Leponex

Para qué sirve Leponex , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

NOVARTIS BIOSCIENCES PERU S.A.

Lima – perú


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LEPONEX Ampollas de solución inyectable
Comprimidos

CLOZAPINA

Descripcion

LEPONEX® puede producir agranulocitosis y sólo debe usarse en pacientes:
? Con esquizofrenia que no respondan a los antipsicóticos clásicos o no los toleren, o con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que corran el riesgo de presentar conducta suicida recurrente (véase Indicaciones).
? Con recuentos de leucocitos inicialmente normales: número de leucocitos igual o superior a 3500/mm3 (3,5 x 109/l), y número absoluto de neutrófilos igual o superior a 2000/mm3 (2,0 x 109/l).
? Que puedan someterse a recuentos de leucocitos y recuentos absolutos de neutrófilos con la siguiente periodicidad: semanalmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento y cada cuatro semanas, como mínimo durante el resto del tratamiento. Estos controles deben continuar durante todo el tratamiento, más las cuatro semanas siguientes a la retirada completa de LEPONEX®.
Los médicos que prescriban el medicamento deben cumplir estrictamente las medidas de seguridad establecidas. A los pacientes tratados con LEPONEX® se les recordará en cada consulta que se pongan en contacto con el médico que los esté tratando en cuanto presenten cualquier síntoma o signo de infección. Se debe prestar especial atención a los síntomas pseudogripales, como la fiebre y el dolor de garganta, así como a otros signos de infección, pues pueden constituir manifestaciones de neutropenia.
LEPONEX® debe dispensarse bajo estricta supervisión médica, en conformidad con las recomendaciones oficiales.

ComposiciÓn

COMPOSICIÓN Y FORMAS FARMACÉU­TICAS: Comprimidos de 25 mg o 100 mg de clozapina. Ampollas de SOLUCIÓN INYECTABLE con 50 mg de clozapina por 2 ml.
Con respecto a los excipientes, ver Exci­pientes.
Algunas dosis farmacéuticas y formas farmacéuticas pueden no estar disponibles en todos los países.­

