Nplate Solucion Inyectable

NPLATE

SOLUCION INYECTABLE
Tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con PTI

AMGEN

–

Denominacion generica:

Romiplostim.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada frasco ámpula con polvo contiene:

Romiplostim ……….. 375 mcg

Excipiente, cbp

(dosis extraíble por frasco de 250 mcg)

Cada frasco ámpula con polvo contiene:

Romiplostim ……….. 625 mcg

Excipiente, cbp

(dosis extraíble por frasco de 500 mcg)

Lista de excipientes:Manitol, sucrosa, L-histidina, y polisorbato 20, con ácido clorhídrico diluido (para ajuste de pH).

Indicaciones terapeuticas:

NPLATE^® está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos con púrpura trombocitopénica inmune crónica (idiopática) (PTI):

• quienes no han sido sometidos a esplenectomía y han tenido una respuesta inadecuada, o son intolerantes a los corticosteroides y a las inmunoglobulinas;
• quienes han sido esplenectomizados y no han tenido una respuesta adecuada.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Grupo farmacoterapéutico: Antihemorrágicos ATC código B02BX04

Mecanismo de acción:Romiplostim, es miembro de la clase agonistas de trombopoyetina. (TPO), es una proteína de fusión (pepticuerpo) que señaliza y activa las rutas transcripcionales intracelulares vía el receptor de TPO (también conocido como c-Mpl) para incrementar la producción de plaquetas. La molécula del pepticuerpo está compuesta de un dominio IgG1 FC de inmunoglobulina humana, con cada sub-unidad de cadena simple covalentemente ligada en una terminal-C a una cadena de péptido conteniendo dos dominios de receptor-enlace de trombopoyetina. Romiplostim es producido por tecnología DNA recombinante en Escherichia coli (E. coli).

Farmacodinamia:Romiplostim incrementa la producción de plaquetas a través del enlace y activación del receptor de trombopoyetina, un mecanismo análogo a la trombopoyetina endógena (eTPO). El receptor de TPO está expresado predominantemente sobre las células del tipo o linaje mieloide tales como las células progenitoras de megacariocitos, megacariocitos y plaquetas.

En estudios clínicos, el tratamiento con NPLATE^® resultó en incrementos dependientes de la dosis en la cuenta de plaquetas. Las cuentas pico de plaquetas en pacientes con púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) (PTI) quienes recibieron una dosis subcutánea única de 1 a 10 µg/kg de NPLATE^® fueron 1.3 a 14.9 veces mayores que la cuenta de plaquetas basal en un período de 2 a 3 semanas; la respuesta fue variable entre los pacientes. La cuenta de plaquetas de pacientes con PTI quienes recibieron dosis de 1 o 3 µg/kg de NPLATE^® en intervalos semanales por 6 semanas estuvieron dentro del rango de 50 a 450 x 10⁹/lt., para la mayoría de los pacientes, pero la respuesta fue variable. Es recomendado el ajuste individual de la dosis de NPLATE^®, y deberá estar basado en la cuenta de plaquetas observada (ver Dosis y vía de administración).

Farmacocinética:La farmacocinética de romiplostim involucra una disposición mediada por el receptor blanco a través del enlace con el receptor de TPO en las plaquetas y los megacariocitos. Esto resulta en un volumen no lineal de distribución y depuración.

La concentración sérica de romiplostim administrado en dosis farmacológicamente activas (< 3 µg/kg) no fue medible en la mayoría de las muestras recolectadas en voluntarios sanos y pacientes con PTI, a pesar del uso de ELISA muy específico y sensible con un límite de cuantificación inferior de 18 µg/mL.

En pacientes con PTI quienes recibieron tratamiento subcutáneo semanal crónico de NPLATE^® (duración media del tratamiento 39 semanas, con hasta 84 semanas para 100 pacientes), la farmacocinética de romiplostim en el rango de la dosis de 3 a 15 µg/kg indicó que las concentraciones séricas pico fueron observadas aproximadamente 7 a 50 horas post-dosis (media: 14 horas). Los valores de vida media estuvieron en el rango de 1 a 34 días (media: 3.5 días). Las concentraciones séricas variaron entre los pacientes y no estuvieron correlacionadas con la dosis administrada. La eliminación de romiplostim sérico es en parte dependiente del receptor de TPO en las plaquetas. Como resultado, para una dosis dada, pacientes con cuenta de plaquetas alta están asociados con concentraciones séricas bajas de romiplostim y viceversa. En otro estudio clínico de PTI no fue observada ninguna acumulación en las concentraciones séricas después de la administración semanal de 3 µg/kg de NPLATE^® por 6 semanas.

Poblaciones especiales:

Ancianos: El perfil farmacocinético no ha sido evaluado en ancianos.

Pediátricos: El perfil farmacocinético no ha sido evaluado en pacientes ? 18 años.

Insuficiencia hepática: El perfil farmacocinético no ha sido evaluado en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal: El perfil farmacocinético no ha sido evaluado en pacientes con insuficiencia renal.

