Mabthera Solucion Inyectable

Para qué sirve Mabthera Solucion Inyectable , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

MABTHERA

SOLUCION INYECTABLE
Tratamiento de linfoma no Hodgkin

ROCHE, S.A. de C.V., PRODUCTOS

Denominacion generica:

Rituximab.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada frasco ámpula de 10 ml contiene:

Rituximab …………………. 100 mg

Vehículo, cbp …………….. 10 ml

Cada frasco ámpula de 50 ml contiene:

Rituximab …………………. 500 mg

Vehículo, cbp …………….. 50 ml

Indicaciones terapeuticas:

MABTHERA® está indicado para el tratamiento de pacientes con:

Linfomas No Hodgkin:

  • Linfoma No Hodgkin indolente de linfocitos B, CD20 positivo, en recaída o quimiorresistente.
  • Linfoma No Hodgkin indolente de Linfocitos B con pacientes en fase III y IV sin tratamiento previo, en combinación con quimioterapia (por ejemplo CVP).
  • Como terapia de mantenimiento en pacientes con Linfoma folicular No Hodgkin indolente, que hayan respondido a la terapia de inducción.
  • Linfoma No Hodgkin difuso de células B grandes, CD20 positivos, en combinación con quimioterapia (por ejemplo CHOP).

Artritis reumatoide: MABTHERA® en asociación con metotrexato está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento con anticuerpos anti-TNF o no lo toleren.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Mecanismo de acción: Rituximab es un anticuerpo monoclonal químerico de ratón/humano que se une específicamente al antígeno CD20. Este antígeno está localizado en los linfocitos pre-B y B maduros, pero no en las células madre hemopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales u otros tejidos normales. El antígeno se expresa en > 95% de todos los linfocitos B de los pacientes con linfoma no-Hodgkin (LNH). Posteriormente a la unión a los anticuerpos, el CD20 no es internalizado o proyectado de la membrana celular al medio ambiente. El CD20 no circula en el plasma como antígeno libre y por lo tanto, no compite por la unión al anticuerpo.

Rituximab se une al antígeno CD20 en los linfocitos B e inicia las reacciones inmunológicas que median la lisis de los linfocitos B. Los posibles mecanismos de la lisis celular incluyen citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo (ADCC) e inducción a la apoptosis. Adicionalmente, los estudios in vitro han demostrado que rituximab sensibiliza a las líneas de linfocitos B del linfoma humano resistentes a fármacos hacia los efectos citotóxicos de algunos agentes quimioterapéuticos.

El recuento de células B periféricas descendió hasta valores inferiores a lo normal tras la primera dosis de MABTHERA®. En los pacientes con neoplasias hematológicas, la recuperación de la cifra de células B comenzó dentro de los 6 meses siguientes al inicio del tratamiento, normalizándose al cabo de 9 a 12 meses de concluido éste. En los pacientes con artritis reumatoide, la duración de la depleción de células B varió de unos a otros. La mayoría de ellos continuaron recibiendo tratamiento antes de la recuperación plena de las células B.

De los 67 pacientes evaluados para determinar la presencia del anticuerpo humano antimurino (HAMA), ninguno fue positivo. De los 356 pacientes evaluados para anticuerpos humanos antiquiméricos (HACA), 1.1% (4 pacientes) fueron positivos.

Eficacia:

Linfoma No-Hodgkin Folicular o de bajo grado:

Tratamiento inicial, con 4 dosis (una por semana): En un estudio pivote, 166 pacientes con Linfoma No Hodgkin de bajo grado reincidente o quimiorresistente, folicular de linfocitos B, recibieron 375 mg/m2 de MABTHERA®/rituximab como infusión IV semanalmente en cuatro dosis. La tasa de respuesta global (ORR) en la población de estudio, fue de 48% (CI95% 41% a 56%) con una respuesta completa (CR) de 6% y una tasa de respuesta parcial (PR) de 42%. El tiempo promedio hacia la progresión (TTP) para los pacientes que respondieron, fue de 13 meses.

En un análisis de subgrupo, la ORR fue más elevada en los pacientes con IWF subtipos histológicos B, C y D, en comparación a IWF subtipo A (58% versus 12%); más elevado en los pacientes cuya lesión fue de < 5 cm versus > 7 cm en su diámetro más grande (53% versus 38%) y más elevada en los pacientes con recaída quimiosensible en comparación a la recaída quimiorresistente (definido como la duración de respuesta < 3 meses) (50% versus 22%). La ORR en pacientes tratados previamente con trasplante autólogo de médula ósea (TAMO) fue de 78% vs. 43% en pacientes sin TAMO. Ni la edad, sexo, grado de linfoma, diagnóstico inicial, presencia o ausencia de enfermedad voluminosa, niveles de LDH normales o elevados, ni la presencia de enfermedad extranodal tienen un efecto estadísticamente significativo (prueba exacta de Fischer) en la respuesta de MABTHERA®.

Se observó una correlación estadísticamente significativa entre la tasa de respuesta y el compromiso de la médula ósea. 40% de los pacientes con médula ósea comprometida respondieron comparado con 59% de los pacientes sin compromiso de la médula ósea (p=0.0186). Este hallazgo no está corroborado por un análisis de regresión logística, en el cual se identificaron los siguientes factores pronósticos: Tipo histológico, positividad Bcl-2 basal, resistencia a la última quimioterapia y enfermedad voluminosa.

Tratamiento inicial, con 8 dosis (una por semana): En un estudio multicéntrico de una sola vía, 37 pacientes con linfoma No Hodgkin (LNH) de bajo grado o folicular de células B reincidentes o quimiorresistentes, recibieron ocho dosis de 375 mg/m2 de MABTHERA® como infusión intravenosa. El ORR fue 57% (CI95% 41% a 73%; CR 14%, PR 43%) con un TTP medio para los pacientes que respondieron de 19.4 meses (rango 5.3 a 38.9 meses).

