Prezista Tabletas

Para qué sirve Prezista Tabletas , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

PREZISTA

TABLETAS
Tratamiento de infecciones por VIH

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Darunavir.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Etanolato de darunavir ……. 353.23 mg
equivalente a ……………. 300 mg
de darunavir

Excipiente, cs ……………… 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

PREZISTA® en combinación con 100 mg de ritonavir (PREZISTA®/rtv) y con otros agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en pacientes adultos con experiencia en el tratamiento con antirretrovirales.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacocinética: Las propiedades farmacocinéticas de PREZISTA®, co-administrado con ritonavir, han sido evaluadas en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados con VIH-1. La exposición a darunavir fue más alta en los pacientes infectados con VIH-1 que en los sujetos sanos. El aumento de la exposición a darunavir en pacientes infectados con VIH-1 en comparación con los sujetos sanos puede explicarse a través de las concentraciones más altas de la ?-1 glucoproteína ácida (AAG) en pacientes infectados con VIH-1, causando que darunavir se una en una mayor proporción a la AAG plasmática, dando concentraciones plasmáticas más altas.

Darunavir es metabolizado principalmente por la CYP3A4. Ritonavir inhibe el CYP3A4, aumentando considerablemente así las concentraciones plasmáticas de darunavir.

Absorción: Darunavir se absorbió rápidamente luego de la administración oral. La concentración plasmática máxima de darunavir en presencia de una dosis baja de ritonavir se logra por lo general dentro de las 2.5 a 4.0 horas.

La biodisponibilidad absoluta oral de una dosis única de 600 mg de PREZISTA® fue aproximadamente de 37% y aumentó a aproximadamente 82% en presencia de 100 mg de ritonavir dos veces al día. El efecto farmacocinético global incrementado mediante ritonavir fue un aumento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir cuando se administró por vía oral una única dosis de 600 mg de PREZISTA® en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Al administrarse sin los alimentos, la biodisponibilidad relativa de PREZISTA® en presencia de una dosis baja de ritonavir es 30% menor en comparación con la administración con alimentos. Por lo tanto, las tabletas/comprimidos de PREZISTA® deben administrarse con ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no afecta la exposición a darunavir.

Distribución: Darunavir se une aproximadamente 95% a las proteínas plasmáticas. Darunavir se une principalmente a la ?-1 glucoproteína ácida.

Metabolismo: Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos (HLMs) indican que darunavir experimenta principalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir es extensamente metabolizado por el sistema hepático del CYP y casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A4. Un estudio con 14C-darunavir en voluntarios sanos demostró que la mayor parte de radioactividad en plasma luego de una dosis única de 400/100 mg de PREZISTA®/rtv se debió al fármaco madre. Se identificaron por lo menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir en seres humanos; todos mostraron actividad que fue al menos 10 veces menor que la actividad de darunavir contra el VIH tipo salvaje.

Eliminación: Luego de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir/rtv, aproximadamente 79.5 y 13.9% de la dosis administrada de 14C-darunavir se pudo recuperar en las heces y orina, respectivamente. El darunavir no metabolizado constituyó aproximadamente 41.2 y 7.7% de la dosis administrada en las heces y la orina, respectivamente. La vida media de eliminación terminal de darunavir fue de aproximadamente 15 horas al combinarse con ritonavir. La depuración intravenosa de darunavir solo (150 mg) y en presencia de una baja dosis de ritonavir fue de 32.8 y 5.9 lt./hora, respectivamente.

Poblaciones especiales:

Niños: La farmacocinética de PREZISTA® en combinación con ritonavir en sujetos pediátricos se encuentra en investigación. Al momento se dispone de información insuficiente para recomendar una dosis.

Sujetos de edad avanzada: El análisis farmacocinético de la población en pacientes infectados con VIH mostró que la farmacocinética de PREZISTA® no fue considerablemente diferente en el rango de edad (18 a 75 años) evaluado en pacientes infectados con VIH (n=12, edad ? 65) (ver Precauciones).

Sexo: El análisis farmacocinético de la población mostró una exposición ligeramente más alta (16.8%) de darunavir en mujeres infectadas con VIH en comparación con los hombres. Esta diferencia no es clínicamente relevante.

Deterioro renal: Los resultados de un estudio de equilibrio de masa con 14C-darunavir/rtv mostraron que, aproximadamente 7.7% de la dosis administrada de darunavir se excreta en la orina como fármaco sin metabolizar.

A pesar de que PREZISTA® no ha sido estudiado en pacientes con deterioro renal, el análisis farmacocinético de la población mostró que la farmacocinética de PREZISTA® no estuvo significativamente afectada en pacientes con VIH con deterioro renal moderado (CrCl entre 30 a 60 ml/min, n=20).

Deterioro hepático: Darunavir es principalmente metabolizado y eliminado por el hígado. PREZISTA® aun no ha sido estudiado en pacientes con daño hepático.

Datos preclínicos de seguridad: Se han llevado a cabo estudios toxicológicos en animales con darunavir solo, en ratones, ratas y perros y en combinación con ritonavir, en ratas y perros.

En estudios toxicológicos crónicos en ratas y perros hubo solamente efectos limitados del tratamiento con darunavir. En la rata los órganos blanco claves identificados fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación sanguínea, el hígado y la glándula tiroides, observados con 100 mg/kg/día y más y en exposiciones por debajo de los niveles clínicos. Se observó una disminución variable pero limitada en los parámetros relacionados con los glóbulos rojos, junto con aumentos en PTT activado. Se consideró que los cambios observados en la tiroides y el hígado reflejaron una respuesta de adaptación a la inducción de enzimas en la rata en vez de un efecto adverso. En estudios de toxicidad combinados con ritonavir, no se informaron órganos blanco adicionales de toxicidad en la rata. En el perro, no se identificaron hallazgos de toxicidad importantes u órganos blancos claves con dosis de hasta 120 mg/kg/día ni en exposiciones equivalentes a la exposición clínica con la dosis recomendada.

En un estudio realizado en ratas, no hubo efectos en el apareamiento o fertilidad con el tratamiento con PREZISTA® hasta 1,000 mg/kg/día y niveles de exposición por debajo (AUC-0.5 veces) de la dosis clínicamente recomendada para los seres humanos. Hasta los mismos niveles de dosis, no hubo teratogenicidad con darunavir en ratas y conejos cuando se trataron solos ni en ratones cuando se trataron en combinación con ritonavir. Los niveles de exposición fueron más bajos que aquellos con la dosis clínica recomendada en seres humanos. En una evaluación de desarrollo pre- y post-natal en ratas, darunavir con o sin ritonavir, causó una reducción transitoria en el peso corporal de las crías durante la lactancia.