Estudios clínicos:La seguridad y eficacia de NPLATE^® fueron evaluadas en dos estudios Fase 3, aleatorios, controlados con placebo en adultos con PTI crónica. Los pacientes debían haber completado por lo menos un tratamiento y tener cuenta plaquetaria de ? 30 x 10⁹/lt., antes de entrar al estudio. El estudio 1 evaluó pacientes que se habían sometido a esplenectomía y tuvieron respuesta inadecuada o intolerancia a las terapias previas para PTI. Los pacientes habían sido diagnosticados desde hacía 2 años en el momento de entrar al estudio tenían un promedio de 3 (rango 1 a 7) tratamientos previos, y promedio de cuenta plaquetaria de 19 x 10⁹/lt. El estudio 2 evaluó pacientes que fueron sometidos a esplenectomía y continuaban con trombocitopenia. Los pacientes habían sido diagnosticados con PTI aproximadamente 8 años antes de entrar al estudio. En adición a la esplenectomía, los pacientes habían recibido un promedio de 6 (rango 3 a 10) tratamientos para PTI previos. Y el promedio de cuenta plaquetaria fue 14 x 10⁹/lt., al entrar al estudio. Con excepción del estado de esplenectomía, el diseño del estudio fue el mismo en ambos casos. Los pacientes (? 18 años) fueron aleatorizados con una relación 2:1 para recibir una dosis inicial de NPLATE^® de 1 µg/kg o placebo. Los pacientes recibieron una inyección SC semanal por 24 semanas. Las dosis se ajustaron para mantener cuentas plaquetarias de 50 a 200 x 10⁹/lt. En ambos estudios, la eficacia se determinó por la proporción de pacientes que lograron respuesta plaquetaria duradera. Una respuesta plaquetaria duradera se definió como una cuenta plaquetaria semanal > 50 x 10⁹/lt., por lo menos 6 semanas durante las semanas 18 a 25 en ausencia de terapia de rescate en cualquier tiempo durante el periodo de tratamiento. En los estudios controlados con placebo, la dosis semanal utilizada con mayor frecuencia en pacientes esplenectomizados fue entre 2 y 7 µg/kg (percentil 25 a 75 respectivamente; mediana 3 µg/kg). Para los pacientes no esplenectomizados, fue entre 1 a 3 µg/kg (percentil 25 a 75 respectivamente; mediana 2 µg/kg). Una proporción significativamente mayor de pacientes que recibieron NPLATE^® lograron una respuesta plaquetaria duradera en comparación con los pacientes que recibieron placebo en ambos estudios: Estudio 1, 61% contra 5% y Estudio 2, 38% contra 0%, respectivamente (ver Tabla 1). El tratamiento con NPLATE^® proporcionó mejoría significativa en comparación con placebo en ambos estudios clínicos en todas las variables de eficacia y en todos los pacientes aleatorizados con base al análisis de intención de tratamiento (ver Tabla 1).

Después de la discontinuación de NPLATE^® en los estudios 1 y 2, siete pacientes mantuvieron cuentas plaquetarias de ? 50 x 10⁹/lt., hasta la semana 36 y no fueron incluidos en el estudio de extensión.

Tabla 1. Resumen de resultados de eficacia de los estudios controlados con placebo
Estudio 1 pacientes no esplenectomizados		Estudio 2 pacientes esplenectomizados		Estudios 1 & 2 combinados
NPLATE® (n = 41)	Placebo (n = 21)	NPLATE® (n = 42)	Placebo (n = 21)	NPLATE® (n = 83)	Placebo (n = 42)
Variable primaria
No. (%) pacientes con respuesta plaquetaria duraderaa	25 (61%)	1 (5%)	16 (38%)	0 (0%)	41 (50%)	1 (2%)
(IC 95%)	(45%, 76%)	(0%, 24%)	(24%, 54%)	(0%, 16%)	(38%, 61%)	(0%, 13%)
valor de p	< 0.0001		0.0013		< 0.0001
Principales variables secundarias
No. (%) pacientes con respuesta plaquetaria globalb	36 (88%)	3 (14%)	33 (79%)	0 (0%)	69 (83%)	3 (7%)
(IC 95%)	(74%, 96%)	(3%, 36%)	(63%, 90%)	(0%, 16%)	(73%, 91%)	(2%, 20%)
valor de p	< 0.0001		< 0.0001		< 0.0001
Promedio en el no. de semanas con respuesta plaquetariac	15	1	12	0	14	1
(DE)	7.5	3.5	7.9	0.5	7.8	2.5
valor de p	< 0.0001		< 0.0001		< 0.0001
No. (%) pacientes que requirieron terapia de rescate	8 (20%)	13 (62%)	11 (26%)	12 (57%)	19 (23%)	25 (60%)
(IC 95%)	(8.8%, 35%)	(38%, 82%)	(14%, 42%)	(34%, 78%)	(14%, 34%)	(43%, 74%)
valor de p	0.0010		0.0175		< 0.0001
No. (%) pacientes con respuesta plaquetaria duradera con dosis establee	21 (51%)	0 (0%)	13 (31%)	0 (0%)	34 (41%)	0 (0%)
(IC 95%)	(35%, 67%)	(0%, 16%)	(18%, 47%)	(0%, 16%)	(30%, 52%)	(0%, 8%)
valor de p	0.0001		0.0046		< 0.0001

^a Respuesta plaquetaria duradera se definió como cuenta plaquetaria semanal ? 50 x 10⁹/lt., ? 6 veces durante las semanas 18 a 25 en ausencia de terapia de rescate en cualquier momento del periodo de tratamiento.

^b Respuesta plaquetaria global se definió como la suma l de respuestas plaquetarias duraderas más respuestas transitorias. Respuesta plaquetaria transitoria se definió como cuenta plaquetaria semanal de ? 50 x 10⁹/lt., por 4 o más veces durante las semanas 2 a 25 del estudio, pero sin respuesta plaquetaria duradera. No se consideró respuesta plaquetaria cuando los pacientes recibieron terapia de rescate dentro de un periodo de 8 semanas.

^c Número de semanas con respuesta plaquetaria se define como el número de semanas con cuenta plaquetaria ? 50 x 10⁹/lt., durante las semanas de estudio 2 a 25. No se consideró respuesta plaquetaria cuando los pacientes recibieron terapia de rescate dentro de un periodo de 8 semanas.