Tratamiento inicial de la enfermedad voluminosa, con 4 dosis (una por semana): En datos reunidos a partir de tres estudios, 39 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de células B reincidentes o quimiorresistentes, enfermedad voluminosa (lesión única ? 10 cm en diámetro), recibieron cuatro dosis de 375 mg/m2 de MABTHERA® como infusión intravenosa. La ORR fue de 36% (CI95% 21% a 51%; CR 3%, PR 33%) con un TTP medio para los pacientes que respondieron de 9.6 meses (rango 4.5 a 26.8 meses).

Retratamiento, con 4 dosis (una por semana): En un estudio multicéntrico de un solo brazo, 58 pacientes recibieron 375 mg/m2 de MABTHERA® en infusión IV cada semana por cuatro dosis. Todos los pacientes tenían LNH folicular de células B de bajo grado en recaída o refractario y habían alcanzado una respuesta clínica objetiva a un curso previo de MABTHERA®.

Tres de los pacientes habían recibido dos cursos de MABTHERA® antes de entrar al estudio y por lo tanto recibieron un tercer curso en este estudio. Dos de los pacientes fueron re-tratados dos veces en el estudio.

Para los 60 retratamientos en estudio, el ORR fue de 38% (CI95% 26% a 51%; 10% CR, 28% PR) con un TTP medio de 17.8 meses (rango 5.4 – 26.6). Esto se comparó favorablemente con el TTP alcanzado después del primer tratamiento con MABTHERA® (12.4 meses).

Tratamiento inicial en combinación con CVP: En un estudio abierto y aleatorizado, un total de 322 pacientes con LNH folicular de células B que no habían recibido tratamiento previo fueron distribuidos aleatoriamente para recibir, bien quimioterapia a base de CVP (750 mg/m2 de ciclofosfamida, 1.4 mg/m2 de vincristina hasta un máximo de 2 mg en el día 1 y 40 mg/m2/día de prednisolona en los días 1 a 5) cada 3 semanas por 8 ciclos, o 375 mg/m2 de MABTHERA® en combinación con CVP (R-CVP). MABTHERA® se administró en el primer día de cada ciclo de tratamiento. Un total de 321 pacientes (162 R-CVP, 159 CVP) recibieron tratamiento y fueron analizados para determinar la eficacia. En el momento del análisis, la mediana del periodo de observación era de 18 meses. El tiempo hasta el fracaso terapéutico fue el criterio principal de valoración. El grupo de R-CVP obtuvo un beneficio significativo sobre el grupo CVP (25.9 frente a 6.7 meses, p <0.0001, 12="" 18="" 55="" 56="" prueba="" log-rank).="" el="" riesgo="" de="" sufrir="" un="" evento="" indicador="" fracaso="" terapéutico="" disminuyó="" en="" 67%="" (ic="" 95%:="" a="" 76%)="" con="" r-cvp="" comparación="" cvp="" solo,="" según="" análisis="" regresión="" cox.="" la="" tasa="" estimada="" supervivencia="" libre="" eventos="" los="" meses="" método="" kaplan-meier="" fue="" 69%="" grupo="" frente="" al="" 32%="" cvp.="" proporción="" pacientes="" respuesta="" tumoral="" (rc,="" rc="" no="" confirmada,="" rp)="" significativamente="" más="" alta="" (80.9%)="" que="" (57.2%;="" p<0.0001,="" x2).="" cabo="" meses,="" mediana="" duración="" se="" había="" alcanzado="" y="" era="" 9.8="" (p<0.0001,="" log-rangk).="" entre="" respondieron, ="" cox="" reveló="" recaída="" disminuido="" 70%="" (ic95%="" 81%)="" cvp.<="" p="">

El periodo hasta la instauración de un nuevo tratamiento del linfoma o hasta la muerte fue significativamente más largo en el grupo con R-CVP (no estimable) que en el grupo con CVP (12.3 meses) (p <0.0001, 12="" prueba="" log-rank).="" el="" tratamiento="" con="" r-cvp="" prolongó="" significativamente="" tiempo="" hasta="" la="" progresión="" de="" enfermedad="" o="" muerte="" en="" comparación="" cvp="" (27="" y="" 14.5="" meses,="" respectivamente).="" después="" 81%="" los="" pacientes="" del="" grupo="" no="" habian="" recaído,="" 58%="" tratados="" cvp.<="" p="">

Un análisis subsecuente de la variable principal y de todas las variables secundarias, realizado con una mediana de tiempo de observación de aproximadamente 42 meses, confirmó el mayor beneficio de R-CVP sobre CVP (Tabla 1):

Tabla 1. Resumen de los resultados actualizados de la eficacia de CVP versus R-CVP
(mediana del tiempo de observación: 42 meses)

Estimación de Kaplan-Meier
de la mediana del tiempo
hasta la aparición de un evento (meses)§

Efecto
terapéutico+

CVP

R-CVP

Valor de p rangos
logarítmicos

Mediana del tiempo de observación (meses)

41.3

42.1

Variable principal de eficacia:

TFT

6.6

27.0

< 0.0001

66%

Variables secundarias de eficacia:

Tiempo hasta la progresión de la enfermedad o muerteX

14.5

33.6

< 0.0001

58%

Supervivencia global

NA

NA

0.0700

38%

Respuesta tumoral global
(RC, RCnc, RP)*

57%

81%

< 0.0001**

3.2***

Duración de la respuesta

13.5

37.7

< 0.0001

65%

Supervivencia libre de enfermedad

20.5

44.8

0.0005

71%

Tiempo hasta nuevo tratamiento para linfoma o muerte

12.3

46.3

< 0.0001

63%

§ Según la evaluación del investigador; todos los datos estratificados por centro.