Esto se atribuyó a la exposición al medicamento a través de la leche. No estuvieron afectadas las funciones post- destete con darunavir solo o en combinación con ritonavir.

No se han completado los estudios sobre carcinogenicidad a largo plazo de darunavir en roedores. Darunavir, sin embargo, se evaluó como negativo en el estudio de Ames de mutación reversa in vitro y el estudio de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos, ambos evaluados en ausencia y en presencia del sistema de activación metabólica. Darunavir no indujo daño cromosómico en el estudio in vivo de micronúcleo en ratones.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Darunavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1. Inhibe selectivamente la partición de las poliproteínas Gag-Pol codificadas del VIH en células infectadas con el virus, evitando, de este modo, la formación de partículas maduras infecciosas del virus.

Darunavir se une fuertemente a la proteasa del VIH-1 con un KD de 4.5 x 10-12M. Darunavir muestra resistencia a los efectos de las mutaciones asociadas a la resistencia de los inhibidores de la proteasa.

Darunavir no es un inhibidor de las 13 proteasas celulares de los seres humanos evaluadas.

Actividad antiviral in vitro: Darunavir exhibe actividad contra las cepas de laboratorio y aislamientos clínicos de VIH-1 y cepas de laboratorio de VIH-2 en líneas de células T agudamente infectadas, células mononucleares de sangre periférica humana y monocitos/macrófagos humanos con valores promedio de EC50 que oscilan entre 1.2 a 8.5 nM (0.7 a 5.0 ng/ml). Darunavir demostró actividad antiviral in vitro contra un amplio panel de aislamientos primarios grupo M (A, B, C, D, E, F, G) y grupo O de VIH-1, con valores de EC50 que oscilan entre < 0.1 y 4.3 nM. Estos valores de EC50 se encuentran muy por debajo de 50% del rango de concentración de toxicidad celular de 87 a > 100 ?M.

El valor de EC50 de darunavir aumenta mediante un factor promedio de 5.4 en presencia de suero humano. Darunavir demostró actividad antiviral sinérgica cuando se estudió en combinación con los inhibidores de la proteasa (PIs –por sus siglas en inglés-) ritonavir, nelfinavir o amprenavir y actividad antiviral aditiva cuando se estudió en combinación con los inhibidores de la proteasa indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir o tipranavir, los N(t)RTIs zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, amtricitabina o tenofovir, los NNRTIs nevirapina, delavirdina o efavirenz y el inhibidor de fusión enfuvirtida. No se observó antagonismo entre darunavir y ninguno de estos antirretrovirales.

Resistencia in vitro: La selección in vitro del virus resistente a PREZISTA® a partir del VIH-1 de tipo salvaje fue prolongada (hasta 2 años). Los virus seleccionados no pudieron desarrollarse en presencia de las concentraciones de darunavir sobre 220 nM. Los virus seleccionados en estas condiciones y que demostraron susceptibilidad reducida ante darunavir (rango: 6 a 21veces) albergaron entre 3 y 6 sustituciones de aminoácidos en el gen de la proteasa. La identificación de determinantes de la reducción de la susceptibilidad a darunavir en estos virus se encuentra en investigación.

La selección in vitro de VIH-1 resistente a PREZISTA® (rango: cambios en los valores de EC50 entre 53 a 641 veces) a partir de 9 cepas de VIH-1 que albergan múltiples mutaciones asociadas a la resistencia a PIs provocó el surgimiento general de 22 mutaciones en la proteasa, de las cuales L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V y I84V estuvieron presentes en más de 50% de los 9 aislamientos resistentes a PREZISTA®. Se requirió un mínimo de 8 de estas mutaciones seleccionadas in vitro de darunavir -a partir de las cuales por lo menos 2 ya estaban presentes en la proteasa antes de la selección- en la proteasa del VIH-1 para arrojar un virus resistente a PREZISTA® (cambio en el número de veces[FC] > 10 veces).

En 1,113 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir y en 886 aislamientos basales a partir de los pacientes reclutados en los estudios POWER 1 y POWER 2 y en el análisis POWER 3, sólo los sub-grupos con mutaciones asociadas a la resistencia > 10 PI demostraron una mediana del cambio en el número de veces (FC) para PREZISTA® > 10.

Resistencia cruzada in vitro: Se ha observado resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa. PREZISTA® posee una susceptibilidad disminuida < 10 veces contra 90% de los 3,309 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir, lo que demuestra que los virus resistentes a la mayoría de los PIs permanecen susceptibles a PREZISTA®.

Siete de los 9 virus resistentes a PREZISTA® seleccionados a partir de los virus resistentes a PIs tuvieron información fenotípica para tipranavir. Seis de estos demostraron un cambio de veces en el valor de EC50 <3 para="" tipranavir,="" lo="" que="" indica="" una="" resistencia="" cruzada="" limitada="" entre="" estos="" dos="" inhibidores="" de="" la="" proteasa.<="" p="">

La resistencia cruzada entre PREZISTA® y los inhibidores de los nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa reversa, los inhibidores de los no nucleósidos de la transcriptasa reversa o el inhibidor de fusión es poco probable ya que los blancos virales para estos inhibidores son diferentes.

Experiencia clínica: La evidencia de eficacia de PREZISTA®/rtv se basa en los análisis de datos de 24 semanas a partir de dos estudios controlados, aletorizados en curso, llevados a cabo en pacientes adultos infectados con VIH-1 con experiencia en tratamiento antirretroviral (POWER 1 y POWER 2). Estos resultados de eficacia fueron confirmados por el análisis conjunto de 24 semanas de duración de los estudios abiertos TMC114-C215 y TMC114-C208 (análisis POWER 3).

POWER 1 y POWER 2 son estudios Fase 2b controlados, aleatorizados, que consistieron en dos partes: una parte inicial parcialmente ciega, para determinar la dosis y una segunda parte a largo plazo en la cual todos los pacientes aleatorizados para recibir PREZISTA®/rtv recibieron la dosis recomendada de 600/100 mg dos veces al día.

