Reopro

Composición:

Cada ml de solución para inyección contiene: Abciximab 2 mg (10 mg/5 ml).

Listado de excipientes:

ReoPro está formulado en una solución buffer Acuosa (pH 7.2) que contiene Fosfato de Sodio, Dibásico, Dihidrato; Fosfato Sódico, Monobásico, Monohidrato; Cloruro de Sodio y Polisorbato 80. El contenido total de sodio es aproximadamente de 3.45 mg/ml. Puede haber vestigios de papaína como resultado del proceso de producción.

Contraindicaciones:

ReoPro no deberá administrarse a pacientes con sensibilidad conocida a abciximab, a alguno de los componentes del producto o a anticuerpos monoclonales murinos. Debido a que la inhibición de la agregación plaquetaria aumenta el riesgo de hemorragia, ReoPro está contraindicado en las siguientes situaciones clínicas: hemorragia interna activa; antecedentes de accidente cerebrovascular dentro de los 2 años previos; cirugía o traumatismo intracraneal o intraraquídea reciente (2 meses previos); cirugía mayor reciente (2 meses previos); neoplasma intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma; diátesis hemorrágica conocida o hipertensión severa no controlada; trombocitopenia preexistente; vasculitis; retinopatía hipertensiva; insuficiencia hepática severa. Puesto que sólo hay datos limitados disponibles, el uso de ReoPro en pacientes con falla renal grave que requieren hemodiálisis está contraindicado (ver Advertencias y Precauciones).

Acción Terapéutica:

Solución para inyección.

Propiedades:

Propiedades farmacodinámicas:

ReoPro es el fragmento Fab del anticuerpo monoclonal quimérico 7E3. Está dirigido hacia el receptor glicoproteico (GP) IIb/IIIa (IIb 3) ubicado en la superficie de las plaquetas humanas. ReoPro inhibe la agregación plaquetaria impidiendo la unión del fibrinógeno, del factor von Willebrand y de otras moléculas adhesivas a los sitios receptores de GPIIb/IIIa de las plaquetas activadas. ReoPro también se une al receptor de vitronectina (v 3) que se halla en las plaquetas y las células endoteliales. El receptor de vitronectina actúa como mediador de las propiedades pro-coagulantes de las plaquetas y las propiedades proliferativas de células endoteliales de la pared vascular y del músculo liso. Debido a su especificidad dual, ReoPro bloquea la explosión de la generación de trombina que sigue a la activación plaquetaria con mayor eficacia que los agentes que inhiben solamente la GPIIb/IIIa. En un ensayo de fase I, la administración I.V. en humanos de dosis en bolo únicas de ReoPro de 0.15 mg/kg a 0.30 mg/kg produjo una rápida inhibición dependiente de la dosis de la función plaquetaria medida por la agregación plaquetaria ex vivo en respuesta a la adenosina difosfato (ADP) o por la prolongación del tiempo de sangría. Con las 2 dosis más altas (0.25 y 0.30 mg/kg) a las 2 horas de la inyección, se bloqueó más del 80% de los receptores GPIIb/IIIa y prácticamente se eliminó la agregación plaquetaria en respuesta a 20 µM de ADP. Datos publicados demuestran que este nivel de inhibición plaquetaria se estableció en los 10 minutos siguientes a la administración. En el ensayo en fase I, el tiempo medio de sangría aumentó a más de 30 minutos con ambas dosis en comparación con un valor basal de aproximadamente 5 minutos. El nivel de 80% de bloqueo del receptor fue elegido como objetivo de la eficacia farmacológica debido a que los modelos animales de estenosis coronaria severa han demostrado que la inhibición plaquetaria asociada con este grado de bloqueo previene la trombosis plaquetaria. La administración intravenosa en humanos de una dosis en bolo única de 0.25 mg/kg seguida de una perfusión I.V. continua de 10 µg/min durante períodos de 12 a 96 horas produjo en la mayoría de los pacientes un bloqueo sostenido de alto grado de los receptores de GPIIb/IIIa (80%) e inhibición de la función plaquetaria (agregación plaquetaria ex vivo en respuesta a 20 µM de ADP inferior al 20% del nivel basal y tiempo de sangría superior a 30 minutos) durante la perfusión I.V. Se obtuvieron resultados equivalentes cuando se utilizó 1 dosis para perfusión I.V. ajustada por peso (0.125 µg/kg/min. hasta 10 µg/min. como máximo) en pacientes de hasta 80 kg. Los resultados en los pacientes que recibieron el bolo de 0.25 mg/kg seguido de una perfusión I.V. de 5 µg/min. durante 24 horas demostró un bloqueo inicial del receptor y una inhibición de la agregación plaquetaria similares, pero la respuesta no se mantuvo durante todo el período de perfusión I.V. Si bien los niveles bajos del bloqueo del receptor de GPIIb/IIIa están presentes durante 10 días como máximo luego de finalizada la perfusión I.V., la función plaquetaria comúnmente se normaliza en un período de 24 a 48 horas. En estudios clínicos, ReoPro ha demostrado efectos marcados para reducir las complicaciones trombóticas de las intervenciones coronarias como la angioplastía por balón, la aterectomía y colocación del stent. Estos efectos fueron observados horas después de la intervención y se mantuvieron durante 30 días en los estudios EPIC, EPILOG, EPISTENT y CAPTURE. En el ensayo EPIC, realizado en pacientes con angioplastia de alto riesgo, y en los 2 ensayos de intervención, principalmente en pacientes con angioplastía de alto riesgo, EPILOG (36% de bajo riesgo y 64% de alto riesgo) y EPISTENT (27% de bajo riesgo y 73% de alto riesgo) la dosis de perfusión I.V. se continuó durante 12 horas después del procedimiento y la reducción en la variable principal de valoración combinada de muerte, infarto de miocardio o intervención repetida (variable combinada) se mantuvo durante el período de seguimiento: 3 años (EPIC), 1 año (EPILOG) y 1 año (EPISTENT), respectivamente. En el ensayo EPIC, la reducción en la variable combinada se derivó principalmente del efecto sobre el infarto de miocardio y las revascularizaciones tanto urgentes como no urgentes. En los estudios EPILOG y EPISTENT, la reducción en el punto final compuesto derivó principalmente del efecto sobre el IM que no fuera de onda Q (identificado por aumentos en las enzimas cardíacas) y revascularizaciones urgentes. En el estudio CAPTURE en pacientes con angina inestable que no respondían a tratamiento médico, ReoPro fue administrado como bolo más perfusión I.V. comenzando hasta 24 horas antes del procedimiento hasta 1 hora después de su finalización. Este régimen demostró estabilización de los pacientes antes de la angioplastía, demostrado por ejemplo por una reducción en los IMs y la reducción en las complicaciones trombóticas se mantuvo en el punto final de 30 días pero no a los 6 meses.

