Lanfetil Capsulas

LANFETIL

CAPSULAS
Profilaxis del rechazo agudo en alotrasplantes renales

LANDSTEINER SCIENTIFIC,S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Mofetilo.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada cápsula contiene:

Micofenolato de mofetilo ………. 250 mg

Excipiente, cbp …………………. 1 cápsula

Indicaciones terapeuticas:

Prevención del rechazo agudo del injerto y para el tratamiento del rechazo refractario del injerto en pacientes sometidos a alotrasplante renal.

Prevención del rechazo agudo del alotrasplante cardiaco y para una mayor supervivencia del injerto en el primer año.

Prevención del rechazo agudo del injerto en pacientes sometidos a alotrasplante hepático.

LANFETIL^® debe utilizarse concomitantemente con ciclosporina y corticosteroides.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El micofenolato de mofetilo es el éster 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico (MPA). El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosin-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), que inhibe, por tanto, la síntesis de novo de los nucleótidos de la guanosina, sin incorporación al ADN. El mecanismo por el cual el MPA inhibe la actividad enzimática de la IMPDH, parece estar relacionado con la habilidad del MPA para mimetizar estructuralmente al cofactor del dinucleótido de nicotinamida y adenina, y la molécula catalítica de agua. Esto previene la oxidación del IMP a xantosa-5’-monofosfato, esta oxidación es un paso decisivo en la biosíntesis de novo del nucleótido de guanosina. El MPA tiene un efecto citostático más potente en los linfocitos que en otras células, porque la proliferación de los linfocitos T y B depende de forma crítica de la síntesis de novo de las purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar vías alternas.

Eficacia: Durante estudios clínicos que se llevaron a cabo para la prevención de episodios de rechazo a trasplantes renal, cardiaco y hepático, se administró LANFETIL^® en combinación con los siguientes agentes: globulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina y corticosteroides. Además, LANFETIL^® ha sido administrado en combinación con ciclosporina y corticosteroides para el tratamiento en episodios de rechazo refractario del trasplante renal. Previo al tratamiento con LANFETIL^®, los pacientes pudieron haber recibido globulina antilinfocítica, globulina antitimocítica y OKT3. LANFETIL^® ha sido administrado en estudios clínicos con daclizumab y tacrolimus.

Prevención al rechazo del órgano: La seguridad y eficacia de LANFETIL^® en combinación con corticosteroides y ciclosporina para la prevención del rechazo del injerto han sido evaluadas en tres estudios clínicos: uno con pacientes que se sometieron a trasplante renal, otro con pacientes sometidos a trasplante cardiaco y otro con pacientes sometidos a trasplante hepático. Todos los estudios clínicos realizados fueron aleatorios, doble ciego y multicéntricos.

Trasplante renal: Los tres estudios realizados compararon dos niveles de dosis para LANFETIL^® administrado oralmente (1 g dos veces al día y 1.5 g dos veces al día) con azatioprina (2 estudios) o placebo (1 estudio) cuando se administró en combinación con ciclosporina y corticosteroides para prevenir episodios de rechazo agudo. El punto clave de la eficacia primaria fue la proporción de pacientes en cada grupo, quienes experimentaron falla del tratamiento dentro de los 6 primeros meses después del trasplante (definido como rechazo agudo de tratamiento demostrado por una biopsia o muerte, pérdida del órgano o terminación temprana del estudio por alguna razón sin una biopsia previa que demuestre el rechazo).

LANFETIL^® fue estudiado en los siguientes regímenes terapéuticos:

• Inducción con globulina antitimocítica/micofenolato de mofetilo o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides.
• Micofenolato de mofetilo o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides.
• Micofenolato de mofetilo o placebo/ciclosporina/corticosteroides.

LANFETIL^® en combinación con corticosteroides y ciclosporina, reduce (significancia estadística del nivel de < 0.05) la incidencia de falla en el tratamiento dentro de los primeros 6 meses después del trasplante.

Farmacocinética:

La farmacocinética de micofenolato de mofetilo ha sido estudiada en pacientes con trasplante renal, cardiaco y hepático. En general, el perfil farmacocinético de MPA es similar en pacientes con trasplante renal y cardiaco. En el periodo temprano de trasplante hepático los pacientes recibieron una dosis oral de 1.5 g de MMF o una dosis IV de 1 g de MMF que fue similar a los niveles de MPA comparados en los pacientes con trasplante renal que recibieron dosis orales o IV de 1 g de MMF.