Los pacientes infectados con VIH-1 que fueron elegibles para estos estudios tuvieron ARN del VIH-1 plasmático > 1,000 copias/ml, habían sido tratados anteriormente con PI(s), NNRTI(s), y NRTI(s) tuvieron al menos una mutación primaria a los PI en el escrutinio y estaban siendo tratados con un régimen estable que contiene PI en el escrutinio durante al menos 8 semanas. La aleatorización se estratificó por la cantidad de mutaciones a PI, carga viral en el escrutinio y el uso de enfuvirtida.

Este análisis incluyó a 318 pacientes en el POWER 1 y a 319 pacientes en el POWER 2 que habían completado 24 semanas de tratamiento o habían suspendido antes.

Las características demográficas y basales fueron equilibradas entre el grupo de PREZISTA®/rtv y el grupo comparador. En ambos estudios combinados, los 131 pacientes tratados con PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día tenían una mediana de edad de 43 años (rango 27 a 73), 89% eran hombres, 81% de raza blanca, 10% de raza negra y 7% hispanos. La mediana del ARN del VIH-1 plasmático basal fue 4.52 log10 copias/ml (rango 2.99 a 6.44 log10 copias/ml) y el recuento basal promedio de células CD4+ fue 153 x 106 células/lt., (rango 3 a 776 x 106 células/lt.). La mediana de FC de darunavir fue 4.3. En el grupo tratado con PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día los pacientes tuvieron una exposición previa a una media de 4 PIs, 5 NRTIs y 1 NNRTI contra 4 PIs, 6 NRTIs y 1 NNRTI en el grupo comparador. El diecinueve por ciento de los pacientes en el grupo tratado con PREZISTA®/rtv tuvo un uso previo de un inhibidor de fusión vs. 16% en el grupo comparador.

A las 24 semanas se evaluó la respuesta viral, definida como una disminución en la carga viral del ARN de VIH-1 plasmático de al menos 1.0 log10 vs. la basal, en pacientes que recibieron PREZISTA®/rtv más un régimen optimizado de base (OBR) vs. un grupo control que recibió un régimen de PI(s) seleccionado por el investigador más un OBR. El OBR consistió en al menos 2 NRTIs con o sin enfuvirtida (ENF). Sobre la base de una prueba de resistencia y la historia médica previa, los PIs seleccionados en el grupo de control incluyeron: lopinavir/ritonavir en 36%, (fos)amprenavir en 34%, saquinavir en 35% y atazanavir en 17%. El 23% de los pacientes de control utilizaron PIs doblemente reforzados. Aproximadamente 47% de los pacientes utilizó enfuvirtida y 35% del uso fue en pacientes sin experiencia con ENF.

POWER 3: Se obtuvieron datos adicionales sobre la eficacia de PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día en pacientes con experiencia en el tratamiento que participaron en estudios no aleatorizados TMC114-C215 y TMC114-C208. Los 246 pacientes de estos estudios incluidos en el análisis de eficacia POWER 3 de 24 semanas de duración iniciaron la terapia con PREZISTA®/rtv con la dosis recomendada de 600/100 mg dos veces al día. El OBR consistió en al menos dos NRTIs con o sin enfuvirtida. Los criterios de ingreso fueron los mismos y las características basales fueron comparables con las de POWER 1 y POWER 2. La mediana basal de ARN del VIH-1 plasmático fue 4.6 log10 copias/ml (rango 1.69 a 6.43 log10 copias/ml) y la mediana de recuento de células CD4+ fue 115 x 106 células/lt., (rango 0 a 831 x 106 células/lt.). La mediana de FC de darunavir fue de 3.2. Los pacientes tuvieron una exposición previa a 5 PIs, 6 NRTIs y 1 NNRTI, 30% tuvo uso previo de enfuvirtida. Las características basales se basan sobre el total de 327 pacientes incluidos en TMC114-C215 y TMC114-C208, mientras que los datos de eficacia se basan en los datos preliminares disponibles de 246 pacientes que habían alcanzado las 24 semanas de tratamiento o suspendido antes que el cierre de 24 semanas del análisis POWER 3.

La tabla a continuación muestra los datos de eficacia del análisis de 24 semanas de duración con la dosis recomendada de PREZISTA®/rtv de 600/100 mg dos veces al día, de los estudios agrupados POWER 1 y POWER 2 como así también del análisis POWER 3 de 24 semanas de duración.

Resultados

Datos conjuntos de POWER 1 y POWER 2

POWER 3

PREZISTA® /rtv
600/100 mg b.i.d. dos veces al día
n = 131

Control
n = 124

Diferencia del tratamiento

PREZISTA® /rtv
600/100 mg dos veces al día
n = 246

Cambio del log del ARN del VIH-1 desde la basal (log10 copias/ml)1

-1.89

-0.48

MCM2
-1.41

-1.65

Cambios desde la basal del recuento de células CD4+ (x 106/lt.)3

92

17

MCM2
75

80

ARN de VIH ? 1 log10 por debajo de la basal4

92 (70%)

26 (21%)

Razón de momios5
13.2

160 (65%)

ARN de VIH < 400 copias/ml4

82 (63%)

23 (19%)

Razón de momios5
12.3

141 (57%)

ARN de VIH < 50 copias/ml4

59 (45%)

15 (12%)

Razón de momios
10.8

98 (40%)

1 No completado es atribuido a falla: los pacientes que suspendieron prematuramente se atribuyeron a un cambio igual a 0.

2 Las diferencias de tratamiento se basan en las medias de mínimos cuadrados (MCM) de un modelo ANOVA incluyendo los factores de estratificación. Valores P < 0.001.

3 Atribución de la última observación llevada a cabo.

4 Atribuciones de acuerdo con el algoritmo TLOVR.

5 Las razones de posibilidades se derivan de los modelos de regresión logísticos incluyendo los factores de estratificación. Los índices de respuesta y los cambios en los grupos de tratamiento son datos observados. Valores P < 0.001.

En el análisis conjunto POWER 1 y POWER 2, la proporción de pacientes en el grupo tratado con PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) proporcionó disminuciones superiores en la carga viral log10 de la basal, en comparación con el grupo comparador. A las 24 semanas, la proporción de pacientes en el grupo tratado con PREZISTA®/rtv fue de 70% de los pacientes con una disminución de al menos 1.0 log10 en la carga viral, en comparación con 21% en el grupo comparador. La proporción de pacientes con ARN de VIH-1 < 50 copias/ml fue de 45% en el grupo tratado con PREZISTA®/rtv en comparación con 12% para el grupo comparador.