Propiedades farmacocinéticas:

Luego de la administración I.V. en bolo de ReoPro, las concentraciones libres en plasma disminuyen muy rápidamente con una vida media inicial inferior a 10 minutos y una vida media de segunda fase de aproximadamente 30 minutos, probablemente relacionada con una rápida unión a los receptores plaquetarios GPIIb/IIIa. Generalmente, la función plaquetaria se recupera durante el curso de 48 horas, aunque ReoPro permanece en la circulación durante 15 días o más en un estado de unión plaquetaria. La administración I.V. de 1 dosis en bolo de 0.25 mg/Kg de ReoPro seguida de una perfusión I.V. continua de 10 µg/min. (o una perfusión I.V. ajustada por peso de 0.125 µg/kg/min. hasta un máximo de 10 µg/min.) produce concentraciones libres en plasma relativamente constantes durante la perfusión I.V. Al término del período de perfusión intravenosa, las concentraciones libres en plasma disminuyen rápidamente durante aproximadamente 6 horas; luego disminuyen a menor velocidad.

Datos preclínicos sobre seguridad:

Sin hallazgos notables.

Modo de empleo:

Instrucciones de uso/manipulación:

No agitar los frascos ampolla (viales). Para instrucciones de administración remitirse a «Posología y método de administración». No se deje al alcance de los niños. Unicamente para uso hospitalario.

Presentaciones:

ReoPro se presenta en frascos-ampolla de vidrio por 5 ml (10 mg) con tapones de goma y sellos de aluminio protegidos con una tapa plástica.

Posología:

ReoPro se administra por vía I.V. en adultos.

Adultos:

La dosis recomendada de ReoPro es 1 bolo I.V. de 0.25 mg/kg seguido inmediatamente de una perfusión I.V. continua de 0.125 µg/kg/min. (hasta 10 µg/min. como máximo). Para la estabilización de los pacientes con angina inestable, la dosis en bolo seguida de la perfusión I.V. deberá comenzar hasta 24 horas antes de la posible intervención y finalizar 12 horas después de la misma. Para la prevención de complicaciones cardíacas isquémicas en pacientes que son sometidos a intervención coronaria percutánea y que no reciben en ese momento una perfusión I.V. de ReoPro, el bolo deberá administrarse 10 a 60 minutos antes de la intervención seguido de la perfusión I.V. durante 12 horas.

