Nexavar

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: 200 mg de sorafenib (274 mg de tosilato de sorafenib), excipientes c.s.p.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA: El sorafenib es un inhibidor multicinásico que reduce la proliferación celular tumoral in vitro.
El sorafenib inhibe el crecimiento del carcinoma de células renales murino, RENCA, y de un amplio espectro de xenoinjertos tumorales humanos de ratones atímicos y además reduce la angiogénesis tumoral. El sorafenib inhibe la actividad de las dianas presentes en la célula tumoral (CRAF, BRAF, V600E BRAF, KIT y FLT-3) y en la vasculatura tumoral (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß). Las cinasas RAF son cinasas de serina/treonina, mientras que KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß son receptores con actividad tirosina-cinasa.
La mutación de BRAF se ha asociado al melanoma, KIT se ha asociado a tumores del estroma gastrointestinal y FLT-3 se ha asociado a la leucemia mielógena aguda.
Tras la administración de los comprimidos de sorafenib, la biodisponibilidad relativa media es del 38 – 49%, si se compara con la de una solución oral.
La semivida de eliminación de sorafenib es de alrededor de 25-48 horas. La administración de dosis múltiples de sorafenib durante 7 días da lugar a una acumulación del principio activo de 2,5 a 7 veces en comparación con la administración de dosis únicas.
Las concentraciones plasmáticas de sorafenib en estado de equilibrio se alcanzan en 7 días, con una relación entre las concentraciones medias máxima y mínima inferior a 2.

Tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado.

CONTRAINDICACIONES
El sorafenib está contraindicado para los pacientes con hipersensibilidad grave conocida a sorafenib o a cualquiera de sus excipientes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO Embarazo: Las mujeres deben evitar el embarazo durante el tratamiento.
Las mujeres en edad fértil deben conocer los posibles riesgos para el feto que abarcan malformaciones graves (teratogenia), fallo de medro y muerte fetal (embriotoxicidad).
El sorafenib no debe utilizarse durante el embarazo. El médico sólo debe considerar su uso en caso de que los posibles beneficios justifiquen los riesgos potenciales para el feto.
Cuando se administre sorafenib a una mujer embarazada, se supondrá que puede ocasionar daño fetal, dado el mecanismo propuesto de inhibición multicinásica y los numerosos efectos adversos descritos entre animales expuestos a valores significativamente inferiores a la dosis clínica.
Durante el tratamiento con sorafenib se interrumpirá la lactancia.
(ver Embarazo y Lactancia). Toxicidad dermatológica: Las reacciones farmacológicas adversas más comunes del sorafenib son la reacción cutánea en manos y pies (eritrodisestesias palmoplantares) y la erupción. Dichos síntomas suelen ser de grado CCT (National Cancer Institute Frequent Toxicity Criteria ? Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer) 1 y 2 y, en general, aparecen durante las primeras seis semanas de tratamiento con sorafenib. El control de la toxicidad dermatológica puede consistir en un tratamiento tópico para el alivio sintomático, la interrupción temporal del tratamiento o la modificación de la dosis de sorafenib y, en casos graves o persistentes, la interrupción permanente del tratamiento (ver Efectos Adversos). Hipertensión: Entre los pacientes tratados con sorafenib se ha observado un incremento en la incidencia de hipertensión. En general, la hipertensión es leve o moderada, se produce al principio del tratamiento y se controla con el tratamiento antihipertensivo habitual. La presión arterial debería controlarse regularmente y corregirse, en caso necesario, según la práctica médica acostumbrada. En caso de hipertensión grave o persistente, o de crisis hipertensivas a pesar de un tratamiento antihipertensivo adecuado, se sopesará la interrupción permanente de sorafenib (ver Efectos adversos). Hemorragia: El riesgo de hemorragia puede aumentar después de la administración de sorafenib. La incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves es poco frecuente. Si un acontecimiento hemorrágico precisara de intervención médica, se considerará la interrupción permanente del sorafenib (ver Efectos adversos). Warfarina: Algunos pacientes tratados con warfarina han sufrido acontecimientos hemorrágicos raros o aumentos del índice internacional normalizado (INR) durante el tratamiento simultáneo con sorafenib. Si el paciente toma warfarina, se controlarán regularmente los cambios en el tiempo de protrombina e INR y los episodios hemorrágicos clínicos (ver Efectos adversos). Complicaciones para la cicatrización de las heridas: No se han realizado estudios formales sobre el efecto del sorafenib en la cicatrización de las heridas. Si el paciente se somete a cirugía mayor, se recomienda la interrupción transitoria del tratamiento con sorafenib como medida de precaución. La experiencia clínica relativa al intervalo necesario para reiniciar el tratamiento tras la cirugía mayor es escasa. Por ello, la decisión de reiniciar el tratamiento con sorafenib después de la cirugía mayor se basará en el dictamen clínico sobre la cicatrización adecuada de la herida. Isquemia cardíaca o infarto de miocardio: La incidencia de episodios de isquemia cardíaca o infarto de miocardio, surgidos durante el tratamiento del estudio 1, resultó mayor en el grupo de NEXAVAR® (2,9%) que en el del placebo (0,4%). De este estudio se excluyó a los pacientes con enfermedad coronaria inestable o infarto de miocardio reciente. Se sopesará la interrupción temporal o permanente de NEXAVAR® si el paciente presenta isquemia cardíaca o infarto de miocardio (ver Reacciones adversas). Alteraciones de la función hepática: No se dispone de datos sobre pacientes con alteraciones de la función hepática (intensas) de la categoría C de Child Pugh. El sorafenib se elimina sobre todo por vía hepática, por lo que la exposición farmacológica de los pacientes con alteraciones graves de la función hepática podría verse aumentada. Interacciones medicamentosas: Se recomienda precaución antes de administrar sorafenib conjuntamente con compuestos que se metabolizan/eliminan principalmente a través de la vía UGT1A1 (p. ej. irinotecán) (ver Interacciones).