El análisis de eficacia POWER 3 de 24 semanas de duración confirmó la reducción de la carga viral y el aumento de CD4+ observados en los estudios POWER 1 y POWER 2. De los 246 pacientes incluidos en el análisis de 24 semanas de duración, 65% tuvo una respuesta viral definida como una disminución de al menos 1.0 log10 en la carga viral plasmática vs. la basal y 40% de los pacientes tuvo menos de 50 copias/ml de ARN de VIH.

Adicionalmente, los datos de soporte sobre la eficacia a largo plazo de PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día en pacientes con experiencia en el tratamiento hasta 48 semanas se encuentran disponibles del análisis conjunto POWER 1 y POWER 2. Para los pacientes que hayan alcanzado la semana 48 o suspendido antes, el análisis de 48 semanas sugiere que las respuestas se mantuvieron; el mismo porcentaje de pacientes fue indetectable (< 50 copias/ml de ARN de VIH) en la semana 24 y semana 48 (45 y 45%, respectivamente).

Actividad antiviral de PREZISTA®/rtv en pacientes con experiencia en el tratamiento: En los estudios Fase 2 POWER 1 y 2 y en el análisis POWER 3, 458 pacientes altamente experimentados en el tratamiento recibieron PREZISTA®/rtv en su régimen inicial en la dosis seleccionada de 600/100 mg dos veces al día.

Selección in vivo de resistencia viral durante la terapia con PREZISTA®/rtv: En los estudios Fase 2 POWER 1 y POWER 2 y en el análisis POWER 3, múltiples VIH-1 resistentes al inhibidor de la proteasa fueron aislados de pacientes altamente experimentados en el tratamiento que recibieron PREZISTA®/rtv y experimentaron falla viral, por rebote (información disponible para 50 pacientes) o por no haber logrado nunca la supresión (información disponible para 70 pacientes), desarrollaron sustituciones de aminoácidos que se asociaron con una disminución en la susceptibilidad de darunavir. Las sustituciones de aminoácidos que se desarrollaron con PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día en más de 20% de aislamientos de falla viral con PREZISTA® fueron V321 e I54L. Otras sustituciones que se desarrollaron en 10 a 20% de aislamientos de falla viral con PREZISTA® fueron L33F, I47V y L89V.

Resistencia cruzada in vivo con otros inhibidores de la proteasa: Actualmente, se dispone de poca información sobre la resistencia cruzada de virus seleccionados durante la terapia con PREZISTA®/rtv 600/100 mg. En virus aislados de pacientes que experimentaron una falla viral por rebote del grupo tratado con PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día, se halló un aumento promedio del FC de PREZISTA® de 8.14 en el punto final en comparación con la admisión. En el mismo grupo de pacientes, no se halló para tipranavir un aumento de FC (aumento promedio de 0.82) en el punto final en comparación con la basal, lo que sugiere una resistencia cruzada limitada entre estos 2 PIs. Los pacientes con resistencia a tipranavir (FC > 3) en la basal demostraron un cambio promedio en la carga viral en la semana 24 de -1.38 log10. El aumento del FC no se pudo estudiar para otros PIs, debido a que los aislamientos basales ya eran resistentes a estos PIs. Los pacientes no susceptibles a PIs comercialmente disponibles en la basal (por lo tanto se excluye tipranavir) demostraron un cambio promedio en la carga viral en la semana 24 de –1.57 log10.

Fenotipo o genotipo basal y resultado virológico: Se realizaron análisis para evaluar el impacto de las resistencias basales asociadas a mutaciones basales de un inhibidor de proteasa específico sobre la respuesta viral. La presencia de las mutaciones V32I, I47V ó I54L ó M se asociaron con una disminución en la respuesta virológica a darunavir y una susceptibilidad disminuida a darunavir en los estudios Power 1 y Power 2.

Adicionalmente, se observó una disminución en la respuesta virológica en los pacientes con ? 7 mutaciones asociadas a resistencias a IP (cualquier cambio en la posición 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 73, 82, 84, 88 ó 90) a la basal. Sin embargo la tasa de respuesta en todos los subgrupos (por tipo y número de mutaciones a la basal) fue generalmente más alta en los grupos de darunavir/rtv en comparación a la tasa de respuesta en el grupo control. En un análisis de soporte de los estudios POWER 1 y POWER 2 y en el análisis del estudio POWER 3, la presencia en la línea basal de tres o más mutaciones V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ó M, G73S, L76V, I84V ó L89V se asoció con una disminución de la respuesta virológica a PREZISTA®/rtv.

Respuesta a PREZISTA®/rtv 600/100 mg bid. por genotipo a la basal*: Análisis de acuerdo a su comportamiento en los estudios POWER 1, POWER 2 y POWER 3

Número de mutaciones basales

Cambio en la carga viral log10 a la semana 24

Proporción de sujetos con una disminución de > 1 log10 a la semana 24

Proporción de sujetos con < 50 copias/ml a la semana 24

0 a 2

-2.1

78%
213/274

50%
138/274

3

-1.12

45%
26/58

22%
13/58

? 4

-0.46

11/41
27%

10%
4/41

Número de mutaciones de la lista de mutaciones asociadas con una disminución de la respuesta a PREZISTA®/rtv (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ó M, G73S, L76V, I84V ó L89V).

Las conclusiones con respecto a la relevancia de mutaciones particulares o patrones de mutación están sujetas a cambios dependientes de datos adicionales.

El fenotipo basal de darunavir (cambio de la susceptibilidad con relación a la referencia) mostró ser un factor predictivo de la respuesta virológica.

Las tasas de respuesta a evaluar de acuerdo al fenotipo basal de darunavir se muestran en la tabla inferior. Estos grupos de fenotipo basal se basan en la población de pacientes seleccionados en los estudios POWER 1 y POWER 2 y en el análisis del POWER 3 y no pretenden tener la intención de representar la susceptibilidad clínica definitiva. Los datos se proveen para dar información clínica más segura de los sucesos virales basados en la susceptibilidad a darunavir previa al tratamiento en pacientes con experiencia en PI.

