Landstav

LANDSTAV

CAPSULAS
Tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con infección por VIH

LANDSTEINER SCIENTIFIC,S.A. de C.V.

Denominacion generica

Forma farmaceutica y formulacion

Indicaciones terapeuticas

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos

Contraindicaciones

Precauciones generales

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Reacciones secundarias y adversas

Interacciones medicamentosas y de otro genero

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Dosis y via de administracion

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL

Presentaciones

Recomendaciones sobre almacenamiento

Leyendas de proteccion

Laboratorio y direccion

Denominacion generica

Stavudina.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION

Cada cápsula contiene:

Stavudina ………….. 30 y 40 mg

INDICACIONES TERAPEUTICAS

LANDSTAV está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con infección por VIH en quienes la zidovudina está contraindicada.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS

Mecanismo de acción y microbiología: La stavudina inhibe la replicación del VIH en células humanas in vitro. La stavudina es sometida a fosforilación por las cinasas celulares en trifosfato de stavudina, la forma activa del medicamento que inhibe la transcriptasa inversa del VIH mediante la competencia con el sustrato natural, el trifosfato de desoxitimidina. También inhibe la síntesis del DNA viral ocasionando la terminación de la cadena del DNA por ausencia del grupo 3′-hidroxilo necesario para la elongación del DNA. El trifosfato de stavudina inhibe la polimerasa β y γ del DNA celular reduciendo marcadamente la síntesis del DNA de las mitocondrias. Su actividad contra la polimerasa α y β del DNA celular es 100 veces menor a la actividad ejercida contra la trascriptasa inversa del VIH. Aún no se ha establecido bien la relación entre la sensibilidad in vitro del VIH a la stavudina y la respuesta clínica al tratamiento. El trifosfato de stavudina tiene una vida media intracelular de 3.5 horas en las células T y en las células mononucleares de la sangre periférica. Se han observado reducciones de la sensibilidad a la stavudina en algunas cepas de VIH-1 en estudios de selección in vitro y en algunos pares de aislamientos del VIH-1 obtenidos antes y después del tratamiento en los estudios clínicos. Aún no se ha identificado un indicador genético para la resistencia in vivo. Algunos aislamientos obtenidos después del tratamiento con stavudina fueron resistentes a la didanosina y/o a la zidovudina.

No se ha podido explicar la relación entre el tratamiento con stavudina y la aparición de resistencia a la didanosina y la zidovudina. Los estudios in vitro sobre los efectos citopáticos del VIH en las células T demostraron un efecto antiviral aditivo con una combinación de stavudina y didanosina en varias proporciones moleculares y efectos antivirales sinérgicos con combinaciones de stavudina y zalcitabina.

Se observó actividad antiviral aditiva con una combinación de stavudina y zidovudina en proporciones moleculares de 100 y 500 y un efecto antiviral antagonista con una proporción molecular de 20.

Farmacocinética:

Adultos: La stavudina es absorbida rápidamente después de la administración por vía oral. La biodisponibilidad absoluta promedio es de 86.4%. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) ocurren amp;lt; 1 hora después de la administración de la dosis y aumentan en forma proporcional a la dosis. No se observó una acumulación significativa de stavudina con la administración repetida cada 6, 8 ó 12 horas. En un estudio realizado en pacientes asintomáticos con infección por VIH se demostró que la exposición sistémica (área bajo la curva del tiempo para la concentración plasmática [ABC]) es similar con la administración de stavudina en ayunas o después de una comida estándar rica en grasa. La unión a las proteínas séricas es insignificante. La stavudina se distribuye equitativamente entre los eritrocitos y el plasma. Después de la administración de una sola dosis oral de 40 mg de stavudina a sujetos sanos, la concentración promedio en el líquido cefalorraquídeo (LCR) fue de 63 ng/ml (rango de 44 a 71 ng/ml) 4 a 5 horas después de la administración de la dosis. La proporción promedio entre LCR y plasma fue de 40% (rango de 31 a 45%).