Propiedades farmacolÓgicas

FARMACODINAMIA: Se ha demostrado que LEPONEX® es un antipsicótico que difiere de los antipsicóticos clásicos.
En los experimentos farmacológicos, la clozapina no induce catalepsia ni inhibe el comportamiento estereotipado inducido por la apomorfina o las anfetaminas. Sólo posee una débil actividad bloqueante de los receptores dopaminérgicos D1, D2, D3 y D5, pero tiene efectos muy potentes sobre el receptor D6, además de potentes efectos anti-a-adrenérgicos, anticolinérgicos, antihistamínicos y de inhibición de la reacción de alerta. También se ha demostrado que posee propiedades antiseroto­ninérgicas.
Desde el punto de vista clínico, LEPONEX® produce una rápida e intensa sedación, y ejerce efectos antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia resistente a otros antipsicóticos. En estos casos, LEPONEX® ha aliviado eficazmente los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia en los ensayos clínicos tanto a corto como a largo plazo. En un ensayo clínico doblemente enmascarado realizado en 319 pacientes resistentes al tratamiento, en un plazo de seis semanas se observó una mejoría clínicamente importante en aproximadamente un 30% de los pacientes tratados con LEPONEX®. Dos ensayos no enmascarados de 12 meses de duración mostraron una mejoría clínicamente importante en el 37% de los pacientes durante las primeras seis semanas, y en 39-44% adicional al cabo de los 12 meses de tratamiento. La mejoría se definió como una reducción de la puntuación de la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (Brief Psychiatric Rating Scale) en más de un 20%, en comparación con los valores iniciales. Además, se ha descrito una mejoría de algunos aspectos de la disfunción cognitiva.
Los estudios epidemiológicos han revelado que los intentos de suicidio son aproximadamente siete veces más frecuentes, y la mortalidad por suicidio unas cuatro a seis veces menor, en los pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo tratados con clozapina que en los no tratados. En un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado en el que participaron 980 pacientes, LEPONEX® redujo el riesgo de conducta suicida (medido por los intentos de suicidio y la hospitalizaciones destinadas a evitar el suicidio) en un 26% a lo largo de un periodo de dos años, en comparación con la olanzapina. Este efecto significativo en comparación con la olanzapina se consiguió a pesar de que los pacientes tratados con olanzapina recibieron mucho más tratamiento concomitante con antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos, sedantes y estabilizadores del humor que los pacientes tratados con LEPONEX®.
LEPONEX® es único en el sentido de que prácticamente no produce reacciones extrapiramidales importantes, tales como distonía aguda y disqui­nesia tardía. Además, raras veces produce efectos colaterales parkinsonianos y acatisia. Al contrario de los antipsicóticos clásicos, la clozapina produce un escaso o nulo aumento de la prolactina, con lo que se evitan efectos adversos como la ginecomastia, la amenorrea, la galactorrea y la impotencia.
Las reacciones adversaspotencialmente graves causas por el tratamiento con LEPONEX® son la granulocitopenia y la agranulocitosis, cuya incidencia estimada es del 3% y 0,7% respectivamente (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo)
FARMACOCINÉTICA: La absorción de la clozapina administrada por vía oral es del 90% al 95%; los alimentos no modifican la velocidad ni la magnitud de la absorción.
La clozapina es objeto de un moderado metabolismo del primer paso, y su biodisponibilidad absoluta es del 50% al 60%. En estado de equilibrio, con dos tomas diarias, las concentraciones sanguíneas máximas se alcanzan por término medio a las 2,1 horas (intervalos: 0,4 a 4,2 horas), y el volumen de distribución es de 1,6 l/kg. Aproximadamente el 95% de la clozapina está unida a las proteínas plasmáticas. Su eliminación es bifásica, con una semi-vida terminal de 12 horas (intervalo: 6 a 26 horas). Tras la administración de una dosis única de 75 mg, la semivida terminal media fue de 7,9 horas, y aumentó a 14,2 horas cuando se alcanzó el estado de equilibrio mediante la administración de dosis diarias de 75 mg durante un mínimo de siete días. El aumento de la dosis de 37,5 mg a 75 mg y 150 mg dos veces al día produjo, en estado de equilibrio, aumentos lineales, proporcionales a la dosis, en el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (AUC) y en las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas.
La clozapina se metboliza casi por completo antes de ser secretada. Entre sus principales metabolitos, sólo el desmetilado ha demostrado ser activo. Sus acciones farmacológicas se asemejan a las de la clozapina, pero son considerablemente más débiles y de corta duración.
En la orina y en las heces sólo se detectan cantidades ínfimas de fármaco no modificado; aproximadamente el 50% de la dosis administrada se excreta en forma de metabolitos en la orina, y el 30% en las heces.
DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA: Los datos preclínicos no han revelado ningún riesgo especial para los seres humanos, según los estudios convencionales de seguridad farmacológica, de toxicidad con dosis repetidas, de genotoxicidad y de carcinogenicidad (con respecto a la toxicidad reproductiva, ver Embarazo y lactancia).
Toxicidad tras dosis únicas (aguda): En estudios de toxicidad aguda realizados en ratones, ratas y cobayas, los valores de la LD50 oral oscilaron entre 190 y 681 mg/kg de peso corporal. En el perro, la LD50 oral fue de aproximadamente 145 mg/kg; los signos de sobredosis consistieron en temblor muscular, comportamiento agresivo y vómitos.
Mutagenicidad: La clozapina y sus metabolitos no presentaron potencial genotóxico en las investigaciones sobre la inducción de mutaciones génicas, aberraciones cromosómicas o daños primarios del ADN en una serie de pruebas de mutagenicidad in vitro. No se observó actividad clastogénica in vivo (prueba de los micronúcleos de médula ósea en ratones).
Carcinogenicidad: En ratas Sprague-Dawley (CD) que recibieron el fármaco junto con los alimentos durante 24 meses, las dosis máximas toleradas, de 35 mg/kg/día, no revelaron que la clozapina tuviera potencial carcinogénico. Tampoco hubo indicios de efectos tumorigénicos en dos estudios de ratones Charles River (CD) que recibieron el fármaco junto con los alimentos durante 78 semanas. En el primero de estos estudios se administraron dosis orales de hasta 64 mg/kg a los machos, y de hasta 75 mg/kg a las hembras; en el segundo la ingestión del fármaco fue de 61 mg/kg/día en ambos sexos.
Toxicidad reproductiva: En ratas y conejos no se observó que la clozapina tuviera potencial embriotóxico ni teratogénico. La fertilidad de ratas­ macho tratadas durante 70 días antes del apareamiento no se vio afectada.
En ratas hembra, la fecundidad y el desarrollo prenatal y posnatal de las crías no se vieron afectados negativamente por el tratamiento oral con clozapina antes del apareamiento. Cuando las ratas fueron tratadas durante la última fase de la gestación y durante la lactancia, las tasas de supervivencia se vieron disminuidas en las crías cuyas progenitoras lactantes recibieron dosis de hasta 40 mg/kg de peso corporal, y las crías presentaron signos de hiperactividad. Sin embargo, no se observaron efectos persistentes sobre el desarrollo de las crías después del destete.
EXCIPIENTES: LEPONEX®, comprimidos: estearato de magnes; sílice anhidra coloidal; povidona; talco; almidón de maíz; monohidrato de lactosa.
LEPONEX®, solución inyectable: hidroxianisol butilado; ácido láurico; aceite neutro. Las formulaciones terapéuticas pueden variar según los países.