Respuesta a PREZISTA®/rtv 600/100 mg bid. por fenotipo a darunavir a la basal*: Análisis de acuerdo a su comportamiento en los estudios POWER 1, POWER 2 y POWER 3

Fenotipo basal de darunavir
n = 349

Proporción de sujetos con una disminución de > 1 log10 a la semana 24

Proporción de sujetos con < 50 copias/ml a la semana 24

< 10

82%
201/244

53%
129/244

10 a 40

44%
27/62

26%
16/62

> 40

40%
17/43

14%
6/43

Al decidir un nuevo régimen para pacientes que no habían tenido éxito con un régimen antirretroviral, se debe prestar especial atención a los antecedentes de tratamiento y a los resultados de prueba de resistencia, cuando estuvieran disponibles.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a darunavir o a cualquiera de los excipientes.

Tanto darunavir como ritonavir son inhibidores de la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). PREZISTA®/rtv no debe ser co-administrado con productos medicinales que sean altamente dependientes de CYP3A4 para la depuración y para los que un aumento en las concentraciones plasmáticas se asocie con eventos serios y/o pongan en riesgo la vida (índice terapéutico estrecho). Estos productos medicinales incluyen astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida y los alcaloides de ergot (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina).

Precauciones generales:

Se debe advertir a los pacientes que la actual terapia antirretroviral no cura el VIH y que no está demostrado que prevenga la transmisión del VIH. Se debe continuar empleando las precauciones adecuadas.

No se dispone de suficiente información hasta el momento como para recomendar una dosis en niños y pacientes vírgenes al tratamiento con antirretroviral.

Pacientes de edad avanzada: Debido a que se dispone de información limitada sobre el uso de PREZISTA®/rtv en pacientes de 65 años de edad o mayores, se debe tener precaución en la administración PREZISTA® en pacientes de edad avanzada, reflejando una mayor frecuencia de la reducción en la función hepática y de una enfermedad concomitante u otra terapia.

La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de PREZISTA® sola fue de aproximadamente 37% y aumentó a aproximadamente 82% en presencia de 100 mg de ritonavir dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético general por ritonavir fue un aumento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica de darunavir cuando se administró por vía oral una dosis única de 600 mg de PREZISTA® en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Por consiguiente, PREZISTA® sólo debe utilizarse en combinación con 100 mg de ritonavir como un potenciador farmacocinético.

El aumento de la dosis de ritonavir no afectó significativamente las concentraciones de darunavir y no se recomienda.

Darunavir contiene un grupo funcional sulfonamida.

PREZISTA® debe de emplearse con precaución en pacientes que tengan alergia a alguna sulfonamida. Durante el programa de desarrollo clínico se presentó rash en la piel, severo, incluyendo eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. En algunos casos también se informó fiebre y elevación de transaminasas. En los estudios clínicos (n=924) se presentó rash (de todos los grados, sin importar la causalidad) en 7% de los pacientes tratados con PREZISTA®, la tasa de abandono por rash fue de 0.3%. El rash fue generalmente de leve a moderado, autolimitado, erupción maculopapular. El tratamiento con PREZISTA® debe de suspenderse si se presenta rash severo.

Pacientes con condiciones coexistentes:

Alteraciones hepática: No se requiere de un ajuste en la dosis de PREZISTA®/rtv en pacientes con daño hepático ligero o moderado. Actualmente no se dispone de información acerca del uso de PREZISTA®/rtv cuando se co-administra a pacientes con insuficiencia hepática, por lo tanto, no se pueden hacer recomendaciones específicas sobre la dosificación. PREZISTA®/rtv se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Basados en los datos que demuestran que los parámetros farmacocinéticos estables de darunavir en sujetos con alteraciones o daño hepático ligero y moderado, son comparables a los de sujetos sanos, no se requiere de un ajuste en la dosis de PREZISTA®/rtv en estos pacientes.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis B o C crónica activa, tienen un aumento del riesgo de anormalidades en la función hepática, incluyendo eventos adversos hepáticos severos durante la terapia antirretroviral de combinación y se deben monitorear de acuerdo con la práctica estándar. Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se debe considerar la interrupción definitiva o transitoria del tratamiento.

Alteraciones renales: Debido a que se encuentra limitada la depuración renal de darunavir, no se espera una disminución en la depuración sistémica total en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que darunavir y ritonavir se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas, no es probable que se vean afectados significativamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Pacientes hemofílicos: Ha habido informes de aumento del sangrado, incluyendo hemartrosis y hematomas espontáneos de la piel en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con PIs. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos informados, el tratamiento con PIs continuó o se reintrodujo si el tratamiento había sido suspendido. Se sugirió una relación causal, a pesar de que el mecanismo de acción no se ha elucidado. Por lo tanto, los pacientes hemofílicos deben tomar conciencia de la posibilidad de un aumento del sangrado.

Hiperglucemia: Se ha informado de diabetes mellitus de nuevo comienzo, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente en pacientes que están recibiendo terapia antirretroviral, incluyendo PIs. En algunos de estos pacientes, la hiperglucemia fue severa y en algunos casos también estuvo asociada con cetoacidosis. Muchos pacientes padecieron condiciones médicas confusas, algunos de los cuales requirieron terapia con agentes que han estado asociados con el desarrollo de la diabetes mellitus o hiperglucemia.

Redistribución de grasa y trastornos metabólicos: La combinación de terapia antirretroviral se ha asociado con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados con VIH. Las consecuencias a largo plazo de estos eventos se desconocen actualmente. El conocimiento acerca del mecanismo es incompleto. Se ha arrojado una hipótesis sobre una conexión entre la lipomatosis visceral y PIs y la lipoatrofia y NRTIs. Un mayor riesgo de lipodistrofia se ha asociado con factores individuales, tales como la edad más avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una mayor duración del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir la evaluación de signos físicos de la redistribución de la grasa. Se debe considerar la medición de la glucosa en sangre y lípidos séricos en ayunas. Los trastornos lipídicos deberán de tener un manejo clínicamente adecuado.

Síndrome de reactivación inmune: En pacientes infectados con VIH con inmunodeficiencia severa en el momento de instituir la terapia antirretroviral combinada (CART), puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas residuales o asintomáticos y pueden producirse condiciones clínicas serias o empeoramiento de los síntomas. Por lo general, dichas reacciones se han observado dentro de las primeras semanas o meses de la iniciación de CART. Son ejemplos relevantes la retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y se debe instituir un tratamiento cuando sea necesario.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre el efecto de PREZISTA® en combinación con ritonavir en cuanto a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, algunos pacientes informaron mareos durante el tratamiento con regímenes que contenían PREZISTA®/rtv, y se debe tener en cuenta al considerar la capacidad de un paciente a la hora de conducir o de operar una máquina.