+ Efecto del tratamiento: Para las variables libres de eventos, se calcularon por la reducción del riesgo; para la respuesta tumoral, se aplicó la razón de momios. NA: No alcanzado puesto que las estimaciones de Kaplan-Meier de la probabilidad de permanecer libre de eventos fueron superiores al 50% durante todo el periodo de observación del estudio.

x Definida como variable secundaria de la eficacia en la enmienda G del protocolo.

* Tasa global de respuesta calculada a partir de la respuesta tumoral en la evaluación al final del tratamiento en estudio.

** Prueba de X2; *** razón de momios.

Abreviaturas: NA, No alcanzado; TFT, Tiempo de falla al tratamiento; RC, Respuesta completa; RCnc, Respuesta completa no confirmada; RP, respuesta parcial.

La tasa de muertes con causa específica (muerte debido a linfoma) fue significativamente menor en el brazo R-CVP cuando se comparó al brazo CVP (p=0.02 con estratificación en el centro, prueba log-rank; tasa libre de eventos a 3 años 93% para R-CVP contra 85% para CVP).

El beneficio de agregar rituximab al CVP se observó consistentemente en toda la población reclutada en el estudio M39021; [randomizados acorde a los criterios de BNLI (no contra si), edad (? 60 años, > 60 años), número de sitios extra-nodales (0-1 contra >1), involucramiento de médula ósea (no contra si), DHL (elevada, no elevada), ?2-microglobulina (elevada, no elevada), síntomas B (ausente, presente), enfermedad voluminosa (ausente, presente), número de sitios nodales (< 5 contra ? 5), hemoglobina (? 12 g/dl contra > 12 g/dl), IPI (? 1 contra > 1), y índice FLIPI (0-2 contra 3 a 5).

Terapia de mantenimiento: En un estudio fase III, prospectivo, abierto, internacional, y multicéntrico, 465 pacientes con LNH folicular recurrente o refractario fueron distribuidos aleatoriamente en una primera fase a recibir tratamiento de inducción con CHOP (n = 231) ó MABTHERA® más CHOP (R-CHOP, n = 234). Los dos grupos estaban bien equilibrados en cuanto a características basales y estado de la enfermedad. En una segunda fase, se aleatorizó a un total de 334 pacientes con remisión completa o parcial tras la terapia de inducción para recibir tratamiento de mantenimiento con MABTHERA® (n = 167) o permanecer solamente en observación (n = 167). El tratamiento de mantenimiento con MABTHERA® consistió en una infusión a dosis de 375 mg/m2 cada 3 meses hasta la progresión de la enfermedad o durante un periodo máximo de 2 años.

El análisis final de eficacia incluyó a todos los pacientes aleatorizados a ambas partes del estudio. Después de una mediana de observación de 31 meses de los pacientes aleatorizados en la fase de inducción, los resultados de los pacientes con LNH folicular recurrente o refractario del grupo que recibió R-CHOP mejoraron significativamente en comparación con el grupo de quimioterapia (Tabla 2):

Tabla 2. Fase de inducción. Resumen de los resultados de la eficacia
de CHOP y R-CHOP (mediana del tiempo de observación: 31 meses)

CHOP

R-CHOP

Valor de p

Reducción
del riesgo1

Eficacia primaria:

TRG2

74%

87%

0.0003

nd

RC2

16%

29%

0.0005

nd

RP2

58%

58%

0.9449

nd

Eficacia secundaria:

SG (mediana)

NA

NA

0.0508

32%

SLP(mediana)

19.4 meses

33.2 meses

0.0001

38%

1 Las estimaciones fueron calculadas por las proporciones de riesgo.

2 Ultima respuesta tumoral según evaluación del investigador. La prueba estadística “primaria” de la “respuesta” fue la prueba de tendencia de RC versus RP versus ninguna respuesta (p < 0.0001).

Abreviaturas: Nd, no disponible; NA, no alcanzada; TRG, tasa de respuesta global; RC, respuesta completa; RP, respuesta parcial; SG, supervivencia global; SLP, supervivencia libre de progresión.

Para los pacientes aleatorizados en la fase de mantenimiento del estudio, la mediana del tiempo de observación fue de 28 meses desde la aleatorización. La terapia de mantenimiento con MABTHERA® se tradujo en una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente importante de la variable de eficacia primaria, SLP, (tiempo entre la aleatorización para el mantenimiento y la recaída, la progresión de la enfermedad y la muerte), en comparación con el grupo de sólo observación (p < 0.0001, prueba de rangos logarítmicos). La mediana de la SLP fue de 42.2 meses en el grupo de mantenimiento con MABTHERA®, versus 14.3 meses en el grupo de observación. Aplicando un análisis de regresión de Cox, el riesgo de enfermedad progresiva o muerte disminuyó en 61% en el grupo de terapia de mantenimiento con MABTHERA® en comparación con el grupo de observación (IC de 95%; 45 a 72%). La tasa estimada de supervivencia libre de progresión a los 12 meses según el método de Kaplan-Meier fue de 78% en el grupo de mantenimiento con MABTHERA®, versus 57% en el grupo de observación. Un análisis de supervivencia global confirmó los beneficios significativos del mantenimiento con MABTHERA® sobre la observación (p = 0.0039, prueba de rangos logarítmicos). La terapia de mantenimiento con MABTHERA® redujo el riesgo de muerte en 56% (IC del 95%, 22 a 75%).