REACCIONES ADVERSAS
El perfil general de seguridad de sorafenib se basa en 1286 pacientes con cáncer que recibieron sorafenib en monoterapia.
La evaluación de la seguridad de NEXAVAR® se basa en 1286 pacientes con cáncer tratados con NEXAVAR® en monoterapia y en 165 que recibieron NEXAVAR® junto con la quimioterapia. En total, 346 pacientes se expusieron a la monoterapia con NEXAVAR® durante más de 6 meses. En total, 664 pacientes con carcinoma de células renales recibieron monoterapia con NEXAVAR®, de los que 215 fueron tratados durante al menos 6 meses.
La tabla 1a muestra el porcentaje de pacientes que habían experimentado acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento, acontecimientos que afectaron, como mínimo, al 10% de los tratados con NEXAVAR® en el estudio 1. El 31% de los pacientes que habían recibido NEXAVAR® experimentaron acontecimientos adversos de grado CTCAE 3 surgidos durante el tratamiento, frente al 22% de los tratados con un placebo. El 7% de los pacientes que recibieron NEXAVAR® experimentaron acontecimientos adversos de grado CTCAE 4 surgidos durante el tratamiento, en comparación con el 6% de los que habían tomado un placebo.

Tabla 1a: Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento que afectaron, como mínimo, al 10% de los pacientes tratados con NEXAVAR® ? Estudio 1

Categoría de acontecimiento adverso CTCAE de NCI v3/término	NEXAVAR® N=451			Placebo N=451
	Cualquier grado %	Grado 3 %	Grado 4 %	Cualquier grado %	Grado 3 %	Grado 4 %
Cualquier acontecimiento	95	31	7	86	22	6
Cardiovasculares generales
Hipertensión	17	3	2	0
Síntomas constitucionales
Fatiga	37	5	28	3
Pérdida de peso	10	0	6	0	0
Dermatología/piel
Erupción/descamación	40	0	16	0
Reacción cutánea en manos y pies	30	6	0	7	0	0
Alopecia	27	0	3	0	0
Prurito	19	0	6	0	0
Sequedad de piel	11	0	0	4	0	0
Síntomas gastrointestinales
Diarrea	43	2	0	13	0
Náuseas	23	0	19	0
Anorexia	16	0	13	1	0
Vómitos	16	0	12	1	0
Estreñimiento	15	0	11	0
Hemorragia/sangrado
Hemorragia – en cualquier lugar	15	2	0	8	1
Neurología
Neuropatía sensitiva	13	0	6	0
Dolor
Dolor abdominal	11	2	0	9	2	0
Dolor articular	10	2	0	6	0
Dolor cefalea (dolor de cabeza)	10	0	6	0
Pulmonar
Disnea	14	3	12	2
Tos	13	0	14	0