No se ha establecido claramente el metabolismo de la stavudina en seres humanos. Después de la incubación de cortes de hígado humano con stavudina-[C14] durante 6 horas, 87% de la radiactividad se atribuyó al compuesto original, 2% se metabolizó en timina y 7% se asoció con compuestos polares no identificados.

La vida media de eliminación terminal es de 1.44 horas después de la administración de dosis orales únicas y no depende de la dosis. Aproximadamente 40% de la eliminación total del medicamento ocurre por vía renal. La depuración renal promedio es de aproximadamente el doble de la depuración promedio de creatinina endógena, lo que indica una secreción tubular activa además de la filtración glomerular.

Pacientes pediátricos: Los estudios realizados en pacientes pediátricos con infección por VIH demostraron una biodisponibilidad absoluta promedio de stavudina de 76.9%. Los perfiles farmacocinéticos son similares después de la administración de la primera dosis y en condiciones estables, y no hay acumulación de stavudina con las dosis utilizadas (0.125 a 2 mg/kg cada 12 horas). El volumen de distribución promedio es de 0.74 1t./kg después de la infusión intravenosa. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo corresponden de 16 a 125% de las concentraciones plasmáticas simultáneas. La vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 1 hora.

Insuficiencia renal: La depuración de stavudina disminuye al reducirse la depuración de creatinina, por tanto, se recomienda ajustar la dosis de LANDSTAV en los pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de la stavudina en los pacientes con insuficiencia hepática es similar a la observada en los pacientes con una función hepática normal. Por tanto, no se requiere un ajuste inicial de la dosis (ver Dosis y vía de administración).

CONTRAINDICACIONES

LANDSTAV está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a la stavudina o a cualquiera de los componentes de la formulación.

Advertencias: La principal toxicidad clínica de LANDSTAV es la neuropatía periférica, la cual se asocia con la dosis. Los pacientes deben monitorearse para detectar el posible desarrollo de neuropatía, la cual puede resolverse cuando el tratamiento se suspende rápidamente. En algunos casos los síntomas pueden empeorar temporalmente después de la interrupción del tratamiento. Puede considerarse el reinicio del tratamiento a dosis reducidas cuando los síntomas se resuelvan satisfactoriamente. Los pacientes con antecedentes de neuropatía periférica tienen un mayor riesgo de desarrollar neuropatía.

En caso de que sea necesario administrar LANDSTAV en estas circunstancias, es esencial realizar un monitoreo cuidadoso. Se ha reportado pancreatitis ocasionalmente fatal hasta en 2% de los pacientes admitidos en los estudios clínicos. La condición generalmente se atribuyó a enfermedad avanzada o a un tratamiento anterior o concurrente con medicamentos con asociación conocida a pancreatitis. La frecuencia de la pancreatitis no se asoció con la dosis de LANDSTAV administrada. Los pacientes con antecedentes de pancreatitis parecen tener un mayor riesgo de recurrencia. Los médicos deben monitorear a los pacientes con alto riesgo de pancreatitis o a los que reciben medicamentos con asociación conocida a pancreatitis.

PRECAUCIONES GENERALES

Pruebas de laboratorio:En los estudios clínicos se observaron aumentos de leves a moderados en la ASAT (TGO) y la ALAT (TGP), sin embargo, no fue necesario suspender el tratamiento. En casos de elevación clínicamente significativa de la ASAT y la ALAT podría ser necesario modificar la dosis.

Intolerancia a la lactosa: Las cápsulas de LANDSTAV contienen lactosa. Es probable que la cantidad de lactosa contenida en las cápsulas sea insuficiente para inducir síntomas específicos de intolerancia.