Usos

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN: Cualquier material no utilizado o resto de material debe eliminarse de acuerdo a las normas locales.
Nota: LEPONEX® debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.

Indicaciones

Esquizofrenia resistente al tratamiento: LEPONEX® está indicado en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento, es decir, pacientes esquizofrénicos que no respondan a los antipsicóticos clásicos o no los toleren.
Por ausencia de respuesta se entiende la ausencia de mejoría clínica satisfactoria, pese a la administración durante un tiempo suficiente de dosis adecuadas de al menos dos antipsicóticos comer­­-
cializados.
Por intolerancia se entiende la imposibilidad de lograr un beneficio clínico suficiente con los antipsicóticos clásicos, debido a la aparición de reacciones adversas neurológicas graves e intra­tables (efectos colaterales extrapiramidales o disquinesia tardía).
Riesgo de conducta suicida recurrente: LEPONEX® está indicado para reducir el riesgo de conducta suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo cuyos antecedentes y estado clínico reciente lleven a pensar que corren un riesgo crónico de volver a presentar conducta suicida. Por conducta suicida se entienden los actos del paciente que suponen gran riesgo para su vida.
Psicosis en el curso de la enfermedad de Parkinson: LEPONEX® está indicado en los trastornos psicóticos que se manifiestan en el curso de la enfermedad de Parkinson cuando el tratamiento convencional haya fracasado.
Por fracaso del tratamiento convencional se entiende la ausencia de control de los síntomas psicóticos o la aparición de un deterioro motor inaceptable desde el punto de vista funcional, después de que se hayan tomado las siguientes medidas:­
? Retirada de la medicación anticolinérgica, incluidos los antidepresivos tricíclicos.
? Intento de reducir la dosis de la medicación antiparkinsoniana con efectos dopaminérgicos.

Efectos adversos

REACCIONES ADVERSAS: Los efectos adversos de la clozapina suelen ser predecibles a partir de sus propiedades farmacológicas; la excepción es la agranulocitosis (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Tabla 1
Frecuencia de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento, estimada a partir de las notificaciones espontáneas y de los ensayos clínicos.

Las reacciones adversas se han ordenado en función de su frecuencia, de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1 1000="" 10),="" infrecuentes="" (≥1="" a="" <1 10="" 100),="" raras="" (≥1="" 000="" a="" <1="" 1000),="" muy="" (<10="" 000)="" incluidos="" los="" informes="" de="" casos="" ais­lados.<="" p="">

Trastornos hemáticos y del sistema linfático

Frecuentes

Leucopenia/disminución del recuento de leucocitos/neutropania, eosi­nofilia, leucocitosis.

Infrecuentes

Agranulacitosis.

Raros

Anemia.

Muy raros

Trombocitopenia, trombocitosis.

Trastornos metabólicos y nutricionales

Frecuentes

Aumento de peso.

Raros

Alteración de la tolerancia a la glucosa, agravación de la diabetes.

Muy raros

Cetoacidosis, coma hiperosmolar, hiperglucemia grave, hipercolestero­lemia, hipertrigliceridemia.

Trastornos psiquiátricos

Raros

Desasosiego, agitación.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Somnolencia/sedación, mareos.

Frecuentes

Visión borrosa, cefalea, temblor, rigidez, acatisia, síntomas extrapirami­dales, crisis epilépticas/convusliones/sacudidas mioclónicas.

Raros

Confusión, delirio.

Muy raros

Disquinesia tardía.

Trastornos cardíacos

Muy frecuentes

Taquicardia.

Frecuentes

Atleraciones electrocardiográficas.

Raros

Colapso circulatorio, arritmias, miocarditis, pericarditis.

Muy raros

Miocardiopatía.

Trastornos del sistema vascular

Frecuentes

Hipertensión, hipotensión ortostática, síncope.

Raros

Tromboembolias.

Trastornos respiratorios

Raros

Aspiración de alimentos ingeridos.

Muy raros

Depresión/paro respiratorio.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Estreñimiento, sialorrea.