La mediana de la duración hasta un nuevo tratamiento para el antilinfoma fue significativamente más larga en el grupo de terapia de mantenimiento con MABTHERA® que en el de observación (38.8 versus 20.1 meses; p < 0.0001, prueba de rangos logarítmicos). El riesgo de empezar un nuevo tratamiento disminuyó en 50% (IC de 95%, 30 a 64%). En los pacientes con una RC/RCnc (respuesta completa no confirmada) como mejor respuesta durante el tratamiento de inducción, la terapia de mantenimiento con MABTHERA® prolongó significativamente la mediana de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en comparación con el grupo de observación (53.7 versus 16.5 meses; p = 0.0003, prueba de rangos logarítmicos) (Tabla 3). El riesgo de recaída de los pacientes con respuesta completa fue de 67% (IC de 95%, 39 a 82%).

Tabla 3. Fase mantenimiento: Resumen de los resultados de la eficacia
de MABTHERA® frente a solo observación (mediana del tiempo de observación: 28 meses)

Parámetro
de eficacia

Estimación de Kaplan-Meier de la mediana
del tiempo hasta la aparición de un evento (meses)

Reducción
del riesgo

Observación
(N = 167)

MABTHERA®
(N=167)

Valor de p rangos
logarítmicos

Supervivencia libre de progresión (SLP)

14.3

42.2

< 0.0001

61%

Supervivencia global

NA

NA

0.0039

56%

Tiempo hasta un nuevo tratamiento para linfoma

20.1

38.8

< 0.0001

50%

Supervivencia libre de enfermedada

16.5

53.7

0.0003

67%

Análisis de subgrupos:
SLP
CHOP
R-CHOP
RC
RP
SG
CHOP
R-CHOP

11.6
22.1
14.3
14.3NA
NA

37.5
51.9
52.8
37.8NA
NA

< 0.0001
0.0071
0.0008
< 0.00010.0348
0.0482

71%
46%
64%
54%55%
56%

NA: No alcanzada; a: Solo aplicable a pacientes que alcanzaron una RC.

El beneficio del tratamiento con MABTHERA® se confirmó en todos los subgrupos analizados, independientemente del régimen de inducción (CHOP o R-CHOP) o la calidad de la respuesta al tratamiento de inducción (RC o RP) (Tabla 3). La terapia de mantenimiento con MABTHERA® prolongó significativamente la SLP en los pacientes que respondieron al tratamiento de inducción con CHOP (mediana de SLP: 37.5 versus 11.6, p < 0.0001), así como en los que respondieron a la inducción con R-CHOP (mediana de SLP: 51.9 versus 22.1 meses, p = 0.0071). Aunque los subgrupos fueron pequeños, el tratamiento de mantenimiento con MABTHERA® aportó beneficios significativos en cuanto a supervivencia global tanto para los pacientes que respondieron a CHOP como para los que lo hicieron a R-CHOP; no obstante se requiere un periodo de seguimiento más largo para confirmar estos hallazgos.

La terapia de mantenimiento con MABTHERA® se tradujo en beneficios consistentes para todos los subgrupos de estudio [género (masculino, femenino), edad (? 60 años, > 60 años), estadio (III, IV), estado de desempeño según la OMS (0 versus >0), síntomas B (ausentes, presentes), afectación de la médula ósea (no versus si), IPI (0 a 2 versus 3 a 5), FLIPI (0 a 1 versus 3 a 5), número de sitios extranodales (0 a 1 versus > 1), número de sitios nodales (< 5, versus ?5), número de regímenes terapéuticos anteriores (1 versus 2), mejor respuesta a tratamiento previo (RC/RP versus sin cambios/EP: enfermedad progresiva), hemoglobina (< 12g/dl frente a ? 12 g/dl), ?2-microglobulina (< 3mg/lt., versus ? 3 mg/dl), DHL (elevada, no elevada, excepto para el pequeño subgrupo de pacientes con enfermedad voluminosa.

Linfoma No Hodgkin Difuso de Células B grandes (DLCL): En un estudio aleatorio, abierto, un total de 399 pacientes ancianos no tratados previamente (edad de 60 a 80 años), con linfoma difuso de células B grandes recibieron quimioterapia CHOP estándar (ciclofosfamida 750 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, vincristina 1.4 mg/m2 hasta un máximo de 2 mg en el día 1, y prednisolona 40 mg/m2/día en los días 1 a 5), cada 3 semanas durante ocho ciclos, o MABTHERA® 375 mg/m2 más CHOP (R-CHOP). MABTHERA® fue administrado en el primer día del ciclo de tratamiento.

El análisis de eficacia incluyó todos los pacientes aleatorizados (197 –CHOP, 202 R-CHOP), y tuvo un seguimiento promedio de 31 meses de duración. Los dos grupos tratados fueron bien balanceados en las características basales y el estatus de la enfermedad. El análisis final confirmó que R-CHOP incrementó significativamente la duración de la supervivencia libre de evento (parámetro principal de la eficacia en donde los eventos fueron muerte, recaída, progresión del linfoma, o aplicación de un tratamiento anti-linfoma) (p=0.0001). El análisis de Kaplan Meier estima que la duración media de la supervivencia libre de evento fue de 35 meses en el grupo R-CHOP comparado con 13 meses en el grupo CHOP, representando una reducción del riesgo de 41%. A los 24 meses, la supervivencia estimada fue de 68.2% en el grupo de R-CHOP y de 57.4% en el grupo CHOP. Un análisis subsecuente de la duración de la supervivencia total llevada a cabo con un seguimiento medio de 60 meses, confirmó el beneficio de R-CHOP sobre el tratamiento CHOP (p=0.0071) con una reducción del riesgo de 32%.

El análisis de los parámetros secundarios (tasas de respuesta, supervivencia libre de progresión, supervivencia libre de enfermedad, duración de la respuesta) confirmaron el efecto del tratamiento de R-CHOP comparado con CHOP. La tasa de respuesta completa después del 8vo., ciclo fue 76.2% en el grupo R-CHOP y 62.4% en el grupo CHOP (p=0.0028). El riesgo de progresión de la enfermedad se redujo cerca de 46% y el riesgo de recaída cerca de 51%.