Interacciones con productos medicinales: Darunavir y ritonavir son inhibidores de la isoforma del CYP3A4. La co-administración de PREZISTA® y ritonavir con productos medicinales metabolizados principalmente por CYP3A4 puede ocasionar un aumento en las concentraciones plasmáticas de dichos productos medicinales, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y eventos adversos.

PREZISTA®/rtv no debe utilizarse en combinación con rifampina, ya que esto puede causar disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede provocar la pérdida del efecto terapéutico para PREZISTA®.

PREZISTA®/rtv no debe utilizarse concomitantemente con productos que contengan la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) ya que la co-administración puede causar disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede provocar la pérdida del efecto terapéutico de PREZISTA®.

Los inhibidores de la reductasa 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), simvastatina y lovastatina, son altamente dependientes de CYP3A4 para su metabolismo. El uso concomitante de PREZISTA®/rtv con simvastatina o lovastatina no se recomienda debido al aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, como consecuencia del aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina o lovastatina. PREZISTA®/rtv aumentó la exposición a pravastatina en aproximadamente 80%, pero sólo en un subgrupo de sujetos. La importancia clínica de esta interacción se desconoce en la actualidad. Hasta que se disponga de más información con relación a esta interacción y el mecanismo subyacente, no se recomienda co-administrar pravastatina con PREZISTA®/rtv.

Si se indica el tratamiento con un inhibidor de la reductasa HMG-CoA, se recomiendan reducciones de las dosis iniciales de atorvastatina (ver Interacciones).

No se requiere de un ajuste de la dosis de metadona cuando se inicia la co-administración con PREZISTA®/rtv. Es recomendable monitorear clínicamente a los pacientes dado que durante la terapia de mantenimiento se puede requerir ajustes en algunos pacientes (ver Interacciones).

Las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol disminuyen por la inducción de su metabolismo mediante ritonavir y se deben utilizar métodos anticonceptivos adicionales o alternativos no hormonales.

Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) sildenafil, vardenafil y tadalafil son altamente dependientes de CYP3A4 para su metabolismo. Si se indica el uso concomitante de PREZISTA®/rtv con sildenafil, vardenafil o tadalafil, se recomiendan dosis reducidas de los inhibidores de la PDE5.

Para los productos medicinales que son altamente dependientes del metabolismo del CYP3A4 y que tienen un índice terapéutico estrecho, tales como amiodarona, bepridil, quinidina y lidocaína (sistémica), las concentraciones plasmáticas de dichos productos medicinales podrían aumentar en combinación con PREZISTA®/rtv. Esto puede conducir a prolongar o aumentar sus efectos terapéuticos y eventos adversos.

Fenobarbital, fenitoína y carbamazepina son inductores de las enzimas del CYP450. PREZISTA®/rtv no debe utilizarse en combinación con estos medicamentos, ya que su co-administración puede causar disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede provocar la pérdida del efecto terapéutico de PREZISTA®.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

No se use durante el embarazo y la lactancia.

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados con darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no demostraron evidencia de toxicidad del desarrollo ni efecto sobre la función reproductiva y la fertilidad.

PREZISTA®/rtv se debe utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Lactancia: Se desconoce si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir es excretado en la leche. Debido tanto al potencial para la transmisión del VIH como al potencial para eventos adversos serios en los lactantes, se debe instruir a las madres para que no amamanten si se encuentran recibiendo PREZISTA®.

Reacciones secundarias y adversas:

Reacciones adversas identificadas en la evaluación inicial de seguridad: La evaluación de seguridad se basa en todos los datos de seguridad de los estudios POWER 1 y POWER 2 y del análisis POWER 3 informados con la dosis recomendada de PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día en 458 pacientes que inmediatamente comenzaron el tratamiento con la dosis recomendada (pacientes de novo).

En los pacientes de novo, las reacciones adversas más frecuentemente informadas (? 2%) que fueron al menos de una severidad grado 2 y que se consideraron posiblemente relacionadas con PREZISTA®/rtv fueron: diarrea (2.6%), vómitos (2.2%) y también hipertrigliceridemia (2.0%).

El cuarenta por ciento de estos pacientes experimentó por lo menos un evento adverso que estuvo relacionado con el fármaco. La mayoría de los EAs informados durante el tratamiento con PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día fueron de severidad grado 1 a 2. Los eventos grado 3 ó 4 más comúnmente informados fueron aumento de la amilasa en sangre (3.3%) y aumento de GGT (2.2%). Los demás EAs grado 3 ó 4 se informaron en menos de 2% de los pacientes.

El cuatro por ciento de los pacientes suspendió el tratamiento debido a EAs.

Las reacciones adversas clínicas más frecuentemente informadas en los pacientes de novo se resumen a continuación.

Las reacciones adversas se detallan por clase de sistema orgánico y frecuencia. Las frecuencias se definen como muy comunes (? 1/10), comunes (? 1/100, < 1/10) y poco comunes (? 1/1,000 y < 1/100). La frecuencia se calculó utilizando reacciones adversas que fueron al menos de intensidad moderada (Grado 2 o más) y que el investigador haya informado que eran atribuibles (por lo menos una posible relación causal) a PREZISTA®/rtv.

Las reacciones adversas clínicas más frecuentes fueron*:

Tipo de sistema de órganos

Reacción adversa

Frecuencia

Trastornos nutricionales y metabólicos

Hipertrigliceridemia

Común

Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza

Común

Trastornos gastrointestinales

Diarrea, vómito, náuseas, dolor abdominal, constipación

Común

Las reacciones adversas poco comunes de al menos intensidad moderada fueron*:

  • Infecciones e infestaciones: foliculitis.
  • Trastornos nutricionales y metabólicos: anorexia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, diabetes mellitus, disminución del apetito, obesidad, redistribución de grasa, hiponatremia, polidipsia.
  • Trastornos psiquiátricos: estado de confusión, desorientación, irritabilidad, cambio de humor, pesadillas, ansiedad.
  • Trastornos del sistema nervioso: neuropatía periférica, hipoestesia, deterioro de la memoria, parestesia, somnolencia, ataque isquémico transitorio.
  • Trastornos auditivos y de laberinto: vértigo.
  • Trastornos cardiacos: infarto de miocardio, taquicardia.
  • Trastornos vasculares: hipertensión.
  • Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: dipnea, tos, hipo.
  • Trastornos gastrointestinales: flatulencia, distensión abdominal, boca seca, dispepsia.
  • Trastornos subcutáneos y de la piel: lipoatrofia, sudoración nocturna, dermatitis alérgica, eczema, erupción cutánea tóxica, alopecia, dermatitis medicamentosa, hiperhidrosis, inflamación de la piel, rash maculopapular.
  • Trastorno óseo, del tejido conectivo y musculoesquelético: artralgia, dolor en las extremidades, mialgia, osteopenia, osteoporosis.
  • Trastornos urinarios y renales: trastorno renal agudo, insuficiencia renal, nefrolitiasis, poliuria.
  • Sistema reproductivo y trastornos mamarios: ginecomastia.
  • Trastornos generales: astenia, pirexia, fatiga, rigidez, hipertermia, edema periférico.