Frecuentes

Náuseas, vómitos, serostomía.

Raros

Disfagia.

Muy raros

Hipertrofia parotídea, obstrucción intestinal/íleo/lecaloma.

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes

Elevación de las enzimas hepáticas.

Raros

Hepatitis, ictericia colesiática, pan­creatitis.

Muy raros

Necrosis hepática fulminante.

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo

Muy raros

Reacciones cutáneas.

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

Incontinencia urinaria, retención urinaria.

Muy raros

Nefritis intersticial.

Trastornos del aparato reproductor

Muy raros

Priapismo.

Trastornos generales

Frecuentes

Fatiga, hipertermia benigna, trastornos de la sudoración/regulación de la temperatura.

Infrecuentes

Síndrome maligno por neurolépticos.

Muy raros

Muerte súbita sin causa aparente.

Pruebas complementarias

Raros

Aumento de la CPK.

Interacciones medicamentosas

INTERACCIONES
Interacciones farmacodinámicas: Los medicamentos que conlleven un riesgo importante de producir depresión medular no deben administrarse junto con LEPONEX® (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).
La clozapina puede potenciar los efectos centrales del alcohol, de los inhibidores de la MAO y de los depresores del sistema nervioso central, como los narcóticos, los antihistamínicos y las benzodia­zepinas.
Se recomienda especial precaución al iniciar el tratamiento con LEPONEX® en pacientes que estén recibiendo (o hayan recibido recientemente) una benzodiazepina o cualquier otro psicotrópico, dado que pueden correr mayor riesgo de colapso circulatorio, que en ocasiones raras puede ser profundo y acompañarse de paro cardiaco o respiratorio.­
Dada la posibilidad de que se produzcan efectos aditivos, hay que ser cauto cuando se administren simultáneamente sustancias que posean efectos anticolinérgicos, hipotensores o depresores respiratorios.
El uso simultáneo de litio o de otros agentes con actividad sobre el sistema nervioso central puede aumentar el riesgo de síndrome maligno por neurolépticos.
Debido a sus propiedades anti-a-adrenérgicas, la clozapina puede reducir el efecto hipertensor de la norepinefrina y de otros fármacos predominantemente a-adrenérgicos, e invertir el efecto vasopresor de la epinefrina.
Con la administración conjunta de LEPONEX® y ácido valproico se han descrito casos raros, pero graves, de convulsiones, entre ellos la aparición de convulsiones en pacientes no epilépticos, así como casos aislados de delirio. Es posible que estos efectos se deban a una interacción farmacodinámica cuyo mecanismo no se ha dilucidado.
Interacciones farmacocinéticas: La clozapina es sustrato de muchas isoenzimas del citocromo P-450 (CYP-450), en especial de las isoenzimas 1A2 y 3A4.
Esto reduce el riesgo de interacciones metabólicas causadas por los efectos sobre una determinada isoforma.
No obstante, se necesita cautela en pacientes tratados simultáneamente con otras sustancias inhibidoras o inductoras de estas enzimas.
Hasta ahora no se han observado interacciones clínicamente importantes con los antidepresivos tricíclicos, las fenotiazinas ni los antiarrítmicos de tipo 1c, que son fármacos que se unen a la isoenzima 2D6 del CYP-450.
La administración simultánea de sustancias inductoras del CYP-450 puede reducir las concentraciones plasmáticas de clozapina.
? Entre las sustancias inductoras de CYP-450 3A4 con las que se han descrito interacciones con la clozapina se incluyen, por ejemplo, la carbamazepina, la fenitoína y la rifampicina.
? Entre los insuctores conocidos del CYP-450 1A2 figuran, por ejemplo, el omeprazol y la nicotina. La concentración plasmática de clozapina puede aumentar en caso de detención súbita del abuso de nicotina, produciendo un aumento de los efectos adversos.
La administración simultánea de inhibidores de la actividad de las isoenzimas del CYP-450 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de clozapina.
? Entre las sustancias que se sabe que inhiben la actividad de las principales isoenzimas implicadas en el metabolismo de la clozapina y con las que se han descrito interacciones se encuentran, por ejemplo, la cimetidina, la eritromicinia (3A4) y la fuvoxamina (1A2).
? Los inhibidores potentes del CYP3A, como los antimicóticos azólicos y los inhibidores de la proteasa, también podrían aumentar las concentraciones plasmáticas de clozapina, pero hasta la fecha no se han descrito interacciones.
? La concentración plasmática de clozapina aumenta con la ingestión de cafeína (1A2) y disminuye en cerca de un 50% al cabo de 5 días sin tomar cafeína.
? También se ha descrito aumentos de la concentración plasmática de clozapina en pacientes tratados simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como la paroxetina (1A2), la sertralina, la fluoxetina o el citalopram.

Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

SobredosificaciÓn

SOBREDOSIS: En los casos de sobredosis aguda, intencional o accidental, cuyo desenlace se conoce, la mortalidad ha sido de aproximadamente un 12%. La mayoría de los casos mortales se asociaron con insuficiencia cardiaca o neumonía por aspiración y se produjeron con dosis superiores a 2000 mg. También se han descrito casos que se han recuperado de sobredosis de más de 10 000 mg. No obstante, en algunos adultos, sobre todo los que nunca habían estado expuestos a LEPONEX®, la ingestión de dosis de tan sólo 400 mg ha producido estados comatosos muy graves, y en un caso ha sido mortal. En niños pequeños, la ingestión de 50 a 200 mg ha causado sedación intensa o coma, sin llegar a producir la muerte.
Signos y síntomas: Somnolencia, letargo, arreflexia, coma, confusión, alucinaciones, agitación, delirio, síntomas extrapiramidales, hiperre­flexia, convulsiones; sialorrea, midriasis, visión borrosa, termolabilidad; hipotensión, colapso, taquicardia, arritmias cardiacas; neumonía por aspiración, disnea, depresión o insuficiencia respiratoria.
Tratamiento: Lavado gástrico o administración de carbón activado en las 6 horas siguientes a la ingestión de LEPONEX®. La diálisis peritoneal y la hemodiálisis tienen pocas probabilidades de ser eficaces.
Tratamiento sintomático con monitorización cardiaca continua y vigilancia de la respiración, de los electrolitos y del equilibrio ácido básico. Debe evitarse el uso de epinefrina en el tratamiento de la hipotensión, dado que puede producir un efecto paradójico.
Es necesaria una estrecha supervisión médica durante cinco días como mínimo, puesto que se pueden producir reacciones retardadas.

Embarazo y lactancia

Embarazo: Los estudios sobre la reproducción realizados en animales no han revelado signos de alteración de la fertilidad ni de daño fetal causados por la clozapina.
No obstante, no se ha demostrado que el uso de LEPONEX® sea inocuo en embarazadas.
Por consiguiente, LEPONEX® no debería usarse durante el embarazo si los beneficios clínicos previstos no superan claramente el posible riesgo.
Lactancia: Los estudios realizados en animales indican que la clozapina se excreta en la leche materna; por consiguiente, las mujeres tratadas con LEPONEX® no deberían amamantar.
Mujeres en edad de procrear: Algunas mujeres tratadas con antipsicóticos distintos de LEPONEX® pueden volverse amenorreicas.
La menstruación puede normalizarse al cambiar esos antipsicóticos por LEPONEX®.
Por consiguiente, en las mujeres en edad de procrear deben tomarse medidas anticonceptivas adecuadas.

Efectos en la capacidad de conducir y manipular ma

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Dado que LEPONEX® puede causar sedación y reducir el umbral de convulsión, deben evitarse actividades tales como la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria, sobre todo durante las primeras semanas del tratamiento.