En todos los subgrupos de pacientes (género, edad, IPI ajustado por edad, estadio Ann Arbor, ECOG, Beta 2 microglobulina, LDH, albúmina, síntomas B, enfermedad nodular, sitios extranodales, afección de la médula espinal), el riesgo relativo para supervivencia libre de evento y la supervivencia total (R-CHOP comparado con CHOP) fueron menores del 0.83 y 0.95 respectivamente. R-CHOP se asoció a mejores tasas de respuesta en pacientes con IPI ajustado a la edad tanto alto como bajo.

Artritis reumatoide: La eficacia y la seguridad de MABTHERA® para aliviar los signos y síntomas de artritis reumatoide quedó demostrada en tres estudios multicéntricos aleatorizados, doble ciego, controlados.

El estudio 1 fue un ensayo clínico comparativo doble ciego, en el que participaron 517 pacientes que no habían respondido adecuadamente a o no toleraban el tratamiento con anticuerpos anti-TNF. Los pacientes elegibles presentaban artritis reumatoide activa grave, diagnosticada de acuerdo a los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR). La variable principal era el porcentaje de pacientes con una respuesta ACR20 en la semana 24. Los pacientes recibieron dos infusiones IV de 1,000 mg de MABTHERA®, cada una ellas tras una infusión IV de 100 mg de metilprednisolona y separadas por un intervalo de 15 días. Todos los pacientes recibieron concomitantemente metotrexato oral (10 a 25 mg/semana), así como 60 mg de prednisolona oral los días 2 a 7 y 30 mg los días 8 a 14 tras la primera infusión.

Los pacientes recibieron seguimiento después de la semana 24 para evaluación a largo plazo, incluyendo evaluación radiográfica a la semana 56. Durante este periodo, los pacientes pudieron haber recibido dosis adicionales de rituximab bajo un esquema de extensión de protocolo abierto.

El estudio 2 fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con doble placebo y multifactorial 3×3, en el que se compararon dos dosis diferentes de rituximab administrado con o sin uno de dos regímenes de corticosteroides en infusión, en asociación con metotrexato semanalmente, en pacientes con artritis reumatoide activa que no habían respondido al tratamiento con al menos otros 5 FARME (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad).

El estudio 3 fue un ensayo clínico de doble ciego, controlado con doble placebo, en el que se evaluó rituximab en monoterapia y en asociación con ciclofosfamida o metotrexato en pacientes con artritis reumatoide activa que no habían respondido antes a uno o más FARME.

El grupo de comparación en los tres estudios recibió metotrexato semanalmente (10 a 25 mg/semana).

Parámetros de la actividad de la enfermedad: En los tres estudios, la administración de 2 veces 1,000 mg de rituximab incrementó la proporción de pacientes con una mejoría del índice ACR de 20% como mínimo en comparación con los pacientes tratados con metotrexato solo (tabla 4). El efecto terapéutico fue similar con independencia de variables como factor reumatoide, edad, sexo, superficie corporal, raza, número de tratamientos anteriores o estado clínico de los pacientes.

También se observó una mejoría clínica y estadísticamente significativa de todos los componentes de la respuesta ACR (número de articulaciones dolorosas e inflamadas, evaluación global del paciente y del médico), índice HAQ [medida de la incapacidad funcional], evaluación del dolor y proteína C reactiva (mg/dl).

Tabla 4. Comparación entre estudios de la respuesta ACR
en la semana 24 (población ITT)

Respuesta ACR

Placebo+MTX

Rituximab+MTX

Estudio 1

n = 201

n = 298

ACR20

36 (18%)

153 (51%)1

ACR50

11 (5%)

80 (27%)1

ACR70

3 (1%)

37 (12%)1

Estudio 2

n = 143

n = 185

ACR20

45 (31%)

96 (52%)2

ACR50

19 (13%)

61 (33%)2

ACR70

6 (4%)

28 (15%)2

Estudio 3

n = 40

n = 40

ACR20

15 (38%)

28 (70%)3

ACR50

5 (13%)

17 (43%)3

ACR70

2 (5%)

9 (23%)3

1 p ? 0.0001; 2 p ? 0.001; 3 p < 0.05.

En el estudio 3, la respuesta ACR20 en los pacientes tratados con rituximab solo fue de 65%, frente al 38% en los que recibieron metotrexato solo (p = 0.025).

En los pacientes tratados con rituximab fue significativamente mayor el descenso del índice de actividad de la enfermedad (DAS28) que en los que recibieron metotrexato solo. Un número significativamente mayor de pacientes tratados con rituximab alcanzó una respuesta EULAR buena o moderada en comparación con los pacientes tratados con metotrexato solo (tabla 5).

Tabla 5. Comparación entre estudios
de las respuestas DAS y EULAR en la semana 24 (población ITT)

Placebo+MTX

Rituximab + MTX
2 × 1 g

Estudio 1

(n = 201)

(n = 298)

Variación del DAS28 [media (DE)]

-0.4 (1.2)

-1.9 (1.6)*

Respuesta EULAR (%)
Ninguna
Moderada
Buena


78%
20%
2%


35%
50%*
15%

Estudio 2

(n = 143)

(n = 185)

Variación media del DAS28 (DE)

–0.8 (1.4)

–2.0 (1.6)

Respuesta EULAR
Ninguna
Moderada
Buena


61%
35%
4%


37%
40%
23%

Estudio 3

n = 40

n = 40

Variación de la DAS [media (DE)]

-1.3 (1.2)

-2.6 (1.3)

Respuesta EULAR
Ninguna
Moderada
Buena


50%
45%
5%


18%
63%
20%

* valor de p < 0.0001; los valores de p no se calcularon en los estudios 2 y 3.