La tasa de acontecimientos adversos (incluidos los asociados a enfermedad progresiva) que motivaron la interrupción permanente del tratamiento se asemejó en sendos grupos de NEXAVAR® y placebo (10% de los pacientes tratados con NEXAVAR® y 8% de los del grupo del placebo).
La seguridad también se examinó en un conjunto de estudios de la fase 2, en los que intervinieron 638 pacientes tratados con NEXAVAR®, entre ellos 202 con carcinoma de células renales, 137 con hepatocarcinoma y 299 con otros cánceres. Los acontecimientos adversos más comunes, relacionados con la medicación, que afectaron a los pacientes tratados con NEXAVAR® del conjunto de estudios, consistieron en erupción (38%), diarrea (37%), reacción cutánea en manos y pies (35%) y fatiga (33%). Las tasas respectivas de los acontecimientos adversos de grado CTC (v 2,0), 3 y 4, relacionados con la medicación, ascendieron a 37% y 3%, respectivamente, entre los pacientes tratados con NEXAVAR®.
Otros datos de varios ensayos clínicos: Los demás acontecimientos adversos y anomalías de laboratorio relacionados con la medicación, que se exponen seguidamente, se notificaron en ensayos clínicos sobre 1286 pacientes con cáncer que habían recibido NEXAVAR® en monoterapia (muy frecuentes: 10% o más; frecuentes: desde el 1% hasta menos del 10%; poco frecuentes: del 0,1% hasta menos del 1%): Cardiovasculares: Poco frecuentes: crisis hipertensiva, isquemia o infarto de miocardio.
Dermatológico: Muy frecuentes: eritema; frecuentes: dermatitis exfoliativa, acné, rubefacción; poco frecuentes: foliculitis, eccema, eritema multiforme.
Digestivo: Muy frecuentes: aumento de la lipasa, aumento de la amilasa; frecuentes: mucositis, estomatitis (incluidas la sequedad de boca y glosodinia), dispepsia, disfagia; poco frecuentes: pancreatitis, reflujo gastrointestinal, gastritis.
Recuerde que las elevaciones de la lipasa son muy frecuentes (41%, véase más adelante); el diagnóstico de pancreatitis no se debe establecer únicamente sobre la base de unas cifras anormales de laboratorio.
Trastornos generales: Muy frecuentes: astenia, dolor (incluidos el dolor de boca, el dolor óseo y las mialgias); frecuentes: disminución del apetito, trastorno seudogripal, febrícula; poco frecuentes: infección.
Hematológicos: Muy frecuentes: leucocitopenia, linfocitopenia; frecuentes: anemia, neutrocitopenia, trombocitopenia; poco frecuentes: valor anormal de INR.
Hipersensibilidad: Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (entre ellas, reacciones cutáneas y urticaria).
Metabólicos y nutricionales: Muy frecuentes: hipofosfatemia; frecuentes: aumentos pasajeros de las transaminasas; poco frecuentes: deshidratación, hiponatremia, aumentos pasajeros de la fosfatasa alcalina, aumento de la bilirrubina (incluida la ictericia), hipotiroidismo.
Osteomusculares: Frecuentes: artralgia, mialgias.
Sistema nervioso y psiquiatría: Frecuentes: depresión; poco frecuentes: acúfenos.
Aparato reproductor: Frecuentes: disfunción eréctil; poco frecuentes: ginecomastia.
Respiratorio: Frecuentes: ronquera; poco frecuentes: rinorrea.
Además, durante los ensayos clínicos con NEXAVAR® se notificaron de manera infrecuente los siguientes acontecimientos adversos de interés médico: hemorragia cerebral, accidente isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca, arritmia, tromboembolia, insuficiencia renal aguda. No se estableció la relación causal entre estos acontecimientos y NEXAVAR®.