Absorción: Tras su administración oral e intravenosa, el micofenolato de mofetilo se absorbe rápida y ampliamente, transformándose a continuación en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolización presistémica completa. La biodisponibilidad media del micofenolato de mofetilo administrado por vía oral, determinada a partir del área bajo la curva (ABC) del MPA es del 94% en comparación con la del micofenolato de mofetilo intravenoso. El micofenolato de mofetilo puede medirse sistemáticamente durante la infusión intravenosa; sin embargo, después de su administración oral se encuentra por debajo del límite inferior de cuantificación (0.4 µg/ml).

En los pacientes sometidos a trasplante renal, cardiaco o hepático, los valores medios del área bajo la curva (ABC) y Cmáx del MPA en el periodo inmediatamente posterior al trasplante (postrasplante inmediato, < 40 días) fueron del orden de 30 y 40%, respectivamente, más bajos que en el postrasplante tardío (3 a 6 meses después del trasplante). Los valores del ABC del MPA obtenidos después de la administración intravenosa de 1 g de LANFETIL^® dos veces al día a la velocidad de infusión recomendada de pacientes en la fase inmediata posterior al trasplante renal, son comparables a los observados tras la administración oral de la misma dosis. En pacientes con trasplante hepático, que recibieron por infusión IV 1 g de LANFETIL^® dos veces al día, seguido de 1.5 g de LANFETIL^® dos veces al día por vía oral, los valores del ABC del MPA resultantes son similares a los encontrados en pacientes con trasplante renal administrados con 1 g de LANFETIL^® dos veces al día.

Los alimentos no influyen en el grado de absorción (ABC del MPA) del micofenolato de mofetilo cuando se administra en dosis de 1.5 g dos veces al día en pacientes sometidos a trasplante renal. Sin embargo, en presencia de alimentos se produce una disminución de 40% en la Cmáx del MPA.

Distribución: Habitualmente se han observado aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de 6 a 12 horas de la administración, lo cual denota la existencia de recirculación enterohepática. Con la coadministración de colestiramina (4 g tres veces al día), se produce una reducción del ABC del MPA del orden del 40%, lo que es indicativo de una interrupción de la recirculación enterohepática. En concentraciones clínicamente relevantes, la unión del MPA a la albúmina plasmática es del 97%.

Metabolismo: El MPA se metaboliza principalmente por la gucuronil-transferasa, para tomar el glucurónido fenólico del MPA (MPAG), que carece de actividad farmacológica. En presencia de recirculación enterohepática, el MPAG se transforma in vivo en MPA libre.

Eliminación: La cantidad del fármaco excretada en forma de MPA con la orina es desdeñable (< 1% de la dosis). Tras la administración por vía oral de micofenolato de mofetilo radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada era completa. Un 93% de la dosis se recuperó en la orina, y 6% en la heces. La mayor parte (alrededor de 87%) de la dosis administrada se excreta por la orina en forma de MPAG.

Las concentraciones clínicas encontradas de MPA y MPAG no son removidas por hemodiálisis. Asimismo, a concentraciones altas de MPAG (100 µg/ml) pequeños rastros de MPAG son removidos. Por la interferencia de la circulación enterohepática del medicamento, los ácidos biliares sucuestrantes como la colestiramina reduce el área bajo la curva de MPA.

Bioequivalencia: La bioequivalencia de dosis orales de LANFETIL^® ha sido evaluada. Dos tabletas de 500 mg han mostrado ser bioequivalentes a 4 tabletas de 250 mg.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal grave: En un estudio con dosis orales únicas de micofenolato de mofetilo (6 sujetos por grupo), los valores medios de ABC del MPA en los sujetos con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml/min/1.73 m²) fueron 28 a 75% más altos que los valores medios registrados en individuos sanos normales o en sujetos con insuficiencia renal de menor grado.

Sin embargo, el valor medio de ABC del MPAG tras dosis única fue 3 a 6 veces más alto en los sujetos con insuficiencia renal grave que en los que presentaban insuficiencia renal leve o en voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato de mofetilo en pacientes con insuficiencia renal crónica grave.

Pacientes con retardo funcional del injerto renal: En pacientes con retardo funcional del injerto renal, el valor medio de ABC0-12 del MPA era comparable al observado en pacientes sin retardo. El valor medio de ABC0-12 del MPAG era 2 a 3 veces más alto que en los pacientes sin retardo funcional del injerto.