Respuesta radiológica: El estudio 1, fue realizado en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a una o más terapias con inhibidores del FNT, el daño articular estructural fue evaluado radiológicamente y expresado como cambios en la escala total modificada de Sharp y sus componentes, la escala de erosión y la escala de estrechamiento del espacio articular. En la semana 56, los pacientes del grupo rituximab/MTX demostraron una disminución significativa de la progresión radiológica en comparación con los pacientes del grupo de MTX solo. Una mayor proporción de pacientes con rituximab no presentaron progresión erosiva después de la semana 56 (tabla 6).

Tabla 6. Cambios radiográficos medios a la semana 56 del Estudio 1

Study 1

Placebo+MTX

Rituximab +MTX
2 × 1 g

(n = 184)

(n = 273)

Escala total de Sharp

2.31

1.00
p=0.0046

Escala de erosión

1.32

0.59
p=0.0114

Escala de estrechamiento del espacio articular

0.99

0.41
p=0.0006

Proporción de pacientes sin progresión erosiva a la semana 56

52%

61%
p=0.0494

Parámetros de la calidad de vida: Los pacientes tratados con rituximab notificaron una mejoría de todos los parámetros autoevaluados (cuestionarios HAQ-DI, FACIT-F y SF-36, tablas 7 y 8). Se alcanzaron reducciones significativas en las puntuaciones de incapacidad (HAQ-DI) y fatiga (FACIT-F), así como una mejoría de los aspectos sobre salud física y mental del cuestionario SF-36 en los pacientes tratados con rituximab en comparación con los que recibieron metotrexato solo.

Tabla 7. Cuestionario de salud SF-36: Cambio medio y de categoría
de los valores basales hasta la semana 24

Estudio 1

Estudio 2

Placebo+MTX
n = 197

Rituximab+MTX
n = 294

Placebo+MTX
n = 141

Rituximab+MTX
n = 178

Salud mental:

Cambio medio (DE)

1.3 (9.4)

4.7 (11.8)

1.8 (8.0)

3.2 (11.2)

Valor de p*

0.0002

Mejorada

40 (20%)

111 (38%)

29 (21%)

60 (34%)

Sin cambios

128 (65%)

144 (49%)

99 (70%)

90 (51%)

Empeorada

29 (15%)

39 (13%)

13 (9%)

28 (16%)

Valor de p*

0.0015

Salud física:

Cambio medio (DE)

0.9 (5,7)

5.8 (8.5)

1.96 (6.3)

6.1 (8.2)

Valor de p*

< 0.0001

Mejorada

25 (13%)

141 (48%)

37 (26%)

88 (49%)

Sin cambios

158 (80%)

136 (46%)

92 (65%)

81 (46%)

Empeorada

14 (7%)

17 (6%)

12 (9%)

9 (5%)

Valor de p*

< 0.0001

* No se realizó ninguna determinación con los datos del estudio 2.

Salud mental, cambio de la categoría: Cambio > 6.33 = mejorada, -6.33 <= cambio="" <="" 6.33="sin" cambios,="" -6.33="empeorada.

Salud física, cambio de la categoría: Cambio > 5.42 = mejorada, -5.42 <= cambio="" <="" 5.42="sin" cambios,="" -5.42="empeorada.

Tabla 8. Respuestas HAQ y FACIT–F en la semana 24 del estudio 1

Respuesta sem. 24: Cambio del valor basal

Placebo+MTX1
n = 201
media (DE)

Rituximab+MTX1
n = 298
media (DE)

valor de p

HAQ2

-0.1 (0.5)

-0.4 (0.6)

< 0.0001

FACIT-F3

-0.5 (9.8)

-9.1 (11.3)

< 0.0001

1 MTX, 2 Health assessment questionnaire (HAQ), 3 Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F).

En la semana 24 y en los tres estudios, la proporción de pacientes tratados con rituximab con una mejoría clínicamente relevante en el HAQ-DI (definida como descenso de la puntuación total individual de > 0.25) fue mayor que entre los pacientes tratados con metotrexato solo.

Evaluaciones de laboratorio: En los estudios clínicos, el número de pacientes con artritis reumatoide que presentaban anticuerpos anti-quiméricos humanos (HACA siglas en ingles Human anti-chimeric antibodies) fue aproximadamente de 10%. La detección de HACA no fue asociada con deterioro clínico ni con incremento en el riesgo de reacciones a infusiones subsecuentes en la mayoría de los pacientes. La presencia de HACA podría ser asociada con el empeoramiento de las reacciones alérgicas asociadas a la infusión después de la segunda infusión o dosis subsecuentes; rara vez se ha observado la falla en la depleción de células B posterior a la aplicación de dosis adicionales de tratamiento.

Entre los pacientes que dieron positivo al análisis de factor reumatoide (FR) se observaron descensos pronunciados de las concentraciones de FR tras el tratamiento con rituximab en los tres estudios (intervalo: 45 a 64%, figura 1).

Figura 1. Cambio porcentual de la concentración total de FR a lo largo del tiempo en el estudio 1 (población ITT, pacientes FR+)

Las concentraciones plasmáticas de inmunoglobulinas totales, los recuentos totales de linfocitos y las cifras de leucocitos se mantuvieron en general dentro de los límites normales tras la administración de MABTHERA®, con excepción de una caída temporal en el número de leucocitos en las primeras cuatro semanas tras el tratamiento. Los títulos de anticuerpos específicos IgG contra antígenos de paperas, rubéola, varicela, tétanos toxoide, gripe y Streptococcus pneumococci permanecieron estables durante 24 semanas tras la exposición a MABTHERA® en los pacientes con artritis reumatoide.