Anomalías de laboratorio: Con mucha frecuencia, se han descrito aumentos de los niveles de lipasa y amilasa. En el estudio 1 se produjeron aumentos de la lipasa, de grado CCTAA 3 ó 4, en el 12% de los pacientes del grupo de sorafenib, en comparación con el 7% de los del grupo del placebo. Se refirieron aumentos de la amilasa de grado CCTAA 3 ó 4 por el 1% de los pacientes del grupo del sorafenib, en comparación con el 3% de los del grupo del placebo. Dos de los 451 pacientes tratados con sorafenib presentaron una pancreatitis clínica (de grado CCTAA 4) así como 1 de los 451 pacientes (de grado CCTAA 2) del grupo del placebo del estudio 1.
La hipofosfatemia fue una anomalía de laboratorio frecuente, que se pudo observar entre el 45% de los pacientes tratados con sorafenib, en comparación con el 11% de los tratados con un placebo. El 13% de los pacientes tratados con sorafenib y el 3% de los pacientes del grupo del placebo presentaron una hipofosfatemia de grado CCTAA 3 (1-2 mg/dl). No se dieron casos de hipofosfatemia de grado CCTAA 4 (< 1 mg/dl) entre ningún paciente de los grupos del sorafenib o del placebo. Se desconoce la etiología de la hipofosfatemia asociada a sorafenib.
Se registró linfocitopenia de grado CCTAA 3 ó 4 del 13% de los pacientes tratados con sorafenib y del 7% de los tratados con placebo; neutrocitopenia del 5% de los pacientes tratados con sorafenib y del 2% de los tratados con placebo; anemia del 2% de los pacientes tratados con sorafenib y del 4% de los tratados con placebo y trombocitopenia del 1% de los pacientes tratados con sorafenib y 0% de los tratados con placebo.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN Inductores de CYP3A4: No se dispone de información clínica sobre el efecto de los inductores de CYP3A4 en la farmacocinética de sorafenib. Los inductores de la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, Hipericum perforatum también conocido como hierba de San Juan, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y dexametasona) pueden elevar el metabolismo de sorafenib y, por tanto, reducir las concentraciones de sorafenib. Inhibidores de CYP3A4: El ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, administrado una vez al día durante 7 días a voluntarios varones sanos no alteró la AUC media obtenida tras aplicar una dosis única de 50 mg de sorafenib. Así pues, no son probables las interacciones farmacocinéticas entre el sorafenib y los inhibidores de CYP3A4. Sustratos de CYP2C9: El posible efecto del sorafenib sobre la warfarina, un sustrato de CYP2C9, se evaluó entre pacientes tratados con sorafenib, en comparación con otros que habían recibido un placebo. El tratamiento concomitante con sorafenib y warfarina no dio lugar a cambios en la media de INR-TP, en comparación con el placebo. Sin embargo, es necesario controlar regularmente el INR de los pacientes que tomen warfarina. Sustratos selectivos de isoformas CYP: La administración concomitante de midazolam, dextrometorfano y omeprazol, sustratos de CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19, respectivamente, tras 4 semanas de tratamiento con sorafenib, no alteró la exposición a estos agentes. Esto indica que el sorafenib no inhibe ni induce estas isoenzimas del citocromo P450. Combinación con otros antineoplásicos: En estudios clínicos se ha administrado sorafenib conjuntamente con una serie de antineoplásicos en las pautas habituales, inclusive gemcitabina, oxaliplatino, doxorubicina e irinotecán. El sorafenib carece de efectos sobre la farmacocinética de la gemcitabina o del oxaliplatino. El tratamiento concomitante con sorafenib dio lugar a un incremento del 21% en la AUC de la doxorubicina. Cuando se administró con irinotecán, cuyo metabolito activo SN-38 se sigue metabolizando por la vía UGT1A1, se produjo un incremento del 67-120% del AUC de SN-38 y un incremento del 26-42% de la AUC de irinotecán. No se conoce la significación clínica de estos resultados (ver Advertencias y precauciones especiales).