Cómo tomar Y POSOLOGIA

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
La dosis deben ser individualizadas, y cada paciente debe recibir la menor dosis eficaz.
Sólo se debe iniciar el tratamiento con LEPONEX® en pacientes con una cifra de leucocitos igual o superior a 3500/mm3 (3,5 x 109/l), y una cifra absoluta de neutrófilos igual o superior a 2000/mm3 (2,0 x 109/l), o con cifras que se encuentren entre los límites establecidos de normalidad.
Están indicados ajustes de las dosis en los pacientes que también estén recibiendo medicamentos que tengan interacciones farmacocinéticas con la clozapina, tales como las benzodiazepinas o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ver Interacciones).
Se recomienda la siguiente posología para la administración oral: Esquizofrenia resistente al tratamiento: Inicio del tratamiento: Medio comprimido de 25 mg (12,5 mg) una o dos veces al día el primer día, seguido de uno o dos comprimidos de 25 mg el segundo día. Si es bien tolerada, la dosis diaria puede aumentarse poco a poco, en 25 mg a 50 mg de cada vez, con vistas a alcanzar una dosis de hasta 300 mg/día en un plazo de dos a tres semanas. A partir de entonces, si fuera necesario, se puede seguir aumentando la dosis diaria en 50 mg a 100 mg dos veces por semana o, preferiblemente, una vez por semana.
Uso en ancianos: Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis particularmente baja (12,5 mg administrados de una vez el primer día), y aumentarla posteriormente a razón de no más de 25 mg/día.
Uso en niños: No se ha establecido la eficacia ni la inocuidad de LEPONEX® en los niños.
Intervalo de dosis terapéuticas: En la mayoría de los pacientes cabe esperar que la actividad antipsicótica sea eficaz con una dosis de 300 a 450 mg/día, repartida en varias tomas. Algunos pueden ser tratados con dosis menores, mientras que otros pueden necesitar dosis de hasta 600 mg/día. La dosis diaria total puede repartirse de forma desigual, tomando la mayor fracción al acostarse. Respecto a la dosis de mantenimiento, véase más adelante.
Dosis máxima: Algunos pacientes pueden necesitar dosis más elevadas para obtener el máximo beneficio terapéutico. En tal caso se pueden permitir incrementos prudentes (esto es, que no superen los 100 mg) hasta alcanzar una dosis de 900
mg/día. Hay que tener presente que las reacciones adversas (sobre todo las convulsiones) pueden aumentar con dosis superiores a 450 mg/día.
Dosis de mantenimiento: Una vez que se haya logrado el máximo beneficio terapéutico, muchos pacientes pueden ser tratados eficazmente con dosis de mantenimiento menores. Por consiguiente, se recomienda una cautelosa reducción gradual de la dosis. El tratamiento debe continuar durante seis meses como mínimo. Si la dosis diaria no supera los 200 mg, puede ser suficiente una única toma diaria, por la noche.
Finalización del tratamiento: Cuando se tenga previsto suspender el tratamiento con LEPONEX®, se recomienda reducir la dosis gradualmente a lo largo de una o dos semanas. Si fuera necesario suspenderlo bruscamente (por ejemplo, en caso de leucopenia), el paciente debe ser observado cuidadosamente, por si se produjera una recurrencia de los síntomas psicóticos o aparecieran síntomas relacionados con el rebote colinérgico, tales como sudoración profusa, cefalea, náuseas, vómitos y diarrea.
Reanudación del tratamiento: Cuando hayan transcurrido más de dos días de la última dosis de LEPONEX®, el tratamiento debe reanudarse con 12,5 mg (medio comprimido de 25 mg), administrados una o dos veces el primer día. Si esta dosis es bien tolerada, se puede aumentar hasta el nivel terapéutico más rápidamente que lo aconsejado para el tratamiento inicial. No obstante, este nuevo aumento gradual de la dosis debe hacerse con mucha cautela en todo paciente que haya sufrido antes un paro respiratorio o cardiaco durante la administración inicial (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo), aunque posteriormente haya tolerado bien el aumento paulatino de la dosis hasta el nivel terapéutico.
Los pacientes que presenten recuentos bajos de leucocitos debido a neutropenia étnica benigna merecen especial atención, pero pueden ser tratados con LEPONEX® si se cuenta con la aprobación de un hematólogo.
Vigilancia del número de leucocitos y del número absoluto de neutrófilos: En los 10 días anteriores al comienzo del tratamiento con LEPONEX® se debe realizar un recuento de leucocitos y una fórmula leucocitaria para asegurarse de que el tratamiento sólo se administrará a pacientes con cifras normales de leucocitos
(> 3500/mm3) y neutrófilos (> 2000/mm3). Tras el inicio del tratamiento con LEPONEX®, el número de leucocitos y el número absoluto de neutrófilos deben determinarse semanalmente durante 18 semanas; posteriormente, estas determinaciones se repetirán al menos una vez cada cuatro semanas a lo largo de todo el tratamiento, y durante las cuatro semanas posteriores a su completa interrupción.