Los efectos del rituximab en diversos biomarcadores se evaluaron en los pacientes participantes en el estudio 3. En este subestudio se evaluó el impacto de una tanda única de rituximab en los niveles de marcadores bioquímicos, a saber: Marcadores de inflamación [interleucina 6, proteína C reactiva, proteína SAA (suero amiloide A), proteína S100 isotipos A8 y A9], autoanticuerpos (FR y anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados) producción y recambio óseo [osteocalcina y péptido aminoterminal del procolágeno 1 (P1NP)]. El tratamiento con rituximab, en monoterapia o en asociación con metotrexato o ciclofosfamida, redujo los niveles de marcadores inflamatorios significativamente en comparación con el metotrexato solo durante las primeras 24 semanas de seguimiento. Los niveles de marcadores de recambio óseo, osteocalcina y P1NP aumentaron significativamente con rituximab en comparación con metotrexato solo.

Cursos múltiples de tratamiento: Terminado el periodo de estudio comparativo a doble ciego de 24 semanas, los pacientes podían participar en un estudio abierto de seguimiento a largo plazo. Los pacientes recibieron nuevos cursos de MABTHERA® según las necesidades de acuerdo con la evaluación por el médico de la actividad de la enfermedad y sin tener en cuenta la cifra de linfocitos B periféricos. El lapso entre dos cursos fue variable, pero la mayoría de los pacientes fue tratado de nuevo a los 6-12 meses de finalizado el curso anterior. La necesidad de retratamiento fue incluso menos frecuente en algunos pacientes. Cuando se continuó el tratamiento, la respuesta fue al menos de igual magnitud que tras el curso de tratamiento inicial, como mostraba la variación del DAS28 (figura 2).

Figura 2. Variación media del DAS28 a lo largo del tiempo tras el primero y el segundo cursos de tratamiento (población anti-TNF anterior)

Farmacocinética:

Eliminación y distribución:

Linfomas No Hodgkin: Los niveles del suero y vida media del rituximab son proporcionales a la dosis, según se muestra en estudios fase I con pacientes (n=15) con linfoma de células B, reincidentes que recibieron dosis únicas de rituximab a razón de 10, 50, 100 ó 500 mg/m2.

En una cohorte de 14 pacientes entre los 166 pacientes con LNH reincidente o quimiorresistente de bajo grado o folicular incluidos en el estudio pivote fase III a quienes se les administró rituximab (375 mg/m2 en infusión intravenosa semanal, en 4 dosis) la vida media en suero fue 76.3 horas (rango 31.5 a 152.6 horas) después de la primera infusión y 205.8 horas (rango 83.9 a 407.0 horas) después de la cuarta infusión. La Cmáx., media después de la primera y cuarta infusión era 205.6 ± 59.9 mcg/ml y 464.7 ± 119.0 mcg/ml, respectivamente. La depuración plasmática media después de la primera y cuarta infusión era 0.0382 ± 0.0182 lt./h y 0.0092 ± 0.0033 lt./h, respectivamente.

Sin embargo, la variabilidad en los niveles en suero fue amplia. Las concentraciones séricas de rituximab fueron más elevadas en forma estadísticamente significativa en los pacientes que respondieron en comparación a los pacientes que no respondieron, justo antes y después de la cuarta infusión y el post-tratamiento. Las concentraciones séricas se correlacionaron inversamente con la carga tumoral y la cuenta basal de células B CD20+ circulantes. Rituximab fue detectable en plasma durante 3 a 6 meses después de la administración de la última infusión.

La distribución y eliminación no han sido extensamente estudiadas en los pacientes con DLCL, pero los datos disponibles indican que los niveles séricos de rituximab en los pacientes con DLCL son comparables a aquellos niveles en los pacientes con NHL folicular o de bajo grado posterior al tratamiento con dosis similares.

Artritis reumatoide: Tras la administración de dos infusiones IV de rituximab de 1,000 mg cada una, separadas por dos semanas, la vida media terminal fue de 20.8 días (intervalo: 8.58 a 35.9 días); el aclaramiento sistémico medio, de 0.23 lt./día (intervalo: 0.091 a 0.67 lt./día), y el volumen medio de distribución en equilibrio, de 4.6 lt., (intervalo: 1.7 a 7.51 lt.). El análisis farmacocinético de poblaciones de los mismos datos arrojó unos valores medios similares para el aclaramiento sistémico y la vida media: 0.26 lt./día y 20.4 días, respectivamente. El análisis farmacocinético de poblaciones reveló que el área de la superficie corporal (ASC) y el sexo eran las covariables más significativas para explicar la variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos. Tras el ajuste por el ASC, el volumen de distribución era mayor y el aclaramiento más rápido en los sujetos masculinos que en los femeninos. Las diferencias farmacocinéticas asociadas al sexo no se consideraron clínicamente importantes y, por tanto, no es necesario ajustar la dosis. Tras la administración intravenosa de dosis de 500 y 1,000 mg de rituximab en dos ocasiones, separadas por dos semanas, los valores medios de Cmáx., eran de 183 µg/ml (intervalo: 81.8 a 279 µg/ml) y 370 µg/ml (212 a 637 µg/ml), y los de la vida media, de 17.9 días (intervalo: 12.3 a 31.3 días) y 19.7 días (intervalo: 12.3 a 34.6 días), respectivamente. No existen datos farmacocinéticos sobre los pacientes tratados con tandas múltiples de tratamiento. Después de recibir la misma pauta de administración (2 veces 1,000 mg IV, separadas por dos semanas), los parámetros farmacocinéticos en los pacientes con una respuesta inadecuada al tratamiento con anti-TNF fueron similares, con una concentración sérica media máxima de 369 µg/ml y una vida media terminal de 19.2 días.