Pacientes con insuficiencia hepática: Sobre todo, la farmacocinética de MPA y MPAG experimentó relativamente pocos cambios por las lesiones del parénquima hepático en voluntarios con cirrosis alcohólica dosificados con MMF por vía oral o intravenosa. Los efectos de la hepatopatía en este proceso dependen probablemente de la enfermedad concreta de que se trate. Sin embargo, una hepatopatía con afectación predominantemente biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente.

Ancianos: No se ha realizado ningún estudio específico sobre la farmacocinética de LANFETIL^® en pacientes ancianos.

Contraindicaciones:

Se han descrito reacciones alérgicas a LANFETIL^®.

Por consiguiente, este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al micofenolato de mofetilo o al ácido micofenólico.

Advertencias:Como ocurre en los tratamientos inmunosupresores con asociaciones medicamentosas, los pacientes que reciben LANFETIL^® como parte de un régimen inmunosupresor corren un mayor riesgo de linfomas y otras enfermedades neoplásicas, en especial de la piel (ver Reacciones secundarias y adversas). Este riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado.

Como en todos los pacientes con un riesgo elevado de cáncer cutáneo, debe limitarse la exposición a la luz solar y a los rayos UV, utilizando prendas de vestir protectoras y un filtro solar con un alto factor de protección.

Pacientes que reciben LANFETIL^® deberán ser instruidos para reportar inmediatamente cualquier evidencia de infección, sangrado o cualquier otra manifestación de supresión de la médula ósea.

Una inmunosupresión excesiva puede aumentar también la vulnerabilidad a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas, infecciones fatales y sepsis (ver Reacciones secundarias y adversas).

Precauciones generales:

Los pacientes que estén bajo tratamiento médico con LANFETIL^® deben ser advertidos que durante este periodo las vacunas pueden ser menos efectivas, asimismo que debe evitarse el uso de vacunas con organismos vivos atenuados.

La vacuna contra la influenza deberá ser valorada. Los prescriptores deberán referirse a las guías internacionales de vacunas contra la influenza.

Debido a que LANFETIL^® ha sido asociado a un incremento en la incidencia de eventos adversos del aparato digestivo, incluyendo casos poco frecuentes de úlceras gastrointestinales, hemorragia y perforación, LANFETIL^® debe ser administrado con precaución en pacientes con problemas activos del aparato digestivo.

Como LANFETIL^® es un inhibidor de la inosina-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), teóricamente debiera ser evitado en pacientes con deficiencia hereditaria de hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa (HGPRT), como en el caso del síndrome de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller.

Se recomienda que LANFETIL^® no se administre concomitantemente con azatioprina debido a que ambos fármacos tienen el potencial de causar supresión de médula ósea y su administración concomitante no ha sido estudiada.

Teniendo en cuenta la reducción significativa de ABC del MPA que produce la colestiramina, la administración concomitante de micofenolato de mofetilo y fármacos que interfieran en la recirculación enterohepática exige precaución, dada la posibilidad de que disminuya la eficacia de LANFETIL^® (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

La administración de dosis mayores de 1 g dos veces al día en pacientes con insuficiencia renal crónica debe ser evitada (ver Farmacocinética y farmacodinamia, y Dosis y vía de administración en Pautas posológicas especiales).

En los pacientes postrasplantados no se recomienda ajustar la dosis cuando hay disminución en el funcionamiento del riñón trasplantado, pero los pacientes deberán ser cuidadosamente monitoreados (ver Farmacocinética y farmacodinamia, y Dosis y vía de administración en Pautas posológicas especiales). No existen hasta el momento datos disponibles de pacientes con trasplante hepático o renal que presenten concomitantemente insuficiencia renal grave.

En pacientes ancianos puede haber un incremento en el riesgo de eventos adversos comparado con individuos jóvenes (ver Reacciones secundarias y adversas).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo y lactancia:

Embarazo: categoría C. Los sistemas hematopoyético y linfoide fueron los primeros órganos afectados en los estudios toxicológicos llevados a cabo con micofenolato de mofetilo en ratas, ratones, perros y monos.

Esos efectos ocurrieron a niveles de exposición sistémica equivalentes o menores que la dosis recomendada de 2 g/día para receptores de trasplante renal. En los perros se observaron efectos gastrointestinales a las dosis sistémicas equivalentes o menores que las dosis clínicas recomendadas.

Los efectos renales y gastrointestinales relacionados con la deshidratación fueron también observados en el mono a la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalentes o mayores que la exposición clínica).