Instrucciones para la administración:

1. Los fármacos de uso parenteral deberán examinarse visualmente antes de su administración para detectar la presencia de partículas. No deberá utilizarse ReoPro si se observan partículas opacas. 2. Deberán preverse reacciones por hipersensibilidad toda vez que se administren soluciones proteicas como ReoPro. Deberá disponerse de adrenalina, dopamina, teofilina, antihistamínicos y corticoesteroides para su uso inmediato. Si se manifiestan síntomas de una reacción alérgica o anafilaxis, deberá suspenderse la perfusión I.V. inmediatamente. La administración S.C. de 0.3 a 0.5 ml de adrenalina acuosa (dilución 1:1000) y el uso de corticoesteroides, asistencia respiratoria y otras medidas de reanimación son fundamentales. 3. Al igual que con todos los productos de uso parenteral, deberán practicarse procedimientos asépticos durante la administración de ReoPro. 4. Extraer la cantidad necesaria de ReoPro para la inyección en bolo con una jeringa. Filtrar la inyección en bolo utilizando un filtro de jeringa de 0.2/0.22 µm o 5.0 µm con baja unión a proteínas, estéril y apirógeno . El bolo deberá ser administrado durante un (1) minuto. 5. Extraer la cantidad necesaria de ReoPro para la perfusión I.V. continua con una jeringa. Inyectar en un contenedor apropiado con solución salina estéril al 0.9% o dextrosa al 5% e infundir a la velocidad calculada a través de una bomba de perfusión I.V. continua. La perfusión I.V. continua debe filtrarse bien antes de la mezcla utilizando un filtro de jeringa de 0.2/0.22 µm o 5.0 µm con baja unión a proteínas, estéril y apirógeno o bien durante la administración utilizando un filtro en línea, estéril, apirógeno, con baja unión a proteína de 0.2 ó 0.22 µm. Desechar el remanente al final del período de infusión. 6. Si bien no se han demostrado incompatibilidades con los líquidos para infusión I.V. o las drogas cardiovasculares comúnmente utilizadas, se recomienda administrar ReoPro en una línea I.V. separada cuando sea posible y no mezclarla con otras medicaciones. 7. No se han observado incompatibilidades con los frascos de vidrio o las bolsas o los sets de administración de cloruro de polivinilo.

Efectos colaterales:

En el estudio EPIC, en el cual se utilizó un régimen de dosis de heparina estándar, no ajustado por peso, la complicación más común durante el tratamiento con ReoPro fue hemorragia durante las primeras 36 horas. Las incidencias de hemorragia mayor, hemorragia menor y transfusión de productos de la sangre prácticamente se duplicaron. En los pacientes que sufrieron hemorragia mayor, el 67% tuvo hemorragia asociada con el sitio de acceso arterial en la ingle. En un estudio clínico posterior, EPILOG, que utilizó el régimen de heparina y las recomendaciones de cuidado para la remoción del catéter y el acceso femoral detalladas en la Sección Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso, la incidencia de hemorragia mayor en pacientes que recibieron ReoPro (1.8%) no difirió significativamente de la de los pacientes que recibieron placebo (3.1%) y no hubo un incremento significativo en la incidencia de hemorragia intracraneal. La reducción en la hemorragia mayor observada en el estudio EPILOG fue lograda sin pérdida de la eficacia. Asimismo, en el ensayo EPISTENT, la incidencia de sangrado mayor no relacionado con cirugía de bypass aortocoronario en pacientes tratados con ReoPro y sometidos a angioplastia con balón (0,6%) o en pacientes tratados con ReoPro y colocación de stent (0,8%), no fue significativamente diferente de la de los pacientes que recibieron placebo y colocación de stent (1.0%). En el estudio CAPTURE, que no utilizó el régimen de dosis bajas de heparina, la incidencia de hemorragia mayor no asociada con cirugía de bypass de la arteria coronaria fue superior en los pacientes que recibieron ReoPro (3.8%) que en los pacientes que recibieron placebo (1.9%). Aunque los datos son limitados, el tratamiento con ReoPro no estuvo asociado con hemorragia mayor excesiva en pacientes que fueron sometidos a cirugía de bypass de la arteria coronaria. Algunos pacientes con tiempos de sangría prolongados recibieron transfusiones de plaquetas para corregir el tiempo de sangría antes de la cirugía (ver Precauciones de hemorragia, Restauración de la función plaquetaria). Los ensayos clínicos sugieren que la adherencia al régimen de heparina actualmente recomendado ajustado al peso está asociado con un menor riesgo de hemorragia intracraneal que los protocolos previos (dosis mayor, no ajustada al peso). La incidencia total de hemorragia intracraneal y accidente cerebrovascular no hemorrágico en los 4 estudios centrales fue similar, 9/3023 (0.30%) para los pacientes que recibieron placebo y 15/4680 (0.32%) para los pacientes tratados con ReoPro. La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0.10% en los pacientes que recibieron placebo y del 0.15% en los pacientes que recibieron ReoPro. Los pacientes tratados con ReoPro fueron más propensos a sufrir trombocitopenia (recuentos de plaquetas inferiores a 100.000 células/ l) que los pacientes tratados con placebo. La incidencia en los ensayos EPILOG y EPISTENT utilizando ReoPro en las dosis bajas recomendadas y un régimen de heparina ajustado al peso fue del 2.8% y del 1.1% en los pacientes tratados con placebo. En un estudio sobre readministración en el que se registraron a pacientes expuestos a ReoPro por segunda o más veces, la incidencia de cualquier grado de trombocitopenia fue del 5%, siendo la incidencia de trombocitopenia profunda del 2% (< 20000 células/ l). Factores asociados con un mayor riesgo de trombocitopenia fueron antecedentes de trombocitopenia en una exposición previa a ReoPro, readministración dentro de los 30 días, y una valoración positiva de AACH antes de la readministración. Los efectos adversos más frecuentes son dolor dorsal, hipotensión, náuseas, dolor torácico, vómitos, cefalea, bradicardia, fiebre, dolor en el sitio de punción y trombocitopenia. Raramente se han informado taponamiento cardíaco, hemorragia pulmonar (principalmente alveolar) y síndrome de dificultad respiratoria en adultos. Se observaron anticuerpos antiquiméricos humanos (HACA), generalmente en titulación baja, en aproximadamente el 5% al 6% de los pacientes 2 a 4 semanas después de recibir una primera exposición a ReoPro en los ensayos clínicos de fase III. Raramente se han observado hipersensibilidad o reacciones alérgicas luego del tratamiento con ReoPro. No obstante, puede ocurrir anafilaxis en cualquier momento durante la administración (ver Posología y método de administración: Instrucciones para la administración).

Contraindicaciones:

ReoPro no deberá administrarse a pacientes con sensibilidad conocida a abciximab, a alguno de los componentes del producto o a anticuerpos monoclonales murinos. Debido a que la inhibición de la agregación plaquetaria aumenta el riesgo de hemorragia, ReoPro está contraindicado en las siguientes situaciones clínicas: hemorragia interna activa; antecedentes de accidente cerebrovascular dentro de los 2 años previos; cirugía o traumatismo intracraneal o intraraquídea reciente (2 meses previos); cirugía mayor reciente (2 meses previos); neoplasma intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma; diátesis hemorrágica conocida o hipertensión severa no controlada; trombocitopenia preexistente; vasculitis; retinopatía hipertensiva; insuficiencia hepática severa. Puesto que sólo hay datos limitados disponibles, el uso de ReoPro en pacientes con falla renal grave que requieren hemodiálisis está contraindicado (ver Advertencias y Precauciones).

Interacciones medicamentosas:

Interacciones con otros medicamentos y otras forma

ReoPro ha sido formalmente estudiado como adyuvante del tratamiento con heparina y aspirina. En presencia de ReoPro, la heparina está asociada con un aumento de la incidencia de hemorragia. La limitada experiencia con ReoPro en pacientes que han recibido trombolíticos sugiere un aumento del riesgo de hemorragia. Si bien no se han realizado estudios formales de ReoPro con otras drogas cardiovasculares comúnmente utilizadas, en los estudios clínicos no se han observado reacciones adversas de la droga asociadas con el uso concomitante de otros medicamentos utilizados en el tratamiento de angina, infarto de miocardio o hipertensión ni con los líquidos para infusión I.V. comunes. Estos medicamentos incluyen warfarina (antes y después de ACTP pero no durante la misma), bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos, antagonistas de los canales del calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y nitratos I.V. y orales.