Farmacocinética en poblaciones especiales: No existen datos farmacocinéticos de pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Contraindicaciones:

MABTHERA® está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida a rituximab, o a cualquiera de los componentes del producto o a las proteínas murinas.

Precauciones generales:

Las infusiones de MABTHERA® deben administrarse en un medio en donde se encuentren disponibles las instalaciones para una resucitación completa y bajo la estrecha supervisión de un oncólogo/hematólogo experimentado.

Se ha presentado hipotensión, fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria, broncoespasmo y angioedema en asociación con la infusión de MABTHERA® como parte de un complejo de síntomas relacionados a la infusión. Estos síntomas generalmente son reversibles con la interrupción de la infusión. Se recomienda el tratamiento de los síntomas relacionados a la infusión, con difenhidramina y acetaminofen. Se puede indicar el tratamiento adicional con broncodilatadores o solución salina IV. En la mayoría de los casos, la infusión puede continuarse con una reducción de 50% en la velocidad (por ejemplo de 100 hasta 50 mg/h), cuando los síntomas se hayan resuelto completamente. La mayoría de los pacientes que han experimentado reacciones relacionadas con la infusión, que no amenazan la vida han podido completar el ciclo completo de la terapia de MABTHERA®.

Los pacientes con un número elevado (> 25,000/mm3) de células malignas circulantes o una elevada carga tumoral, tales como pacientes LLC o linfoma del manto, quienes pueden estar en riesgo elevado de reacciones especialmente severas, relacionadas con la infusión, sólo deben ser tratados cuando se hayan agotado otras alternativas terapéuticas y con extrema precaución. Estos pacientes también deberán ser monitoreados estrechamente durante la primera infusión. Se debe considerar reducir la velocidad durante la primera infusión en estos pacientes.

La insuficiencia respiratoria aguda se puede acompañar de eventos tales como infiltración intersticial pulmonar o edema, visible en el estudio de rayos X de tórax. El síndrome usualmente se manifiesta dentro de una a dos horas de iniciada la primera infusión. En aquellos pacientes en los que se observen eventos pulmonares severos se debe interrumpir inmediatamente la infusión (ver Dosis y vía de administración) y deben recibir un tratamiento sintomático agresivo. Debido a que la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede ser seguida por el deterioro, estos pacientes deben monitorearse estrechamente hasta que se haya resuelto el evento pulmonar (ver Advertencias). Se han reportado reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad, posterior a la administración intravenosa de proteínas a los pacientes. La epinefrina, antihistamínicos y glucocorticoides deben estar disponibles para su uso inmediato en caso de una reacción de hipersensibilidad a MABTHERA®.

Debido a que se puede presentar hipotensión durante la infusión de MABTHERA®, se debe tomar en consideración la suspensión de los medicamentos antihipertensivos 12 horas antes de y durante toda la infusión de MABTHERA®. La angina pectoris o arritmias cardiacas, tales como aleteo auricular y fibrilación, se han presentado en los pacientes tratados con MABTHERA®. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca deben monitorearse estrechamente durante las infusiones.

Aun cuando MABTHERA® no es mielosupresor como monoterapia, se debe tener precaución en los pacientes con cuenta de neutrófilos de < 1.5 a 109/lt., y/ó cuenta de plaquetas de < 75 x 109/lt., ya que la experiencia clínica con dichos pacientes, es limitada. MABTHERA® ha sido utilizado en pacientes que fueron sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con una reducción en la función de la médula ósea, sin mielotoxicidad inducida.

Durante la monoterapia con MABTHERA® se debe tomar en consideración la necesidad de una cuenta regular completa de sangre, incluyendo la cuenta de plaquetas. Cuando MABTHERA® se administra en combinación con la quimioterapia (por ejemplo CHOP o CVP), se debe realizar una cuenta regular completa de sangre, de acuerdo a la práctica médica usual.

Infecciones: En muy raros casos se ha notificado reactivación de hepatitis B, incluidos informes de falla hepática fatal por hepatitis fulminante, en sujetos que estaban recibiendo tratamiento con rituximab o después de éste. Tanto la enfermedad subyacente como la quimioterapia citotóxica constituían factores confusores de los informes, de modo que no puede establecerse una relación causal con el rituximab. No se ha demostrado la hipótesis de que la reactivación de la hepatitis B sea atribuible al rituximab exclusivamente. A los pacientes con antecedentes de hepatitis B se los someterá a un estrecho seguimiento de signos de hepatitis B activa cuando el rituximab se utilice junto con quimioterapia citotóxica.

Inmunización: No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con cualquier vacuna, particularmente vacunas virales vivas, posteriores a la terapia con MABTHERA®. Tampoco se ha estudiado la capacidad para generar una respuesta humoral primaria o amnésica a cualquier vacuna.

Advertencias:

Pacientes con Linfoma No Hodgkin: MABTHERA® está asociado con reacciones vinculadas a la infusión, las cuales pueden estar relacionadas a la liberación de citocina y/u otros mediadores químicos. Las reacciones severas relacionadas a la infusión pueden ser clínicamente indistinguibles de las reacciones de hipersensibilidad o del síndrome de liberación de citocinas. Durante el uso del medicamento en el período de post-comercialización, se han reportado reacciones severas relacionadas a la infusión, con resultados fatales. Las reacciones severas relacionadas a

Definiciones médicas / Glosario
  1. HEMOGLOBINA, Es la sustancia química de la sangre contenida en los glóbulos rojos yencargada del transporte del oxígeno desde los pulmones a todos lostejidos del organismo.
  2. HEPATITIS, Es la inflamación del hígado producida por una infección, un agentequímico o un fármaco.
  3. RAYOS X, Se emplean para exploración y diagnóstico.
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