El perfil no clínico de toxicidad de micofenolato de mofetilo parece ser coincidente con los eventos adversos observados en estudios clínicos realizados en humanos, lo cual ahora proporciona datos de seguridad y de mayor relevancia en la población de pacientes (ver Reacciones secundarias y adversas).

Se registraron efectos adversos en el desarrollo fetal (incluidas malformaciones) cuando se administró el fármaco en ratas y conejas preñadas durante la organogénesis. Estas respuestas se produjeron con dosis menores que las asociadas con toxicidad para las madres y más bajas que la dosis clínica recomendada para los trasplantes de riñón, corazón o hígado.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Ahora bien, considerando que micofenolato de mofetilo ha demostrado tener efectos teratógenos en animales, podría causar daños fetales si se administrara en mujeres embarazadas. Por consiguiente, no debe prescribirse a mujeres embarazadas, salvo que los beneficios esperados sean mayores que el riesgo para el feto.

Las mujeres con riesgo de embarazo deben tener una prueba de embarazo negativa en sangre o en orina con una sensibilidad de al menos 50 mUI/ml en la semana previa al inicio de la terapia. Se recomienda al médico no iniciar el tratamiento hasta disponer de una prueba de embarazo negativa.

Se debe aplicar un método anticonceptivo eficaz antes de iniciarse el tratamiento con LANFETIL^®, a lo largo del mismo y durante las 6 semanas siguientes a su terminación, aunque la paciente presente una historia de infertilidad, salvo que ésta se deba a una histerectomía. Si no es la abstinencia el método elegido, han de aplicarse simultáneamente dos formas eficaces de prevención del embarazo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

De producirse un embarazo durante el tratamiento, médico y paciente deben considerar juntos si conviene o no continuar con el embarazo. Los estudios realizados en ratas han demostrado que el micofenolato de mofetilo se excreta con la leche.

No se sabe si este fármaco pasa también a la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana y teniendo en cuenta la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes por la acción del micofenolato de mofetilo, debe decidirse entre la suspensión de la lactancia materna y la del consumo del fármaco considerando la importancia del medicamento para la madre.

Reacciones secundarias y adversas:

Resulta frecuentemente difícil establecer los efectos secundarios asociados al uso de los inmunosupresores ante las enfermedades subyacentes del paciente y el uso concomitante de muchos otros medicamentos.

Experiencia durante los estudios clínicos: Los principales efectos adversos relacionados con la administración de LANFETIL^® en la prevención del rechazo de trasplante renal, cardiaco o hepático, asociado a ciclosporina y corticosteroides incluyen diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos; también se ha observado una incidencia mayor de ciertos tipos de infección como por ejemplo, infecciones oportunistas (ver Advertencias).

El perfil de seguridad de LANFETIL^® en los pacientes tratados por rechazo refractario del injerto renal fue similar al observado en los tres estudios clínicos controlados sobre prevención del rechazo renal con una dosis de 3 g diarios. En comparación con los pacientes que recibieron corticosteroides por vía IV, en los tratados con LANFETIL^® los efectos adversos predominantes notificados con mayor frecuencia fueron diarrea y leucopenia, seguidos de anemia, dolor abdominal, sepsis, náuseas o vómitos y dispepsia.

Neoplasias: Al igual que el tratamiento inmunosupresor con asociaciones de diversos fármacos, los pacientes que reciben LANFETIL^® como parte de un régimen inmunosupresor corren un mayor riesgo de sufrir linfomas y otras enfermedades neoplásicas, en especial de la piel (ver Advertencias). Se desarrolló enfermedad linfoproliferativa o linfoma en 0.4 a 1% de los pacientes que recibieron LANFETIL^® (2 ó 3 g al día) en combinación con otros inmunosupresores utilizados en estudios clínicos controlados de pacientes con trasplante renal, cardiaco y hepático con seguimiento a 1 año.

El carcinoma de piel diferente al melanoma se presentó en 1.6 a 4.2% de los pacientes; otros tipos de malignidades ocurrieron en 0.7 a 2.1% de los pacientes. Un estudio de seguridad a 3 años de pacientes con trasplantes renal y cardiaco no reportó cambios inesperados en la incidencia de la malignidad comparada con los datos observados a 1 año. Los pacientes con trasplante hepático fueron seguidos por un periodo mayor a un año, pero menor a 3 años.

En los estudios controlados de pacientes con tratamiento al rechazo renal refractario, la tasa de linfomas fue del 3.9%, con un seguimiento promedio de 42 meses.