^d Terapia de rescate fue definida como cualquier terapia administrada para elevar la cuenta plaquetaria. Los pacientes que requirieron de terapia de rescate no fueron considerados para la respuesta plaquetaria duradera. Las terapias de rescate permitidas en el estudio fueron la inmunoglobulina humana (IGIV), transfusiones plaquetarias, anti-RhD y corticoesteroides.

^e Dosis estable se definió como la dosis mantenida entre ± 1 µg/kg durante por lo menos 8 semanas de tratamiento.

En ambos estudios fase 3, 30% de los pacientes tratados con NPLATE^® lograron una cuenta plaquetaria por arriba de 50 x 10⁹/lt., en la semana 2, 54% en la semana 4, y 50 a 70% de pacientes mantuvieron cuentas plaquetarias de ? 50 x 10⁹/lt., por el resto de la duración del estudio. En el grupo placebo, 0 a 7% de pacientes fueron capaces de lograr respuesta durante los 6 meses de tratamiento. La Figura 1 muestra la mediana en la cuenta plaquetaria semanal en los 6 meses de tratamiento en los estudios fase 3.

Figura 1. Mediana de cuentas plaquetarias en los estudios de fase 3

^a El grupo de análisis completo incluye todos los pacientes aleatorizados excluyendo cuentas plaquetarias dentro de las 8 semanas después de terapia de rescate.

Valor plaquetario basal (BL) = promedio de cuentas plaquetarias en los días -8, -2, y día 1 pre-dosis.

Reducción en las terapias médicas concomitantes permitidas para PTI. En los estudios controlados con placebo, doble ciego, los pacientes que ya recibían terapias médicas para PTI en esquemas de dosis constantes, se permitió que continuaran recibiéndolas durante el estudio (por ejemplo, corticoides, danazol y/o azatioprina). 21 pacientes no esplenectomizados y 18 pacientes esplenectomizados recibían tratamientos médicos para PTI (primariamente corticoesteroides) al iniciar el estudio. Todos los pacientes esplenectomizados que recibieron NPLATE^® fueron capaces de reducir la dosis en más de 25% o discontinuaron las terapias médicas para PTI al final del periodo de tratamiento en comparación con 17% de los pacientes tratados con placebo. 73% de pacientes no esplenectomizados que recibieron NPLATE^®, fueron capaces de reducir la dosis en más de 25% o discontinuar las terapias médicas concomitantes para PTI al final del estudio en comparación con 50% de los pacientes tratados con placebo.

Uso de terapias de rescate:Las terapias de rescate (por ejemplo, corticoides, inmunoglobulina (IGIV), transfusiones plaquetarias, anti-D), se permitieron en los dos estudios doble ciego controlados con placebo para sangrado, púrpura húmeda o si el paciente estaba en riesgo inminente de sangrado. La incidencia total de uso de terapia de rescate fue considerablemente mayor en los pacientes tratados con placebo que para pacientes tratados con NPLATE^® (ver Tabla 1).

Uso de NPLATE^® en pacientes con PTI no esplenectomizados en comparación con terapia estándar (TE): El estudio S3 (131) fue un estudio aleatorizado de 52 semanas en sujetos que recibieron NPLATE^® o terapia estándar (TE). El tratamiento estándar fue seleccionado y prescrito por el investigador de acuerdo a la práctica estándar institucional o los lineamientos terapéuticos. Este estudio evaluó pacientes con PTI no esplenectomizados con cuentas plaquetarias < 50 x 10⁹/lt. NPLATE^® se administró vía subcutánea (SC) una vez a la semana a dosis inicial de 3 µg/kg, y ajustada durante el estudio dentro del rango de dosis de 1 a 10 µg/kg para mantener una cuenta plaquetaria entre 50 y 200 x 10⁹/lt.

La eficacia de NPLATE^® fue significativamente mayor (con menor tasa de esplenectomía y de fracaso al del tratamiento) en comparación con la terapia estándar. La incidencia global de esplenectomía fue 8.9% (14 de 157 sujetos) en el grupo de NPLATE^® en comparación con 36.4% (28 de 77 sujetos) en el grupo que recibió la terapia estándar. El valor de p para la diferencia de tratamiento entre grupos fue de < 0.0001, con razón de momios (NPLATE^® vs terapia estándar) de 0.17 (IC 95%: 0.08, 0.35), indicando que la probabilidad de requerir esplenectomía es estadísticamente menor en el grupo NPLATE^® que en el grupo de la terapia estándar.

La incidencia global de fracaso al l tratamiento fue 11.5% (18 de 157 sujetos) en el grupo NPLATE^® en comparación con 29.9% (23 de 77 sujetos) en el grupo comparativo. El valor de p para la diferencia de tratamiento entre los grupos fue de 0.0005, con razón de momios de (NPLATE^® vs terapia estándar) de 0.31 (IC 95%: 0.15, 0.61), indicando que la probabilidad de experimentar fracaso al tratamiento es significativamente menor en el grupo NPLATE^® que para la terapia estándar.

De los 157 sujetos aleatorizados en el grupo NPLATE^®, la mediana de exposición total al fármaco para 154 sujetos fue 52.0 semanas y con rango entre 2 a 53 semanas. La dosis semanal más frecuentemente utilizada fue entre 3 a 5 µg/kg (percentil 25° -75°, respectivamente, mediana 3 µg/kg).

Eficacia a largo plazo y estudios abiertos:Pacientes quienes completaron un estudio previo con NPLATE^® (incluyendo los estudios fase 3) se les permitió enrolarlos en el estudio abierto de extensión a largo plazo.