* Las reacciones adversas reportadas en el SOC “Investigaciones” y “Trastornos linfáticos y de la sangre” son tratadas en el apartado de anormalidades de laboratorio.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Tanto darunavir como ritonavir son inhibidores de la isoforma del CYP3A4. La co-administración de PREZISTA® y ritonavir y los productos medicinales metabolizados principalmente por el CYP3A4 puede ocasionar un aumento en las concentraciones plasmáticas de dichos productos medicinales, que pueden aumentar o prolongar su efecto terapéutico y eventos adversos.

PREZISTA®/rtv no debe ser co-administrado con medicamentos que sean altamente dependientes del CYP3A4 para la depuración y para los que un aumento en las concentraciones plasmáticas se asocie con eventos serios y/o pongan en riesgo la vida (índice terapéutico estrecho). Estos productos medicinales incluyen astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida y los alcaloides ergot (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina).

Rifampicina es un potente inductor del metabolismo del CYP450. PREZISTA®/rtv no debe ser utilizado en combinación con rifampicina, ya que la co-administración puede producir disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede provocar la pérdida del efecto terapéutico de PREZISTA®.

PREZISTA®/rtv no debe utilizarse concomitantemente con productos que contengan la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) ya que la co-administración puede causar disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede provocar la pérdida del efecto terapéutico para PREZISTA®.

Antirretrovirales:

Inhibidores nucleótidos/nucleósidos de la transcriptasa reversa (N(t)RTIs):

Didanosina: PREZISTA®/rtv (600/100 mg b.i.d.) no afecta significativamente la exposición a didanosina. La combinación de PREZISTA® con 100 mg de ritonavir y didanosina, puede ser utilizada si necesidad de ajuste en la dosis.

Dado que se recomienda administrar didanosina con el estómago vacío, didanosina se debe administrar 1 hora antes ó 2 horas después de PREZISTA®/rtv (los cuales se administran con la comida).

Tenofovir: Los resultados de un estudio de interacción con tenofovir (300 mg de fumarato de tenofovir disoproxil, una vez al día [q.d.]) demostraron que la exposición sistémica de tenofovir aumentó 22% al co-administrarlo con PREZISTA®/rtv (300/100 mg dos veces al día). Este hallazgo no se considera clínicamente relevante. No hubo cambios en la excreción urinaria de tenofovir o darunavir durante la co-administración. Tenofovir no tuvo una influencia significativa sobre la exposición de darunavir. No se requieren ajustes de la dosis de PREZISTA®, ritonavir, o de fumarato de tenofovir disoproxil cuando se co-administran estos fármacos.

Otros NRTIs: Basándose en las diferentes vías de eliminación de los otros NRTIs (zidovudina, zalcitabina, emtricitabina, estavudina, lamivudina y abacavir) que son excretados principalmente por vía renal, no se esperan interacciones medicamentosas para estos compuestos medicinales y PREZISTA®/rtv.

Inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTIs):

Efavirenz: Se ha realizado un estudio de interacción entre PREZISTA®/rtv (300/100 mg dos veces al día) y efavirenz (600 mg, una vez al día). En presencia de efavirenz, se observó una disminución de 13% para la exposición de darunavir. La exposición a efavirenz aumentó 21% cuando se administró en combinación con PREZISTA®/rtv. Debido a que esta diferencia no se considera clínicamente relevante, la combinación de PREZISTA®/rtv y efavirenz se puede utilizar sin ajustes de la dosis.

Nevirapina: Los resultados de un estudio de interacción con PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) y nevirapina (200 mg dos veces al día) demostraron que la exposición de darunavir no fue afectada al administrarse concomitantemente con nevirapina. La exposición a nevirapina aumentó 27% (en comparación con los controles históricos) al administrarse en combinación con PREZISTA®/rtv. Debido a que esta diferencia no se considera clínicamente relevante, la combinación de PREZISTA®/rtv y nevirapina se puede utilizar sin ajustes de la dosis.

Inhibidores de proteasa (PIs):

Ritonavir: El efecto potenciador farmacocinético general de ritonavir fue un aumento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica de darunavir cuando se administró por vía oral una dosis única de 600 mg de PREZISTA® en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Por consiguiente, PREZISTA® sólo debe utilizarse en combinación con 100 mg de ritonavir como un potenciador farmacocinético,

Lopinavir/ritonavir: Los resultados de estudios de interacción con PREZISTA®, con o sin ritonavir y lopinavir/ritonavir (1,200 mg de darunavir b.i.d. con o sin 100 mg de ritonavir y lopinavir/ritonavir 400/100 mg b.i.d. o 533/133.3 b.i.d.) demostraron una disminución en la exposición (AUC) de darunavir de 40%. La dosis apropiada de la combinación no ha sido establecida, por consiguiente no es recomendable co-administrar PREZISTA®/rtv con lopinavir/ritonavir.

Saquinavir: En un estudio de interacción entre PREZISTA® (400 mg dos veces al día), saquinavir (1,000 mg dos veces al día) y ritonavir (100 mg dos veces al día), la exposición de darunavir se redujo 26% en presencia de saquinavir/rtv; la exposición de saquinavir no estuvo afectada por la presencia de PREZISTA®/rtv. No se recomienda combinar saquinavir y PREZISTA®, con o sin una baja dosis de ritonavir.

Atazanavir: Un estudio de interacción entre PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) y atazanavir (300 mg una vez al día) demostró que la exposición sistémica a darunavir y atazanavir no fue significativamente afectada con la co-administración. Atazanavir puede ser co-administrada con PREZISTA®/rtv.