Infecciones oportunistas: Todos los pacientes trasplantados tienen un riesgo elevado de presentar infecciones oportunistas, este riesgo se incrementa directamente proporcional a la dosis total inmunosupresora. La más común de las infecciones oportunistas en pacientes que recibieron micofenolato de mofetilo (2 ó 3 g al día) con otros inmunosupresores en estudios controlados de trasplante renal (datos de 2 g), cardiaco y hepático con seguimiento a un año fueron: Candida mucocutánea, síndrome de viremia por CMV y herpes simple. La proporción de pacientes con síndrome de viremia por CMV fue del 13.5%.

Pacientes ancianos (? de 65 años), particularmente en aquellos que recibieron LANFETIL^® como parte de su régimen inmunosupresor, pueden tener un riesgo mayor para ciertas infecciones, incluyendo enfermedad invasiva de tejidos por citomegalovirus, posible hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar comparativamente con individuos jóvenes (ver Precauciones generales).

Perfil de seguridad de LANFETIL^® después de la administración oral: Eventos adversos reportados en ? 10% y entre 3% ? 10% de los pacientes tratados con LANFETIL^® en los estudios clínicos controlados sobre prevención del rechazo de trasplante renal (tres estudios con 2 y 3 g), un estudio controlado sobre trasplante cardiaco y uno sobre trasplante hepático.

Efectos secundarios generales: Astenia, fiebre, cefalea, infección, dolor (abdominal, lumbar, pélvico, torácico), edema, sepsis escalofríos, infección, ascitis, quistes (linfocele e hidrocele), celulitis, abscesos, fiebre, peritonitis, distensión abdominal, edema facial, síndrome gripal, hemorragia, hernia, malestar general, palidez.

Hemáticos y linfáticos: Anemia (anemia hipocrómica), leucocitosis, leucocitopenia, trombocitopenia, equimosis, leucocitosis, equimosis, policitemia, trombocitopenia, petequias, aumento del tiempo de protrombina, aumento del tiempo de tromboplastina, pancitopenia.

Urogenitales: Hematuria, necrosis tubular, infección urinaria, albuminuria, disuria, hidronefrosis, oliguria, hematuria, poliuria, poliuria nocturna, polaquiuria, impotencia, insuficiencia renal aguda, incontinencia.

Cardiovasculares: Hipertensión, arritmia, bradicardia, insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial, taquicardia, derrame pericárdico, angina de pecho, hipotensión postural, arritmias (extrasístoles supraventriculares), trombosis, fibrilación auricular, vasodilatación, síncope, insuficiencia cardiaca congestivo-venosa, vasospasmo, aumento de la presión venosa.

Metabólicos y nutricionales: Hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperpotasemia, hipopotasemia, hipofosfatemia, acidosis, bilirrubinemia, BUN elevado, aumento de la creatinina, concentraciones enzimáticas elevadas (deshidrogenasa láctica TGO y TGP), hipoproteinemia, hipervolemia, hiperuricemia, hiponatremia, aumento ponderal, adelgazamiento, trastornos de la cicatrización, aumento de la fosfatasa alcalina, deshidratación.

Digestivos: Estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas y vómito candidiasis bucal, anorexia, colangitis, ictericia colestásica flatulencia, disfagia, gastritis, hemorragia gastrointestinal, esofagitis, estomatitis, íleon, hiperplasia gingival, trastornos rectales, melena, úlceras bucales.

Respiratorios: Tos elevada, disnea, atelectasia, derrame pleural, neumonía, faringitis, neumonía, bronquitis, sinusitis, hemoptisis, singulto, epistaxis, hiperventilación, neumotórax, edema pulmonar, candidiasis, rinitis, insuficiencia respiratoria, aumento del esputo.

Piel y anexos: Acné, herpes simple, alteración en la voz, prurito, exantema, alopecia, neoplasia benigna de la piel, dermatitis, dermatitis fúngica, herpes zoster, hirsutismo, hipertrofia cutánea, carcinoma cutáneo, exantema vesiculoampollar, prurito, sudación, úlceras cutáneas, exantema.

Neurológicos: Mareos, insomnio, temblor, agitación, ansiedad, confusión, depresión, mareos, parestesias, temblor, convulsiones, labilidad emocional, alucinaciones, hipertonía, delirio, sequedad de boca, hiperestesia, neuropatía, psicosis, vértigo, pensamientos anómalos.

Musculosqueléticos: Artralgia, calambres en las extremidades inferiores, mialgia, miastenia, osteoporosis.

Sentidos especiales: Ambliopía, cataratas, trastornos de la visión, conjuntivitis, sordera, otalgia, hemorragia ocular, acufenos.