Capacidad para conducir-operar máquinas: No se ha estudiado el efecto de LANDSTAV sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios sobre reproducción en animales no siempre pueden pronosticar la respuesta en seres humanos, LANDSTAV sólo debe administrarse durante el embarazo cuando los beneficios potenciales del tratamiento rebasan sus posibles riesgos. No se observaron evidencias de teratogénesis en ratas y ratones con exposiciones (basadas en la Cmáx.) hasta 399 y 183 veces mayores, respectivamente, que la observada con la dosis clínica recomendada. Se observó un aumento de la incidencia de desosificación u osificación incompleta de las esternebras, una variación esquelética común, en los fetos de ratas con una exposición 399 veces mayor que la exposición en el hombre, pero no con una exposición 216 veces mayor que la exposición humana. La mortalidad temprana en ratas recién nacidas (desde el nacimiento hasta los 4 días de edad) aumentó con una exposición 399 veces mayor que la exposición en seres humanos y no se vio afectada con una exposición 135 veces mayor que la exposición en humanos.

Un estudio realizado en ratas demostró que la stavudina se transfiere al feto a través de la placenta. La concentración de stavudina en el tejido fetal fue de aproximadamente la mitad de la concentración del medicamento en el plasma materno.

Un estudio ex vivo en el que se utilizó un modelo de placenta humana a término mostró que la stavudina llega a la circulación fetal por simple difusión.

Lactancia:Los estudios realizados en ratas lactantes mostraron que la stavudina se excreta en la leche materna. No se sabe si la stavudina se excreta en la leche materna humana.

Ya que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas causadas por la stavudina en los lactantes, se recomienda que las madres tratadas con LANDSTAV suspendan el amamantamiento de sus bebés.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Los datos relativos a reacciones adversas que se presentan a continuación se basan en dos estudios clínicos realizados en adultos. Uno de los estudios se llevó a cabo conforme a un diseño doble ciego, comparativo y controlado (comparación de la stavudina con la zidovudina) en pacientes con infección por VIH menos avanzada (cuenta mediana de CD4 a 250 células/mm3).

En dicho estudio, 412 pacientes fueron tratados con stavudina durante 79 semanas en promedio; los pacientes con amp;gt; 60 kg recibieron 40 mg dos veces al día y los pacientes con un peso corporal amp;lt; 60 kg recibieron 30 mg dos veces al día.

En total 402 pacientes fueron tratados con zidovudina a dosis de 200 mg tres veces al día durante 53 semanas en promedio. Se obtuvieron datos adicionales en un estudio doble ciego de mayor escala en el que participaron pacientes con enfermedad avanzada por VIH (cuenta mediana de CD4 de 44 células/mm3) tratados con stavudina con uno de dos rangos de dosis hasta por 2 años, 5,879 pacientes recibieron stavudina a dosis de 20 mg dos veces al día y 5,905 pacientes recibieron 40 mg de stavudina 2 veces al día.

Reacciones clínicas: Muchas de las reacciones clínicas adversas serias reportadas por los pacientes que recibieron stavudina en los estudios clínicos fueron consistentes con el curso de la infección por VIH. En estos estudios se permitió la administración concomitante de otros medicamentos.

Por tanto, es difícil distinguir cuáles reacciones se relacionan con la stavudina, con la enfermedad en sí o con otros medicamentos.

Reacciones clínicas adversas observadas en los estudios clínicos realizados en adultos:

• Neuropatía periférica.
• Pancreatitis.

Otras reacciones:

• Cefalea.
• Escalofríos-fiebre.
• Diarrea.
• Erupción cutánea.
• Náuseas-vómito.
• Dolor abdominal.
• Mialgia.
• Insomnio.
• Anorexia.
• Reacción alérgica.

* Los pacientes con un peso corporal amp;lt; 60 kg recibieron 30 mg dos veces al día.