Indinavir: En un estudio de interacción entre PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) e indinavir (800 mg dos veces al día) la exposición de darunavir aumentó 24% en presencia de indinavir/rtv; la exposición de indinavir aumentó 23% en presencia de PREZISTA®/rtv. Cuando se utiliza en combinación con PREZISTA®/rtv, se puede justificar un ajuste de la dosis de indinavir de 800 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día, en caso de intolerancia.

Otros inhibidores de proteasas: Las co-administraciones de PREZISTA®/rtv y otros PIs que no sean lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir e indinavir no han sido estudiadas. Por consiguiente, no se recomiendan dichas co-administraciones.

Otros medicamentos:

Digoxina: En un estudio de interacción con PREZISTA®/rtv (600/100 mg b.i.d.) y una dosis simple de digoxina (0.4 mg) se demostró un incremento del AUClast de 77% (la razón de mínimos cuadrados [MCM] fue de 1.77 con un IC de 0.90 a 3.50 de 90%). Se recomienda que la dosis más baja de digoxina sea prescrita inicialmente y la dosis de digoxina sea titulada para lograr los efectos clínicos deseados cuando se co-administre con PREZISTA®/rtv. Las concentraciones séricas de digoxina deben ser monitoreadas para ayudar en el proceso de titulación.

Antiarrítmicos (bepridil, amiodarona, quinidina y lidocaína sistémica): La exposición a bepridil, amiodarona, quinidina y lidocaína puede aumentar al co-administrarse con PREZISTA®/rtv. Se debe tener precaución y se recomienda realizar un control terapéutico de los antiarrítmicos cuando esté disponible.

Anticoagulantes: Las concentraciones de warfarina pueden ser afectadas al co-administrarse con PREZISTA®/rtv. Se recomienda que se controle la proporción normalizada internacional (INR) cuando se combina warfarina con PREZISTA®/rtv.

Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína y carbamazepina): Fenobarbital, fenitoína y carbamazepina son inductores de las enzimas del CYP450. No se debe utilizar PREZISTA®/rtv en combinación con estos medicamentos, ya que la co-administración puede ocasionar una disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede provocar una pérdida del efecto terapéutico de PREZISTA®.

Bloqueadores de los canales de calcio: La exposición a los bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, felodipina, nifedipina, nicardipina) puede aumentar con PREZISTA®/rtv cuando se utilizan concomitantemente. Se debe tener precaución y se recomienda un cuidadoso control clínico.

Claritromicina: Un estudio de interacción entre PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) y claritromicina (500 mg dos veces al día) demostró un aumento en la exposición a claritromicina de 57%, mientras que la exposición a darunavir no estuvo afectada. Para los pacientes con deterioro renal, se debe considerar una reducción de la dosis de claritromicina.

Dexametasona: La dexametasona sistémica induce al CYP3A4 y por lo tanto, puede disminuir la exposición de darunavir. Esto puede ocasionar pérdida del efecto terapéutico. Por lo tanto, esta combinación debe ser empleada con precaución.

Propionato de fluticasona: El uso concomitante de propionato de fluticasona inhalada y PREZISTA®/rtv puede aumentar las concentraciones plasmáticas del propionato de fluticasona. Se deben considerar alternativas, en particular para su uso a largo plazo.

Inhibidores de la reductasa HMG-CoA: Los inhibidores de la reductasa HMG-CoA, tales como lovastatina y simvastatina, son altamente dependientes del metabolismo del CYP3A4 y, por lo tanto, se espera que tengan aumentos notables de las concentraciones plasmáticas al ser co-administrados con PREZISTA®/rtv. Un aumento de las concentraciones de los inhibidores de la reductasa HMG-CoA puede ocasionar miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Por consiguiente, no se recomienda el uso concomitante de PREZISTA®/rtv con lovastatina y simvastatina.

Los resultados de un estudio de interacción con atorvastatina demuestran que la atorvastatina (10 mg una vez al día) en combinación con PREZISTA®/rtv (300/100 mg dos veces al día) proporciona una exposición a atorvastatina, que es sólo 15% menor que la que se obtiene con atorvastatina sola (40 mg una vez al día).

Cuando se desea la administración de atorvastatina y PREZISTA®/rtv, se recomienda comenzar con una dosis de atorvastatina de 10 mg una vez al día. Un aumento gradual de la dosis de atorvastatina se puede adaptar a la respuesta clínica.

PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) aumentó la exposición de una dosis única de pravastatina (40 mg) en aproximadamente 80%, pero sólo en un sub-grupo de sujetos. La importancia clínica de esta interacción se desconoce actualmente. Hasta que se disponga de más información acerca de esta interacción y el mecanismo subyacente, no se recomienda co-administrar pravastatina con PREZISTA®/rtv,

Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas del receptor H2: La co-administración de omeprazol (20 mg una vez al día) o ranitidina (150 mg dos veces al día) y PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) no afectó la exposición a darunavir. Sobre la base de estos resultados, PREZISTA®/rtv puede co-administrarse con antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones sin ajustes de la dosis.

Inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus): La exposición a ciclosporina, tacrolimus o sirolimus se puede aumentar cuando se co-administra con PREZISTA®/rtv. Se recomienda un control terapéutico del agente inmunosupresor cuando se co-administra con PREZISTA®/rtv.

Ketoconazol, itraconazol y voriconazol: Ketoconazol, itraconazol y voriconazol son inhibidores potentes así como también sustratos del CYP3A4. El uso sistémico concomitante de ketoconazol, itraconazol o voriconazol y PREZISTA®/rtv puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir. Simultáneamente, las concentraciones plasmáticas de ketoconazol, itraconazol o voriconazol pueden ser aumentadas por PREZISTA®/rtv. Esto se confirmó en un estudi

Definiciones médicas / Glosario
  1. DIABETES MELLITUS, Significa , e indica el exceso de glucosa que existe en la orina de los diabéticos no controlados.
  2. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
  3. HEMOFILIA, Se trata de una grave enfermedad sanguínea en la que se producengrandes hemorragias en cualquier parte del cuerpo, pero sobre todo enarticulaciones (rodillas, tobillos, codos) como respuesta a traumatismosmínimos.
  4. HEPATITIS, Es la inflamación del hígado producida por una infección, un agentequímico o un fármaco.
  5. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
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