Endocrinos: Diabetes mellitus, trastorno paratifoideo, síndrome de Cushing, hipotiroidismo.

En los 3 estudios clínicos controlados para la prevención del rechazo de trasplante renal, los pacientes recibieron 2 g por día de micofenolato de mofetilo, demostrando un mejor perfil de seguridad que en los pacientes que recibieron 3 g.

Datos de farmacovigilancia después de la comercialización:

• Gastrointestinal: Colitis (algunas veces causadas por citomegalovirus), pancreatitis y casos aislados de atrofia de vellosidades intestinales.
• Desórdenes por inmunosupresión: Han sido reportadas ocasionalmente infecciones graves que ponen en riesgo la vida del paciente, como la meningitis y la endocarditis. Además, hay evidencia de una alta frecuencia de ciertos tipos de infección como la tuberculosis y la infección atípica por micobacterias. Otras reacciones adversas durante la experiencia post-comercialización con LANFETIL^® son similares a las observadas en los estudios clínicos controlados de pacientes con trasplantes renales, cardiacos y hepáticos.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Aciclovir: Se observaron concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir más altas, tras la administración de micofenolato de mofetilo con aciclovir, que con cualquiera de estos fármacos por separado. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir, aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que los dos fármacos compitan en la secreción tubular y, como consecuencia, se eleve aún más la concentración de ambos.

Antiácidos con hidróxido de magnesio y aluminio: La absorción del micofenolato de mofetilo disminuye tras su administración con antiácidos.

Colestiramina: Tras la administración de una dosis única de 1.5 g de micofenolato de mofetilo a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina tres veces al día, durante 4 días, disminuyó en 40% el ABC del MPA. Se debe tener precaución con la administración concomitante de fármacos que interfieran con la circulación enterohepática (ver Precauciones generales).

Ciclosporina A: La farmacocinética de la ciclosporina A no experimentó variaciones tras la administración de micofenolato de mofetilo.

Ganciclovir: Considerando los resultados obtenidos en un estudio de dosis única con micofenolato de mofetilo por vía oral a las dosis recomendadas y ganciclovir por vía intravenosa, así como los efectos conocidos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del micofenolato de mofetilo (ver Farmacocinética y faramacodinamia, y Precauciones generales) y del ganciclovir, cabe prever que la coadministración de estos dos fármacos –que compiten por los mecanismos de la secreción tubular– incrementará las concentraciones de MPAG y ganciclovir. No es de esperar ningún cambio fundamental en la farmacocinética del MPA, y no es preciso ajustar la dosis de micofenolato de mofetilo. En los pacientes con insuficiencia renal a los que se administre conjuntamente micofenolato de mofetilo y ganciclovir, han de observarse las recomendaciones posológicas para el ganciclovir y se les debe mantener en estrecha vigilancia.

Anticonceptivos orales: La coadministración de LANFETIL^® no afectaba a la farmacocinética de los anticonceptivos orales. Un estudio sobre la coadministración de LANFETIL^® (1 g dos veces al día) y anticonceptivos orales con etinilestradiol (0.02 a 0.04 mg) y levonorgestrel (0.05 a 0.20 mg), desogestrel (0.15 mg) o gestodeno (0.05 a 0.10 mg), realizado en 18 mujeres con psoriasis a lo largo de 3 ciclos menstruales, no reveló ninguna influencia clínicamente importante sobre las concentraciones séricas de progesterona, LH y FSH, lo cual indica que LANFETIL^® no afecta a la acción anovulatoria de los anticonceptivos orales (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Trimetoprima/sulfametoxazol: No se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad del MPA.

Tacrolimus: En pacientes receptores de trasplante renal en estado estable que recibían ciclosporina y LANFETIL^® (1 g dos veces al día), se registró un aumento de aproximadamente 30% en el ABC del MPA y un descenso del orden de 20% en el ABC del MPAG tras la sustitución de la ciclosporina por tacrolimus. La Cmáx del MPA no varió, mientras que la edad del MPAG descendió en 20%, aproximadamente. Aunque no se conoce bien el mecanismo de esta interacción, podría obedecer en parte a un aumento de la secreción biliar de MPAG acompañado de una recirculación enterohepática incrementada del MPA, puesto que la elevación de la concentración de MPA asociada al uso de tacrolimus era más pronunciada en los segmentos finales de la curva de concentración/tiempo (4 a 12 horas tras la administración). En los pacientes tratados con tacrolimus, la dosis de LANFETIL^® no debe exceder de 1 g dos veces al día. Una vigilancia estrecha, acompañada de las medidas necesarias, es obligada en estos pacientes. En otro estudio entre pacientes receptores de trasplante renal, la concentración de tacrolimus no pareció experimentar cambios por el uso de LANFETIL^®.