Neuropatía periférica: La principal toxicidad clínica de LANDSTAV es la neuropatía periférica asociada a la dosis. Los pacientes con antecedentes de neuropatía periférica tienen un mayor riesgo de desarrollar esta complicación durante el tratamiento con LANDSTAV. La neuropatía periférica asociada a la administración de stavudina puede resolverse cuando el tratamiento se suspende rápidamente. En algunos casos los síntomas pueden empeorar temporalmente después de la interrupción del tratamiento. Puede considerarse el reinicio del tratamiento a dosis reducidas cuando los síntomas se resuelven satisfactoriamente.

Pancreatitis:La pancreatitis generalmente se atribuyó a enfermedad avanzada o a la administración de medicamentos con asociación conocida a pancreatitis. Los casos de pancreatitis no se asociaron con la dosis y ocasionalmente resultaron fatales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO

No se observaron interacciones farmacocinéticas entre LANDSTAV y la didanosina durante la coadministración de ambos fármacos en un estudio clínico. Los estudios realizados en animales demostraron que los medicamentos que afectan el metabolismo hepático no ejercen efectos sobre la eliminación de la stavudina. La stavudina no se une a las proteínas por lo que no se espera que afecte la farmacocinética de los medicamentos unidos a proteínas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Pacientes pediátricos: Las reacciones adversas y las anormalidades en las pruebas clínicas de laboratorio generalmente fueron similares a las observadas en los adultos y se asociaron con una enfermedad subyacente.

No se ha reportado neuropatía periférica asociada con el medicamento en los pacientes pediátricos que han recibido monoterapia con LANDSTAV en los estudios clínicos controlados.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

En estudios de dos años sobre carcinogénesis en ratones y ratas, la stavudina no ejerció efectos carcinógenos a dosis que produjeron exposiciones (ABC) 39 y 168 veces mayores, respectivamente, que la dosis clínica recomendada para seres humanos.

Se observó el desarrollo de tumores hepáticos benignos y malignos en ratones y ratas, y de tumores malignos de la vejiga urinaria en ratas macho únicamente con niveles de exposición más altos, 250 (ratones) y 732 a 1,785 (ratas) veces mayores que la exposición humana con la dosis clínica recomendada. La stavudina no fue mutagénica en la prueba de Ames, en la prueba de mutación inversa de E. coli ni en el ensayo de mutación genética progresiva en células CHO/HGPRT de mamíferos con y sin activación metabólica. En los ensayos in vitro, la stavudina aumentó la frecuencia de aberraciones cromosómicas en los linfocitos humanos (25 a 250 mg/ml, sin activación metabólica) y la frecuencia de focos degenerativos en fibroblastos de ratones (25 a 2,500 mg/ml, con y sin activación metabólica).

Los mismos efectos se han observado con otros análogos de los nucleósidos y con la timidina natural. La prueba de micronúcleo in vivo mostró actividad clastogénica en las células de la médula ósea de ratones con dosis de stavudina de 600 a 2,000 mg/kg/día durante 3 días.

No se observaron evidencias de trastornos de la fertilidad en ratas con exposiciones (basadas en la Cmáx.) hasta 216 veces mayores a la observada con la dosis clínica recomendada.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

Dosis: LANDSTAV puede tomarse sin relación con los alimentos. La dosis inicial recomendada según el peso corporal es la siguiente:

Adultos (12 años en adelante):

• Para pacientes amp;gt; 60 kg: 40 mg cada 12 horas.
• Para pacientes amp;lt; 60 kg: 30 mg cada 12 horas.

Pacientes pediátricos:

• Para pacientes amp;lt; 30 kg: 1 mg/kg cada 12 horas.
• Para pacientes amp;gt; 30 a amp;lt; 60 kg: 30 mg cada 12 horas.
• Para pacientes amp;gt; 60 kg: 40 mg cada 12 horas.

En los pacientes que tienen dificultad para deglutir la cápsula entera, ésta puede abrirse cuidadosamente para esparcir el contenido en una pequeña cantidad de alimento.