NPLATE^® fue administrado por inyección SC una vez a la semana a la misma dosis que recibieron al final del tratamiento en el estudio previo o a dosis de 1 µg/kg (para sujetos que habían recibido placebo en el estudio anterior). Los pacientes que entraron en el estudio de extensión y que no tuvieron medicamento de estudio por > 24 semanas iniciaron a dosis de 1 µg/kg.

En 292 pacientes que entraron al estudio de extensión, la cuenta plaquetaria aumentó y se mantuvo sin importar si recibieron NPLATE^® o placebo en los estudios anteriores controlados con placebo. La mayoría de pacientes alcanzaron la mediana en la cuenta plaquetaria de 50 x 10⁹/lt., después de recibir de una a tres dosis de NPLATE^®, y esta cuenta plaquetaria se mantuvo a través del estudio, con una mediana de duración del tratamiento con NPLATE^® de 78 semanas y duración máxima de 277 semanas.

Después del periodo inicial de ajuste de dosis, la mayoría de los pacientes adultos pudieron mantener la dosis en 2 µg/kg, lo que sugiere mantenimiento del efecto clínico en el tiempo en ausencia de aumentos significativos en la dosis de NPLATE^®. La incidencia global de uso de medicamentos de rescate fue 33.3%. Aproximadamente 13% (37/292) de pacientes que se incluyeron en este estudio tenían terapia para PTI concomitante veinte (54.1%) de estos sujetos discontinuaron la terapia PTI concomitante al final del estudio. De los 38 sujetos que tuvieron biopsias de médula ósea, no se observó evidencia de colágena tipo I, sin embargo, se realizó de forma inconsistente dicha tinción.

Contraindicaciones:

NPLATE^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a productos derivados de E. coli‚ romiplostim‚ o cualquier otro componente del producto (ver Forma farmacéutica y formulación).

Precauciones generales:

Las siguientes precauciones especiales son observadas o teóricas de la clase de agentes que estimulan el receptor de TPO.

Recurrencia de trombocitopenia después del término del tratamiento:La trombocitopenia puede recurrir después de la discontinuación de NPLATE^®, incrementando el riesgo de sangrado, particularmente si NPLATE^® es discontinuado en presencia de anticoagulantes o agentes antiplaquetarios. Algunos pacientes pueden desarrollar trombocitopenia de mayor severidad a la que presentaban previo al tratamiento con NPLATE^®. Los pacientes deberán ser vigilados de manera cercana en cuanto a disminuciones en la cuenta de plaquetas y tratados médicamente para evitar sangrado en el momento de la discontinuación. Posterior a la discontinuación de NPLATE^® se recomienda solicitar una cuenta sanguínea completa, incluyendo cuenta plaquetaria, por un periodo mínimo de 2 semanas y considerar el uso de tratamientos alternativos si la trombocitopenia empeora, de acuerdo a los lineamientos terapéuticos actuales. Se recomienda que si el tratamiento con NPLATE^® es discontinuado, el tratamiento para PTI sea reiniciado de acuerdo a las guías de tratamiento vigentes. El tratamiento médico adicional puede incluir la interrupción de los anticoagulantes y/o terapia antiplaquetaria, revertir la anticoagulación o administración de plaquetas.

Reticulina incrementada en médula ósea:Previo al tratamiento con NPLATE^®, ha sido observada reticulina en la médula ósea de algunos pacientes con PTI y pareció incrementarse en algunos pacientes tratados. El incremento de reticulina en médula ósea se cree es debido al aumento en el número de megacariocitos en la médula ósea lo cual puede liberar citocinas de manera subsecuente. En estudios clínicos con NPLATE^®, la reticulina no ha sido asociada con secuelas clínicas adversas, casos de mielofibrosis idiopática crónica, o mielofibrosis secundaria, y puede mejorar en el momento de la suspensión de NPLATE^®. El incremento en reticulina puede ser detectado a través de una biopsia de médula ósea y puede ser sugerida por cambios morfológicos en las células sanguíneas periféricas.

Previo a y durante el tratamiento con NPLATE^®, examine frotis de sangre periférica y cuenta sanguínea completa en búsqueda de nuevas anormalidades morfológicas o empeoramiento de éstas (por ejemplo, eritrocitos nucleados y con forma de lágrima, leucocitos inmaduros) o citopenia(s). Si el paciente desarrolla una nueva anormalidad morfológica o muestra un empeoramiento de éstas, suspenda el tratamiento con NPLATE^® y considere llevar a cabo una biopsia de médula ósea, con la coloración apropiada para fibrosis. Deberá también ser considerado el análisis cito-genético de una muestra de médula ósea en búsqueda de una anormalidad clonal.

Complicaciones trombóticas/tromboembólicas:La cuenta de plaquetas por arriba del rango normal presenta un riesgo teórico de complicaciones trombóticas/tromboembólicas. La incidencia de eventos trombóticos/tromboembólicos observados en dos estudios fase 3 controlados fueron idénticos (2.4%) entre NPLATE^® y placebo y no fue observada ninguna asociación entre estos eventos y las cuentas elevadas de plaquetas. Deberán ser seguidas las guías para ajuste de la dosis (ver Dosis y vía de administración).

Progresión de malignidades mieloides existentes o síndromes mielodisplásicos (SMD):Los agentes que estimulan el receptor de TPO son factores de crecimiento que llevan a una expansión y diferenciación celular del progenitor trombopoyético y producción de plaquetas. El receptor de TPO está predominantemente expresado sobre la superficie de las células del linaje mieloide; no hay expresión confirmada del receptor de TPO sobre tumores sólidos. La TPO ha mostrado estimular la proliferación de un subconjunto de células de leucemia mieloblástica aguda in vitro.