De los pacientes sometidos a trasplante hepático son muy limitados los datos farmacocinéticos existentes sobre el ABC del MPA tras la administración de LANFETIL^® junto con tacrolimus. En un estudio diseñado para evaluar el efecto de LANFETIL^® sobre la farmacocinética de tacrolimus en pacientes receptores de trasplante hepático en fase estable, se registró un aumento del ABC de tacrolimus del orden del 20% cuando se administraron dosis múltiples de LANFETIL^® (1.5 g dos veces al día) a pacientes que estaban recibiendo tacrolimus.

Otras interacciones: Tras la administración conjunta de probenecida y micofenolato de mofetilo en el mono, se triplica el valor de ABC del MPAG. En consecuencia, otros fármacos con secreción tubular renal pueden competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas de MPAG o del otro fármaco sujeto a secreción tubular.

Vacunas vivas: Pacientes con la respuesta inmunitaria alterada no deben recibir vacunas vivas. La respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos a otras vacunas puede disminuir (ver Precauciones generales).

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Como consecuencia de eventos adversos pueden ocurrir las siguientes manifestaciones: Elevación del nivel de ciclosporina, creatinina aumentada, aumento de gamma-glutamiltranspeptidasa, aumento de TGP, aumento de TGO, hipervolemia, acidosis, hipocalcemia, aumento de la deshidrogenasa láctica, hipercalcemia, aumento de la fosfatasa alcalina, hipoproteinemia, hiperuricemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia.

Controles de laboratorio: En los pacientes tratados con LANFETIL^® se deben realizar biometrías hemáticas completas una vez por semana durante el primer mes, dos veces al mes durante los meses segundo y tercero de tratamiento y, a continuación, una vez al mes durante todo el resto del primer año. A los pacientes medicados con LANFETIL^® se les debe mantener bajo vigilancia para detectar si se presenta neutropenia. El desarrollo de neutropenia puede estar relacionado con el tratamiento o con tratamientos concomitantes, infecciones virales o alguna combinación de estas tres causas posibles. En caso de neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1.3 x 103/µl), se suspenderá la administración de LANFETIL^® o se reducirá la dosis y se mantendrá al paciente en estrecha vigilancia (ver Dosis y vía de administración).

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Como ocurre en los tratamientos inmunosupresores con asociaciones medicamentosas, los pacientes que reciben LANFETIL^® como parte de un régimen inmunosupresor corren un mayor riesgo de linfomas y otras enfermedades neoplásicas, en especial de la piel (ver Reacciones secundarias y adversas). Este riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado.

Como en todos los pacientes con un riesgo elevado de cáncer cutáneo, debe limitarse la exposición a la luz solar y a los rayos UV, utilizando prendas de vestir protectoras y un filtro solar con un alto factor de protección.

Se registraron efectos adversos en el desarrollo fetal (incluidas malformaciones) cuando se administró el fármaco en ratas y conejas preñadas durante la organogénesis. Estas respuestas se produjeron con dosis menores que las asociadas con toxicidad para las madres y más bajas que la dosis clínica recomendada para los trasplantes de riñón, corazón o hígado.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Ahora bien, considerando que LANFETIL^® ha demostrado tener efectos teratógenos en animales, podría causar daños fetales si se administrara en mujeres embarazadas.

Por consiguiente, no debe prescribirse a mujeres embarazadas, salvo que los beneficios esperados sean mayores que el riesgo para el feto.

Se recomienda no iniciar el tratamiento, hasta disponer de una prueba de embarazo negativa. Se debe aplicar un método anticonceptivo eficaz antes de iniciar el tratamiento con LANFETIL^®, a lo largo del mismo y durante las 6 semanas siguientes a su terminación, aunque la paciente presente una historia de infertilidad, salvo que ésta se deba a una histerectomía. Si no es la abstinencia el método elegido, han de aplicarse simultáneamente dos formas eficaces de prevención del embarazo.

De producirse un embarazo durante el tratamiento, médico y paciente deben considerar juntos si conviene o no continuar con el embarazo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Dosis y via de administracion:

Vía de administración: Oral.