Ajuste de la dosis en los pacientes con neuropatía periférica: Los pacientes deben ser monitoreados para detectar el posible desarrollo de neuropatía periférica. Si el paciente desarrolla síntomas, debe interrumpirse el tratamiento con LANDSTAV.

Adultos: Los síntomas pueden resolverse cuando el tratamiento se suspende rápidamente. Algunos pacientes pueden experimentar un empeoramiento temporal de los síntomas después de la interrupción del tratamiento. Si los síntomas se resuelven satisfactoriamente, puede considerarse el reinicio del tratamiento con LANDSTAV, conforme al siguiente programa posológico:

• Para pacientes amp;gt; 60 kg: 20 mg cada 12 horas.
• Para pacientes amp;lt; 60 kg:15 mg cada 12 horas.
• Pacientes pediátricos: No contamos con suficientes datos sobre el reinicio del tratamiento con LANDSTAV o sobre el ajuste de la dosis en esta población de pacientes.

Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste inicial de la dosis. Las elevaciones clínicamente significativas de las transaminasas hepáticas (ALAT y/o ASAT amp;gt; 5 veces el límite máximo normal) deben tratarse de la misma forma que la neuropatía periférica (ver párrafos anteriores).

Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal:

• Adultos: LANDSTAV puede administrarse a pacientes adultos que presentan deterioro de la función renal.
  En los pacientes sujetos a hemodiálisis, la dosis diaria de LANDSTAV debe administrarse después de concluir la sesión programada de hemodiálisis. En los días sin diálisis, LANDSTAV debe administrarse a la misma hora del día como si fueran los días de la diálisis.
• Pacientes pediátricos: Ya que la excreción urinaria también constituye una de las principales vías de eliminación de la stavudina en los pacientes pediátricos, pueden ocurrir alteraciones de la depuración de stavudina en los pacientes con insuficiencia renal. Aunque no existen suficientes datos disponibles como para recomendar un ajuste a la dosis de LANDSTAV en esta población de pacientes, debe considerarse una reducción de la dosis y/o un aumento del intervalo entre la administración de cada dosis.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL

La experiencia en adultos tratados con dosis 12 a 24 veces más altas que la dosis diaria recomendada no mostró toxicidad aguda. La sobredosificación crónica podría producir complicaciones como neuropatía periférica y toxicidad hepática. La stavudina puede retirarse por hemodiálisis; la depuración promedio + DE de la stavudina por hemodiálisis es de 120 + 18 ml/minuto. No se sabe si la stavudina puede eliminarse mediante diálisis peritoneal. En los estudios realizados en animales la toxicidad oral con una sola dosis fue leve. Las dosis letales mínimas fluctuaron de 822 a 4,055 mg/kg en roedores y fueron amp;gt; 2,000 mg/kg en monos. Los signos de toxicidad se limitaron a hiperactividad y ptosis en ratas y vómito en monos.

PRESENTACIONES

LANDSTAV (stavudina) Cápsulas está disponible en las siguientes concentraciones, en frascos de plástico con tapa resistente a niños.

Concentración del producto, 60 cápsulaspor frasco de 30 y 40 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

LANDSTAV (stavudina) Cápsulas debe almacenarse en envases bien cerrados a una temperatura ambiente controlada (15 a 30°C).

Caducidad: LANDSTAV no debe utilizarse después de la fecha de caducidad que aparece impresa en el paquete.

LEYENDAS DE PROTECCION

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Se recomienda su prescripción por médicos con experiencia en el uso de antirretrovirales.

Si requiere mayor información solicítela al: 01800-200-1040.

LABORATORIO Y DIRECCION

LANDSTEINER SCIENTIFIC, S.A. de C.V.
Periférico Sur Núm. 4124
Torre Zafiro II 8o. piso
Colonia Ex Rancho de Anzaldo
01900 México, D.F.
Reg. Núm. 102M2002, SSA
CEAR-111503/R2002/IPPA