Por lo tanto existe un riesgo teórico en el que romiplostim puede estimular la progresión de malignidades mieloides existentes o SMD.

En un estudio de tratamiento con NPLATE^® en pacientes con SMD, se observaron casos de incrementos en blastos celulares transitorios. Esta observación es consistente con la progresión de SMD a leucemia mieloide aguda (LMA). Más aún, blastos celulares disminuyeron en el momento de la discontinuación de NPLATE^®. No es posible distinguir blastos de leucemia de blastos normales. También hubo casos reportados de progresión a LMA, un resultado clínico esperado de SMD. La relación con NPLATE^® no ha sido establecida. El perfil de riesgo-beneficio para NPLATE^® no ha sido establecido en SMD o en otras poblaciones de pacientes no-PTI.

Pérdida de la respuesta a NPLATE^®:Ante una pérdida de la respuesta o falla para mantener la misma deberá iniciarse una búsqueda de los factores causantes, incluyendo anticuerpos neutralizantes a NPLATE^® (ver Reacciones adversas: Inmunogenicidad) e incremento de reticulina en médula ósea (ver Precauciones: Reticulina incrementada de médula ósea).

Pacientes con insuficiencia hepática o renal:La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática o renal severa. NPLATE^® deberá ser usado con precaución en estas poblaciones.

Uso pediátrico:No ha sido establecida la seguridad y eficacia de NPLATE^® en pacientes pediátricos (< 18 años). En los estudios de fase ½ para establecer dosis en 22 pacientes pediátricos, el perfil de NPLATE^® ha mostrado ser comparable con el obtenido en estudios en adultos.

Uso en Ancianos

De 271 pacientes quienes recibieron NPLATE^® en los estudios clínicos de PTI, 55 (20%) tuvieron ? 65 años, y 27 (10%) tuvieron ? 75 años. Ninguna diferencia en lo general en la seguridad y eficacia fue observada entre pacientes más jóvenes o mayores en los estudios controlados con placebo.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Uso en embarazo:

Categoría Embarazo: C

Estudios de desarrollo embrio-fetal no mostraron incremento en anormalidades fetales en ratas con dosis subcutáneas aplicadas de romiplostim de hasta 100 µg/kg cada dos días durante la gestación (hasta 3 veces el ABC sérica en humanos en la dosis clínica máxima recomendada). Sin embargo, el valor predictivo de estos estudios es limitado por el bajo nivel de exposición animal: humano y el desarrollo de anticuerpos neutralizantes del fármaco en las especies. En un estudio de desarrollo pre- y pos-natal en ratas, se incrementaron los fetos nacidos muertos y la supervivencia de las crías disminuyó en este nivel de dosis. Un incremento en la pérdida de post-implantación fue observada en ratones recibiendo una dosis subcutánea de 100 µg/kg cada tres días.

El romiplostim cruza la placenta en ratas y la transmisión al feto que se desarrolla puede ocurrir en humanos.

No hay estudios con romiplostim en mujeres embarazadas. NPLATE^® no deberá ser usado durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial al feto.

Uso en lactancia: No se conoce si romiplostim es excretado en leche humana. Debido a que muchos fármacos son excretados en leche humana‚ se debe tener precaución cuando NPLATE^® sea administrado a mujeres en periodo de lactancia.

Reacciones secundarias y adversas:

Datos de ensayos clínicos de fase 3:Los eventos adversos reportados en los ensayos clínicos de fase 3 son mostrados en la Tabla 2. Basado en el análisis de todos los pacientes que recibieron NPLATE^® en dos estudios controlados con placebo, fueron reportados eventos adversos en 39 (95%) pacientes recibiendo placebo (n = 41) y en 84 (100%) pacientes recibiendo NPLATE^® (n=84). La mayoría de estos eventos fueron de intensidad leve a moderada, con aproximadamente 27% de eventos clasificados como severos.

Los eventos adversos con mayor frecuencia reportados fueron cefalea, artralgia y mareo. Las cefaleas fueron usualmente leves a moderadas y manejadas con analgésicos no-narcóticos.

Tabla 2. Eventos adversos reportados en ? 5% de incidencia en pacientes con PTI en los ensayos clínicos de fase 3
Sistema corporal término preferido	Porcentaje de pacientes reportando eventos
	NPLATE® n = 84 n (%)	Placebo n = 41 n (%)
Desórdenes del sistema linfático y sanguíneo
Anemia	5 (6)	1 (2)
Desórdenes gastrointestinales
Diarrea	14 (17)	6 (15)
Náusea	11 (13)	4 (10)
Dolor abdominal	9 (11)	0 (0)
Sangrado gingival	9 (11)	5 (12)
Formación de ampollas en mucosa oral	7 (8)	3 (7)
Dispepsia	6 (7)	0 (0)
Vómito	4 (5)	3 (7)
Dolor dental	1 (1)	3 (7)
Desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración
Fatiga	28 (33)	12 (29)
Equimosis en el sitio de inyección	8 (10)	2 (5)
Dolor	7 (8)	3 (7)
Edema periférico	6 (7)	2 (5)
Astenia	6 (7)	2 (5)
Pirexia	6 (7)	1 (2)
Dolor en el sitio de inyección	5 (6)	1 (2)
Molestia en tórax	3 (4)	3 (7)
Hematoma en sitio de inyección	1 (1)	3 (7)
Infecciones e infestaciones
Infección del tracto respiratorio superior	14 (17)	5 (12)
Nasofaringitis	7 (8)	7 (17)
Infección del tracto urinario	3 (4)	3 (7)
Lesiones, envenenamiento y complicaciones en procedimientos
Contusión	21 (25)	10(24)
Desórdenes del tejido conectivo y músculo-esquelético
Artralgia	22 (26)	8 (20)
Mialgia	12 (14)	1 (2)
Dolor de espalda	11 (13)	4 (10)
Dolor en extremidad	11 (13)	2 (5)
Espasmos musculares	8 (10)	4 (10)
Dolor en hombro	7 (8)	0 (0)
Desórdenes del sistema nervioso
Cefalea	29 (35)	13 (32)
Mareo	14 (17)	0 (0)
Parestesia	5 (6)	0 (0)
Desórdenes psiquiátricos
Insomnio	13 (16)	3 (7)
Ansiedad	9 (11)	5 (12)
Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales
Epistaxis	27 (32)	10 (24)
Tos	10 (12)	7 (17)
Dolor faríngeo-laríngeo	7 (8)	2 (5)
Desórdenes de tejido subcutáneo y piel
Petequias	14 (17)	9 (22)
Equimosis	6 (7)	6 (15)
Erupción cutánea	5 (6)	4 (10)
Desórdenes vasculares
Hematoma	6 (7)	1 (2)