En cada consulta se le recordará al paciente que debe ponerse en contacto con su médico en cuanto presente cualquier tipo de infección, fiebre, dolor de garganta u otros síntomas pseudogripales. Ante la aparición de cualquier signo o síntoma de infección se debe realizar inmediatamente una fórmula leucocitaria.
Cifras bajas de leucocitos o neutrófilos: Las evaluaciones hematológicas deben realizarse al menos dos veces por semana si durante las primeras 18 semanas de tratamiento con LEPONEX® el número de leucocitos disminuye a 3000-3500/mm3, o si el número absoluto de neutrófilos baja a 1500-2 000/mm3.
Las evaluaciones hematológicas también deben realizarse al menos dos veces por semana si después de las primeras 18 semanas de tratamiento con LEPONEX® el número de leucocitos disminuye a 2500-3000/mm3, o si el número absoluto de neutrófilos baja a 1000-1500/mm3.
Además, el recuento y la fórmula leucocitaria deben repetirse si durante el tratamiento con LEPONEX® el número de leucocitos disminuye de forma sustancial en comparación con el valor inicial. Se considera substancial una reducción de 3000 leucocitos/mm3 o más de una sola vez o una reducción acumulada de 3000/mm3 o más lo largo de tres semanas.
Es obligatorio suspender inmediatamente la administración de LEPONEX® cuando el número de leucocitos sea inferior a 3000/mm3, o el número absoluto de neutrófilos inferior a 1500/mm3, durante las primeras 18 semanas de tratamiento, o cuando el número de leucocitos sea inferior a 2500/mm3, o el número absoluto de neutrófilos inferior a 1000/mm3, tras las primeras 18 semanas de tratamiento. En tales casos, el recuento y la fórmula leucocitaria deben repetirse diariamente, y los pacientes deben ser vigilados de cerca por si presentaran síntomas pseudogripales u otros síntomas de infección. Tras la suspensión de LEPONEX® es necesario seguir realizando análisis de sangre hasta que se corrijan las alteraciones hematológicas.
Si después de la retirada de LEPONEX® el número de leucocitos sigue bajando hasta menos de 2000/mm3, o si el número absoluto de neutrófilos sigue bajando hasta menos de 1000 mm3, la conducta clínica a seguir debe ser orientada por un hematólogo con experiencia. A ser posible, el paciente será remitido a una unidad hematológica especializada, donde se podrá proceder al aislamiento de protección y a la administración de
GM-CSF (factor estimulador de las colonias de granulocitos-macrófagos) o G-CSF (factor estimu­lador de las colonias de granulocitos). Se recomienda suspender el tratamiento con factores estimuladores de las colonias cuando el número de neutrófilos haya vuelto a valores superiores a
1000/mm3.
Otras precauciones:
En caso de eosinofilia se recomienda suspender el tratamiento con LEPONEX® si el número de eosinófilos supera los 3000/mm3. El tratamiento sólo se debe reanudar cuando el número de eosinófilos sea inferior a 1000/mm3.
En caso de trombocitopenia se recomienda suspender el tratamiento con LEPONEX® si el número de plaquetas es inferior a 50 000/mm3.
Durante el tratamiento con LEPONEX® puede aparecer hipotensión ortostática, con o sin síncope. En ocasiones rara (aproximadamente un caso por cada 3000 pacientes tratados con LEPONEX®), el colapso puede ser profundo y acompañarse de paro cardiaco o respiratorio. Esto es más probable durante la fase inicial de aumento gradual de la dosis, en relación con aumentos rápidos de ésta; en ocasiones muy raras ha ocurrido incluso tras la primera dosis.
Por consiguiente, al inicio del tratamiento los pacientes necesitan una estrecha vigilancia médica. Raramente durante el primer mes de tratamiento, y muy raramente a partir de entonces, puede producirse taquicardia persistente en reposo, acompañada de arritmias, disnea o síntomas y signos de insuficiencia cardiaca. La aparición de estos síntomas y signos requiere un estudio diagnóstico urgente para descartar una miocarditis, especialmente durante el periodo de aumento gradual de la dosis. Si se confirma el diagnóstico de miocarditis hay que suspender la administración de LEPONEX®. Estos signos y síntomas también pueden aparecer, aunque muy raramente, en fases más tardías del tratamiento, y pueden estar relacionado con una miocardiopatía. Se debe realizar una investigación más detallada, y si se confirma el diagnóstico hay que detener el tratamiento, a no ser que los beneficios para el paciente superen claramente los riesgos.
En pacientes con enfermedad de Parkinson es necesario vigilar la tensión arterial en bipedes­tación y en decúbito durante las primeras semanas del tratamiento.
En pacientes con antecedentes de convulsiones o con trastornos renales o cardiovasculares (nótese que los trastornos renales o cardiovasculares graves constituyen contraindicaciones), la dosis inicial debe ser de 12,5 mg en una toma el primer día, aumentándola de forma lenta y gradual.