La dosis inicial de LANFETIL^® debe ser administrada tan pronto como sea posible después del trasplante renal, cardiaco o hepático.

Dosis estándar para la profilaxis en la prevención del rechazo del trasplante renal: Se recomienda una dosis de 1 g de micofenolato de mofetilo administrado oral o intravenosamente (a no más de 2 horas de la cirugía) dos veces al día para los pacientes sometidos a trasplante renal. Los pacientes que reciben 2 g/día de LANFETIL^® demostraron un perfil de seguridad superior, comparado con el de los pacientes que recibieron 3 g/día de LANFETIL^®.

Niños (3 meses a 18 años): La dosis recomendada en pacientes con una superficie corporal de 1.25-1.5 m² es de 750 mg dos veces al día (1.5 g/día). Los pacientes con superficie corporal > 1.5 mg² requieren dosis de 2 g/día.

Dosis estándar para la profilaxis en la prevención del rechazo del trasplante cardiaco: Se recomienda una dosis de 1.5 g de micofenolato de mofetilo administrado oral o intravenosamente (a no más de 2 horas de la cirugía) dos veces al día, es decir una dosis diaria de 3 g para pacientes sometidos a trasplante cardiaco.

Dosis estándar para la profilaxis en la prevención del rechazo del trasplante hepático: Se recomienda una dosis de 1 g de micofenolato de mofetilo administrado intravenosamente (a no más de 2 horas de la cirugía) dos veces al día (o sea, 2 g diarios) o 1.5 g administrados oralmente dos veces al día (o sea, 3 g diarios) para los pacientes sometidos a trasplante hepático.

Dosis estándar en el tratamiento del primer rechazo o rechazo renal refractario: Se recomienda una dosis de 1.5 g de micofenolato de mofetilo administrado oral o intravenosamente (a no más de 2 horas de la cirugía) dos veces al día (o sea, 3 g diarios) para tratar a los pacientes que presenten primer rechazo o rechazo renal refractario.

Pautas posológicas especiales:

Pacientes con neutrocitopenia: En caso de neutrocitopenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1.3 x 103/µl), se suspenderá la administración de LANFETIL^® o se reducirá la dosis y se mantendrá al paciente en estrecha vigilancia (ver Precauciones generales).

Pacientes con insuficiencia renal grave: En pacientes receptores de trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml/min/1.73 m2) fuera del post-trasplante inmediato o después del tratamiento del rechazo agudo o refractario, deben evitarse dosis superiores a 1 g dos veces al día. A estos pacientes se les debe mantener en estrecha observación.

No se conocen datos clínicos sobre pacientes sometidos a trasplante cardiaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.

Pacientes con retardo funcional del injerto renal: No es necesario ajustar la dosis en caso de retardo funcional del injerto renal.

Pacientes con insuficiencia hepática grave: No es necesario ajustar la dosis en pacientes receptores de trasplante renal con enfermedad grave del parénquima hepático. No se conocen datos clínicos sobre pacientes sometidos a trasplante cardiaco con enfermedad grave del parénquima hepático.

Ancianos (? 65 años): La dosis oral recomendada de 1 g dos veces al día para los pacientes receptores de trasplante renal y de 1.5 g dos veces al día para los receptores de trasplante cardiaco o hepático es también adecuada para los ancianos.

Niños: No se han determinado la seguridad toxicológica y la eficacia en niños. Los datos farmacocinéticos sobre trasplantes renales en pediatría son muy limitados. No se conocen datos farmacocinéticos sobre trasplantes cardiacos o hepáticos en pediatría.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No se ha descrito ningún caso de sobredosis de micofenolato de mofetilo en el humano. El MPA no puede extraerse mediante hemodiálisis. En cambio, con concentraciones plasmáticas altas de MPAG (> 100 µg/ml) se eliminan pequeñas cantidades del mismo. El MPA puede extraerse mediante un aumento de la excreción del fármaco, utilizando secuestradores de los ácidos biliares, como la colestiramina (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Presentaciones:

Caja con frasco con 100 cápsulas de 250 mg.

Con instructivo anexo.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Leyendas de proteccion:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento deberá ser manejado con precaución. No rompa o triture las cápsulas.

Laboratorio y direccion:

Hecho en México por: LANDSTEINER SCIENTIFIC, S.A de C.V.
Calle 6 Norte, Lote 14, Manzana H.
Parque Industrial Toluca 2000
50200 Toluca, Edo. de México
^® Marca registrada

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Reg. Núm. 488M2005, SSA IV
BEAR-06330060100361/RM2006/IPPA