Eventos adversos serios/ muertes/ tetiros/ intervenciones:Catorce pacientes (17%) tratados con NPLATE^® experimentaron eventos adversos serios, dos (2%) de los cuales tuvieron 3 eventos adversos serios evaluados por el investigador como posiblemente relacionados al tratamiento: alteración de médula ósea relacionado a aumento en la reticulina, embolismo periférico, e isquemia periférica. Ocho (20%) pacientes tratados con placebo experimentaron eventos adversos serios.

Hubo cuatro eventos adversos fatales durante los dos estudios controlados con placebo (1 (1%) paciente recibiendo NPLATE^® y 3 (7%) pacientes tratados con placebo); ninguna de las muertes se consideró relacionada al tratamiento. El paciente tratado con NPLATE^® murió después de una hemorragia intracraneal que ocurrió después de que NPLATE^® fue discontinuado en presencia de terapia antiplaquetaria. Los eventos adversos fatales en los pacientes tratados con placebo fueron (n (%)): hemorragia cerebral (1 (2%)), embolismo pulmonar (1 (2%)) y neumonía atípica primaria después de hospitalización por un sangrado intracraneal (1 (2%)).

Veinticinco pacientes suspendieron el tratamiento: 5 (6.0%) pacientes recibiendo NPLATE^® y 20 (48.8%) pacientes tratados con placebo. Tres pacientes tratados con NPLATE^® discontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos serios: linfoma de célula B en un paciente con linfadenopatía preexistente y varios agregados linfoides en médula ósea, desorden de médula ósea relacionado a reticulina incrementada, y hemorragia intracraneal después de discontinuación de NPLATE^® en presencia de terapia antiplaquetaria. Un paciente tratado con placebo discontinuó el estudio debido a metástasis hepática.

Ochenta y tres por ciento de pacientes tanto en los grupos de NPLATE^® como placebo tuvieron eventos adversos que requirieron intervención (por ejemplo alteración o discontinuación del medicamento del estudio, de otros medicamentos o de terapias administradas, hospitalización). Los eventos adversos más comunes que requirieron intervención tanto en el grupo de NPLATE^® como de placebo, fueron respectivamente, cefalea (29% vs. 27%), infección del tracto respiratorio superior (13% vs. 10%), y artralgia (12% vs. 7%).

Seguridad a largo plazo:El conjunto de datos final de la extensión del estudio a largo plazo (el cual consiste de 291 adultos) provee información de seguridad a largo plazo de NPLATE^®. La duración media de tratamiento en estos sujetos fue de 78 semanas (rango: 1 a 277 semanas), con una media de dosis semanal de 4 µg/kg.

Las tasas ajustadas a la duración del estudio fueron calculadas para contar las cantidades variables de tiempo que pacientes individuales estuvieron enrolados en el estudio. Las tasas de incidencia de evento adverso ajustadas a la duración del estudio fueron expresadas como el número de eventos por 100 sujetos-semanas. Doscientos noventa y un sujetos adultos reportaron 6,933 eventos adversos mientras recibían NPLATE^® para una tasa de eventos ajustada a la duración del estudio de 21,278 por 100 sujetos-semanas. Los eventos adversos más comunes (tasas de evento ajustadas a la duración del estudio) fueron cefalea (1,264 eventos por 100 sujetos-semanas), contusión (1,034 eventos por 100 sujetos-semanas), epistaxis (0.712 eventos por 100 sujetos-semanas), y fatiga (0.761 eventos por 100 sujetos-semana).

Análisis de eventos de sangrado reportados:En todos los estudios clínicos de PTI fue observada una relación inversa entre los eventos de sangrado y la cuenta de plaquetas. Todos los eventos de sangrado clínicamente significativos (? grado 3) ocurrieron con cuentas plaquetarias < 30 x 10⁹/lt. Todos los eventos de sangrado > grado 2 ocurrieron con cuentas plaquetarias < 50 x 10⁹/lt.

La incidencia de eventos de sangrado en los estudios controlados con placebo es mostrada en la Tabla 3. Nueve pacientes reportaron un evento de sangrado que fue considerado serio (5 (6%) con NPLATE^® y 4 (10%) con placebo). Eventos de sangrado grado 2 o mayores fueron reportados por 15% de pacientes tratados con NPLATE^® y 34% de pacientes tratados con placebo (ver Tabla 3).