Los pacientes con trastornos hepáticos estables preexistentes pueden recibir LEPONEX®, pero deben someterse periódicamente a pruebas funcionales hepáticas. Estas pruebas deben realizarse de inmediato en pacientes con síntomas de posible disfunción hepática, tales como náuseas, vómitos o anorexia, durante el tratamiento con LEPONEX®. Si la elevación de los valores de estas pruebas es clínicamente importante o si aparecen síntomas de ictericia, se debe interrumpir el tratamiento con LEPONEX®, el cual sólo se podrá reanudar­ (ver Posología y forma de adminis­tración, Reanudación del tratamiento) cuando los resultados de las pruebas funcionales hepáticas se hayan normalizado. En estos casos se vigilará de cerca la función hepática tras la reanudación de la administración de LEPONEX®.
La clozapina tiene una actividad anticolinérgica que puede producir efectos indeseables sistémicos. Está indicada una cuidadosa vigilancia en caso de hipertrofia prostática y glaucoma de ángulo estrecho. Probablemente a causa de sus propiedades anticolinérgicas, LEPONEX® se ha asociado con grados variables de alteración del peristaltismo intestinal, desde estreñimiento hasta obstrucción intestinal, fecaloma e íleo paralítico (ver Reacciones adversas). Ocasionalmente estos casos han sido mortales.
Durante el tratamiento con LEPONEX® los pacientes pueden sufrir elevaciones transitorias de la temperatura por encima de los 38 ºC, cuya incidencia máxima se registra durante las tres primeras semanas del tratamiento. Por lo general esta fiebre es benigna. Ocasionalmente puede asociarse a aumentos o disminuciones del número de leucocitos. Los pacientes con fiebre deben ser evaluados cuidadosamente para descartar posibles infecciones subyacentes o agranulocitosis. Si la fiebre es alta puede tratarse de un síndrome maligno por neurolépticos.
Ocasionalmente se ha descrito hiperglicemia grave, que a veces ha producido cetoacidosis/coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes de hiperglicemia. Aunque no e ha establecido de forma definitiva una relación causal con el usos de LEPONEX®, las concentraciones de glucosa han vuelto a la normalidad en la mayoría de los pacientes tras la suspensión de LEPONEX®, y su reanudación ha llevado a la reaparición de la hiperglicemia en algunos casos. No se han estudiado los efectos de LEPONEX® sobre el metabolismo de la glucosa en pacientes con diabetes. En pacientes sin antecedentes de hiperglicemia se han descrito alteraciones de la tolerancia a la glucosa, hiperglicemia grave, cetoacidosis y coma hiper­osmolar. Se deben tener en cuenta posibles exacerbaciones en pacientes tratados con LEPONEX® que presenten síntomas de hipergli­cemia, tales como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad. En pacientes con hiperglicemia importante aparecida durante el tratamiento se debe considerar la necesidad de suspender la administración de LEPONEX®.
Existe un riesgo de alteración del equilibrio metabólico y de que se produzca una ligera alteración de la homeostasis de la glucosa así como la posibilidad de que se desenmascare un estado prediabético o se agrave una diabetes preexis­tente.
Dado que LEPONEX® puede causar sedación y aumento de peso, con el consiguiente aumento del riesgo de tromboembolia, se debe evitar la inmovilización de los pacientes.
Uso en ancianos: Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis particularmente baja (12,5 mg en una toma el primer día) y limitar los incrementos posteriores a 25 mg/día.
Los estudios clínicos sobre LEPONEX® no han incluido a un número suficiente de personas de 65 años o más, por lo que no se sabe si responden de modo diferente a las personas más jóvenes.
Durante el tratamiento con LEPONEX® puede producirse hipotensión ortostática y ha habido algunos informes de casos de taquicardia, a veces sostenida, en pacientes tratados con este medicamento. Los pacientes de edad avanzada, en especial aquellos con alteraciones de la función cardiovascular pueden ser más sensibles a estos efectos.
Los ancianos también pueden ser particularmente sensibles a los efectos anticolinérgicos de la clozapina, tales como la retención urinaria y el estreñimiento.

Almacenamiento

CONSERVACIÓN: No conservar a temperaturas superiores a 30 ºC.
LEPONEX®, no se debe utilizar después de la fecha marcada con «EXP» en el envase.

PresentaciÓn

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Telf.: 494-2788, Fax: 494-2673
Definiciones médicas / Glosario
  1. DELIRIO, Es un estado de confusión aguda debido habitualmente a una enfermedad general grave, a un accidente o a una infección que produzca fiebre alta.
  2. ICTERICIA, Es la pigmentación amarilla del blanco de los ojos o de la piel, provocada por un exceso de bilirrubina en la sangre que acaba depositándose en los tejidos.
  3. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
  4. TEMBLOR, Todas las personas tienen un ligero temblor que puede apreciarse mejor en las manos si se extienden los brazos y que tiende a aumentar con la edad. El temblor normal es tan leve que en condiciones normales no se nota.
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