SOBREDOSIS
No se conoce ningún tratamiento específico para la sobredosis de sorafenib. La dosis máxima de sorafenib estudiada clínicamente es de 800 mg, dos veces al día. Las reacciones adversas a esta dosis consistieron principalmente en diarrea y acontecimientos dermatológicos.
Si se sospecha una sobredosis, se interrumpirá la administración de sorafenib y se instaurará tratamiento de soporte.

Embarazo: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados entre mujeres embarazadas que estuvieran tomando sorafenib. Los estudios con animales han demostrado una toxicidad para la función reproductora, inclusive malformaciones (ver Apartado 5,3). El sorafenib y sus metabolitos atraviesan la placenta de las ratas y se prevé que el sorafenib inhiba la angiogénesis fetal.
Durante el tratamiento, las mujeres deben evitar el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben conocer los posibles riesgos para el feto que comprenden malformaciones graves (teratogenia), fallo de medro y muerte fetal (embriotoxicidad).
El sorafenib no debe utilizarse durante el embarazo. El médico sólo debe considerar la utilización de sorafenib si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto (ver Embarazo y lactancia, Advertencias y Precauciones especiales).
Mujeres en edad fértil: El sorafenib ha resultado teratógeno y embriotóxico para los animales. Durante el tratamiento y hasta al menos 2 semanas después se utilizará un método anticonceptivo adecuado. Lactancia: No se sabe si sorafenib se excreta en la leche humana. El sorafenib y sus metabolitos se eliminan a través de la leche de los animales. Como muchos fármacos son eliminados por la leche humana y como no se han estudiado los efectos de sorafenib en la infancia, toda mujer que reciba tratamiento con sorafenib interrumpirá la lactancia. Fertilidad: Los resultados de estudios con animales indican que el sorafenib puede alterar la fertilidad masculina y femenina.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Dosis recomendada: La dosis diaria recomendada de sorafenib es de 400 mg (2 comprimidos de 200 mg) tomados dos veces al día, bien al margen de las comidas o con una comida con un contenido reducido o moderado de grasa.
Forma de administración: De uso oral. Para tomar con un vaso de agua.
Duración del tratamiento: El tratamiento debe continuarse hasta que ya no suponga ningún beneficio clínico para el paciente o hasta que se manifieste una toxicidad inaceptable.
Titulación de la dosis, ajuste de dosis y consejos especiales: Si se sospechan reacciones adversas al medicamento puede precisarse la interrupción temporal del tratamiento o la reducción de la do sis de sorafenib. Cuando haya que reducir la dosis, se pasará a dos comprimidos de 200 mg, una vez al día, de sorafenib (ver Advertencias y Precauciones especiales de empleo).
Las modificaciones posológicas propuestas en caso de toxicidad cutánea se esbozan en la Tabla 0.

Tabla 0: Modificaciones posológicas propuestas en caso de toxicidad cutánea

Grado de toxicidad cutánea	Frecuencia	Modificación propuesta de la dosis
Grado 1: Entumecimiento, disestesias, parestesias, hormigueo, tumefacción indolora, eritema o molestias en manos y pies que no impiden las actividades habituales del paciente	Cualquiera	Continuar el tratamiento con NEXAVAR® y sopesar el tratamiento tópico para el alivio sintomático.
Grado 2: Eritema y tumefacción dolorosos de manos y pies o molestias que dificultan las actividades habituales del paciente	1.° episodio	Continuar el tratamiento con NEXAVAR® y sopesar el tratamiento tópico para el alivio sintomático. Si no hay mejoría a los 7 días, véase más abajo.
Ninguna mejoría al cabo de 7 días o 2.° o 3.° episodios	Suspender el tratamiento con NEXAVAR® hasta que la toxicidad regrese a un grado 0-1. Al reanudar el tratamiento, disminuir la dosis de NEXAVAR® al menos en un escalón (400 mg al día o 400 mg cada dos días).
4.° episodio	Suspender definitivamente el tratamiento con NEXAVAR®
Grado 3: Descamación húmeda, ulceración, ampollas o dolor intenso en manos y pies o molestias intensas que impiden al paciente trabajar o realizar las actividades de la vida diaria	1.° o 2.° episodios	Suspender el tratamiento con NEXAVAR® hasta que la toxicidad regrese a un grado 0-1 Al reanudar el tratamiento, disminuir la dosis de NEXAVAR® al menos en un escalón (400 mg al día o 400 mg cada dos días).
3.° episodio	Suspender definitivamente el tratamiento con NEXAVAR®

Poblaciones especiales
Pediatría: No se han establecido la seguridad y eficacia de sorafenib en pediatría.
Ancianos (mayores de 65 años): Sexo y peso corporal.
La edad (personas mayores de 65 años): El sexo y el peso corporal del paciente no exigen ningún ajuste posológico.
Insuficiencia hepática: No es necesario efectuar ningún ajuste posológico entre pacientes con insuficiencia hepática A o B de Child-Pugh. El sorafenib no se ha estudiado entre pacientes con insuficiencia hepática C de Child-Pugh.
Insuficiencia renal: No es necesario efectuar ningún ajuste posológico entre pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. El sorafenib no se ha estudiado entre pacientes con insuficiencia renal grave o sometidos a diálisis.

Cajas x 2, 4, 10, 20, 30, 60 y 120 comprimidos recubiertos.
Mantener todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. Venta bajo receta médica. Perú: Importado por: BAYER S.A.
Av. Paseo de la República 3074
Piso 10 – San Isidro.