Tabla 3. Incidencia de eventos de sangrado en estudios clínicos de fase 3
Eventos de sangrado	NPLATE® (n = 84)	Placebo (n = 41)
Seriosa	5 (6%)	4 (10%)
(Grado 2 o mayorb)	13 (15%)	14 (34%)

^a cumplió los criterios definidos por el protocolo para gravedad (incluye cualquier evento que es fatal, que amenaza la vida, que requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización, que causa discapacidad/incapacidad significativa o persistente, anormalidad congénita/defecto de nacimiento o cualquier otro riesgo significativo).

^b Grado 1 – leve; Grado 2 – moderado; Grado 3 – grave; Grado 4 – pone en riesgo la vida; Grado 5 – fatal.

Para el conjunto de datos de seguridad a largo plazo de estudios fase 3 en PTI, la tasa de evento ajustada a la duración del tratamiento de grado 2 o mayor para eventos de sangrado fue 71 por 100 años-paciente para pacientes tratados con NPLATE^® y 132 por 100 años-paciente para pacientes tratados con placebo.

Estas tendencias en las tasas de eventos de sangrado fueron observadas en el contexto de una reducción mayor de los medicamentos concomitantes para PTI entre pacientes que recibieron NPLATE^® relativo al placebo. Además, hubo una mayor incidencia de uso de medicamentos de rescate entre pacientes que recibieron placebo.

Inmunogenicidad:Romiplostim no tiene una homología en la secuencia de aminoácidos comparable a la trombopoyetina endógena (TPOe). Por lo tanto, cualquier anticuerpo formado es improbable que tenga una reacción cruzada con TPOe.

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe una inmunogenicidad potencial.

En los estudios clínicos en pacientes adultos con PTI, la incidencia de anticuerpos pre-existentes a romiplostim fue 8% y la incidencia de desarrollo de anticuerpos de unión durante el tratamiento con NPLATE^® fue 6%. La incidencia de anticuerpos pre-existentes a TPO endógena fue 5% y la incidencia de desarrollo de anticuerpos de unión a TPO endógena durante el tratamiento con NPLATE^® fue 4%. De los pacientes con anticuerpos positivos a romiplostim o a TPO, 2 (0.4%) de pacientes tenían actividad neutralizante a romiplostim y ninguno tuvo actividad neutralizante contra TPO.

Experiencia post-comercialización:Se han reportado casos de eritromelalgia.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

No ha sido llevado a cabo ningún estudio formal de interacción fármaco-fármaco con NPLATE^®.

Las terapias médicas para PTI usadas en combinación con NPLATE^® en estudios clínicos incluyeron corticosteroides, danazol, y/o azatioprina, inmunoglobulina (IVIG) y anti-D. La cuenta de plaquetas deberá ser monitoreada cuando se combine NPLATE^® con otras terapias médicas para PTI para de evitar que la cuenta de plaquetas se salga del rango recomendado (ver Dosis y vía de administración).

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Efectos sobre las pruebas de laboratorio:No ha sido identificada ninguna interacción con pruebas de laboratorio o diagnóstico.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Carcinogénesis:No ha sido investigado el potencial de carcinogénesis de romiplostim. Hay una preocupación teórica acerca de que romiplostim pueda estimular la proliferación de células cancerosas existentes que expresan al receptor de TPO (ver Precauciones: Progresión de malignidades mieloides existentes o síndromes mielodisplásicos).

Genotoxicidad:No ha sido investigado el potencial genotóxico de romiplostim.

Efectos sobre la fertilidad:Romiplostim no tiene efecto observado sobre la fertilidad de ratas macho y hembra en dosis subcutáneas de hasta 100 µg/kg administrado 3 veces por semana (hasta 9 veces el ABC sérica en humanos en una dosis clínica máxima recomendada). Sin embargo, el valor predictivo de este estudio en animales es limitado debido al frecuente desarrollo de anticuerpos neutralizantes del fármaco.

Dosis y via de administracion:

El tratamiento debe realizarse bajo la guía de un médico con experiencia.

Régimen de dosificación recomendado:NPLATE^® es administrado semanalmente por inyección subcutánea con ajustes de la dosis basados en la respuesta en la cuenta de plaquetas.

Use la dosis más baja de NPLATE^® necesaria para alcanzar y mantener la cuenta de plaquetas ? 50 x 10⁹/lt.

La dosis prescrita de NPLATE^® puede consistir de un muy pequeño volumen (por ejemplo 0.15 ml). NPLATE^® deberá ser administrado solamente con una jeringa con graduaciones de 0.01 ml.

Dosis inicial:La dosis inicial para NPLATE^® es 1 µg /kg, basados en el peso corporal actual.

Ajustes de la dosis:Ajuste semanal de la dosis de NPLATE^® en incrementos de 1 µg/kg hasta que el paciente alcance una cuenta de plaquetas ? 50 x 10⁹/lt., pero ? 200 x 10⁹/lt. Evalúe la cuenta de plaquetas semanalmente hasta que haya sido alcanzada una cuenta de plaquetas estable (? 50 x 10⁹/lt. por al menos 4 semanas sin un ajuste de la dosis). A partir de este momento, obtenga cuentas plaquetarias mensualmente. No exceda la dosis semanal máxima de 10 µg/kg. Ajuste la dosis como se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4 Guía para ajuste de la dosis basado en la cuenta de plaquetas
Cuenta de plaquetas (x 109/lt.)	Acción
Dosis inicial es 1 µg/kg basado sobre el peso corporal actual
< 50	Incremente la dosis en 1 µg/kg
> 200 por 2 semanas consecutivas	Reduzca la dosis en 1 µg/kg
> 400	No dosifique Continúe evaluando la cuenta de plaquetas semanalmente Reinicie la terapia cuando la cuenta de plaquetas sea < 200 x 109/lt., con una dosis reducida en 1 µg /kg
Si el tratamiento es interrumpido y la cuenta de plaquetas disminuye, reinicie la terapia con la dosis previa de NPLATE ® Si el paciente deja de responder, ver Precauciones: Pérdida de respuesta a NPLATE®

Discontinuación del tratamiento:Los pacientes deberán ser evaluados clínicamente de manera periódica y la continuación del tratamiento debe decidirse de forma individual por parte del médico tratante.

