%)

Definiciones médicas / Glosario
  1. EMBOLIA PULMONAR, Es la presencia de un coágulo sanguíneo en los pulmones.
  2. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
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