Discontinúe NPLATE^® si la cuenta de plaquetas no se incrementa a un nivel suficiente para evitar un sangrado clínico importante después de 4 semanas en la dosis semanal más alta de 10 µg/kg.

Puede esperarse al momento de la discontinuación del tratamiento la re-ocurrencia de trombocitopenia (ver Precauciones: Re-ocurrencia de trombocitopenia después del cese del tratamiento).

Uso de NPLATE^® con terapias médicas concomitantes para PTI:Las terapias médicas para PTI usadas en combinación con NPLATE^® en estudios clínicos incluyeron corticosteroides, danazol, azatioprina, inmunoglobulina (IVIG) y anti-D. Si la cuenta de plaquetas del paciente es > 50 x 10⁹/lt., otras terapias médicas para PTI pueden ser reducidas o discontinuadas (ver Precauciones: Interacciones con otros medicamentos).

Reconstitución:Reconstituya solo con agua estéril para inyección como se señala en la Tabla 5. No use solución salina o bacteriostática para reconstituir el producto.

Tabla 5. Reconstitución de frasco ámpula de un solo uso de NPLATE®
Presentación	Agua estéril para inyecciones	Producto extraíble y volumen	Concentración final
375 mcg	Agregue	0.72 ml	=	250 µg en 0.5 ml	500 µg/ml
625 mcg	Agregue	1.2 ml	=	500 µg en 1 ml	500 µg/ml

Dado que el volumen de inyección puede ser muy pequeño, deberá ser usada una jeringa con graduaciones de 0.01 ml.

Gire e invierta gentilmente el frasco ámpula para reconstituir. No sacuda ni agite vigorosamente el frasco ámpula. Generalmente, la disolución de NPLATE^® toma menos de 2 minutos. La solución reconstituida deberá ser clara e incolora.

Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente en búsqueda de partículas o decoloraciones, previo a su administración; si son observadas partículas o decoloraciones, los contenidos del envase no deberán ser usados.

NPLATE^® debe ser usado dentro de las 24 horas de su reconstitución (ver Recomendaciones de almacenamiento).

El producto es para uso único en un paciente. Deseche cualquier residuo.

Ningún otro medicamento deberá ser agregado a las soluciones conteniendo NPLATE^®.

Cálculo de la dosificación:Para determinar el volumen de inyección a ser administrado, primero identifique la dosis total del paciente en microgramos usando la información de dosificación en Dosis y vía de administración: Dosis inicial y ajustes de la dosis. El peso corporal actual al inicio del tratamiento deberá ser siempre usado cuando se calcule la dosis de NPLATE^®. Por ejemplo, un paciente de 75 kg iniciando terapia en 1 µg/kg comenzará con una dosis de 75 µg. El volumen de solución de NPLATE^® a ser administrado es calculado al dividir la dosis en microgramos entre la concentración de la solución reconstituida de NPLATE^® (500 µg/ml). Para este ejemplo de paciente, la dosis de 75 µg es dividida entre 500 µg/ml, resultando en un volumen de inyección de 0.15 ml.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

En caso de sobredosis, la cuenta plaquetaria puede aumenta excesivamente y resultar en complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Si la cuenta plaquetaria aumenta excesivamente, suspender NPLATE^® y monitorear la cuenta plaquetaria. Reiniciar el tratamiento con NPLATE^® (ver Recomendaciones de dosis y administración).

Presentaciones:

NPLATE^® está disponible en una caja conteniendo 1 frasco ámpula, ya sea de:

• 375 µg romiplostim dosis extraíble por frasco ámpula es 250 µg (0.5 ml),

o

• 625 µg romiplostim dosis extraíble por frasco ámpula es 500 µg (1.0 ml).

Recomendaciones sobre almacenamiento:

NPLATE^® deberá ser almacenado entre 2 y 8°C (refrigere. No congele). Los frascos ámpula deberán ser mantenidos en su caja para protegerlos de la luz hasta el momento de usarse.

Las soluciones reconstituidas de NPLATE^® deberá ser almacenadas entre 2 y 8°C (refrigere. No congele), protegidas de la luz, por hasta 24 horas. Sin embargo, por razones microbiológicas, la solución reconstituida deberá ser usada tan pronto como se pueda después de reconstitución/preparación.

Leyendas de proteccion:

Requiere receta médica. Manténgase fuera del alcance de los niños. No administre a menores de 18 años. Una vez reconstituido, administrar dentro de 24 horas y desechar el sobrante no utilizado. NPLATE^® no es recomendado para ser usado durante el embarazo. Se desconoce si NPLATE^® se secreta en la leche materna.

Laboratorio y direccion:

Amgen México, S.A. de C.V.
Tejocotes s/n, lote 3, Agave I, puerta 40 y 41.
Col. San Martín Obispo Tepetlixpan
Cuautitlán Izcalli, Estado de México 54763
^® Marca registrada

:

093300404C0040/IPPA