Indilan

INDILAN

CAPSULAS
Tratamiento de infecciones por VIH

LANDSTEINER SCIENTIFIC,S.A. de C.V.

Denominacion generica

Forma farmaceutica y formulacion

Indicaciones terapeuticas

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos

Contraindicaciones

Precauciones generales

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Reacciones secundarias y adversas

Interacciones medicamentosas y de otro genero

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Dosis y via de administracion

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL

Presentaciones

Recomendaciones sobre almacenamiento

Leyendas de proteccion

Laboratorio y direccion

Denominacion generica

Indinavir.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION

Cada cápsula de INDILAN® contiene:

Sulfato de indinavir
equivalente a ………… 100 ó 400 mg
de indinavir

Excipiente, cbp …………. 1 cápsula

INDICACIONES TERAPEUTICAS

El sulfato de indinavir es un inhibidor específico de la proteasa activo contra el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH-1).

Está indicado para el tratamiento de adultos y pacientes pediátricos con infección de VIH-1.

Los estudios clínicos en adultos demostraron: disminución del riesgo de progresión a una de las enfermedades definidoras del SIDA o a la muerte.

Aumento de la supervivencia general. Disminución duradera del ARN viral en el suero.

Aumento duradero de la cuenta de células CD4.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS

Mecanismo de acción y microbiología: El indinavir inhibe la proteasa purificada del VIH-1 y VIH-2, con una selectividad aproximadamente diez veces mayor para el VIH-1. El indinavir se une directamente con el punto de acción de la proteasa, por lo que es un inhibidor competitivo de la enzima. Esta inhibición impide el fraccionamiento de la poliproteína precursora viral, que ocurre durante la maduración de las partículas virales recién formadas y las partículas inmaduras resultantes no son infectantes y no pueden iniciar nuevos ciclos de infección. El indinavir no inhibió significativamente otras proteasas eucarióticas, incluyendo la renina, la catepsina D, la elastasa y el factor Xa en humanos.

Farmacocinética:

Absorción: El indinavir se absorbió rápidamente en ayuno, y el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx.) fue de 0.8 horas (n ≡ 11). En el rango de dosis de 200 a 1,000 mg, tanto en sujetos sanos como en pacientes con infección por VIH-1 hubo un aumento de las concentraciones plasmáticas de indinavir ligeramente mayor que el proporcional a la dosis. A la dosificación de 800 mg cada 8 horas (n ≡ 16) el área bajo la curva de concentración plasmática respecto al tiempo (ABC) fue de 27,813 nM/hora, la Concentración plasmática máxima (Cmáx.) fue de 11,144 nM/hora, y la concentración mínima fue de 211 nM. En estado de equilibrio, los promedios de las concentraciones plasmáticas de indinavir fueron mayores que la Cl95 para el VIH-1 en todo momento durante el intervalo entre las dosis.

Debido a la corta semivida de indinavir (1.8 horas n ≡ 10) después de dosis múltiples de 800 mg cada 8 horas sólo ocurrió un pequeño aumento (12%) de las concentraciones plasmáticas. La farmacocinética plasmática no cambió después de más de 70 semanas de administración continua de 600 mg cada 6 horas.

La biodisponibilidad de una dosis única de 800 mg de indinavir fue de 65% aproximadamente.

En pacientes pediátricos infectados por el VIH, el régimen de dosificación de 500 mg/m2 cada 8 horas, produjo un ABC0-8 horas de 27,412 nM/horas (n ≡ 34), Cmáx. de 12,182 nM (n ≡ 34) y concentración mínima de 122 nM (n ≡ 29). Los valores de ABC y Cmáx. generalmente fueron similares a los observados previamente en pacientes adultos infectados por el VIH que recibieron la dosis recomendada de 800 mg de indinavir cada 8 horas; las concentraciones mínimas fueron menores.

Efecto de los alimentos sobre la absorción por vía oral: La administración de indinavir con una comida hipercalórica, hiperproteica e hiperlipídica retarda y disminuye la absorción (aproximadamente 80% en el ABC y 85%) (n ≡ 10) en la Cmáx.. La administración con comidas ligeras (pan tostado con mermelada, jugo de manzana y café con leche descremada y azúcar, y hojuelas de maíz con leche descremada y azúcar, disminuyó 2 a 8% el ABC y la Cmáx. 6 y 8 horas después de administrar el indinavir con esas comidas ligeras, sus concentraciones plasmáticas fueron similares a las obtenidas en ayuno.

La farmacocinética de indinavir tomado como la sal de sulfato de indinavir (obtenido de cápsulas abiertas) mezclado con puré de manzana fue generalmente comparable a la farmacocinética de indinavir tomado en cápsulas, en ayuno. En pacientes pediátricos infectados con VIH los parámetros de farmacocinética de indinavir mezclado con puré de manzana fueron de ABC0-8 horas de 26,980 nM/hora (n ≡ 10); Cmáx. 13,711 nM; (n ≡ 10) y concentración mínima de 146 nM (n ≡ 9).

Distribución: El indinavir se absorbió rápidamente en ayuno y el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx.) fue de 0.8 horas (n ≡ 11). En el rango de dosis de 200 a 1,000 mg, tanto en sujetos sanos como en pacientes con infección por VIH-1 hubo un aumento de las concentraciones plasmáticas de indinavir, ligeramente mayor que el proporcional a la dosis. A la dosificación de 800 mg cada 8 horas (n ≡ 16) el ABC fue de 27,813 nM/hora, la Cmáx. fue de 11,144 nM/hora y la concentración mínima fue de 211 nM. En el estado de equilibrio los promedios de las concentraciones plasmáticas de indinavir fueron mayores que la Cl95 para el VIH-1 en todo momento durante el intervalo entre las dosis. Debido a la corta semivida del indinavir (1.8 horas, n ≡ 10) después de dosis múltiples de 800 mg cada 8 horas sólo ocurrió un pequeño aumento (12%) de las concentraciones plasmáticas.

La farmacocinética plasmática no cambió después de más de 70 semanas de administración continua de 600 mg cada 6 horas.

La biodisponibilidad de una dosis única de 800 mg de indinavir fue de 65% aproximadamente.

Efectos de los alimentos sobre la absorción por vía oral: La administración de indinavir con una comida hipercalórica, hiperproteica e hiperlipídica retarda y disminuye la absorción, con una reducción de 80% aproximadamente en el ABC y de 85% (n ≡ 10) en la Cmáx.. La administración con comidas ligeras disminuye de 2 a 8% el ABC y la Cmáx..

Seis y ocho horas después de administrar el indinavir con esas comidas ligeras, sus concentraciones plasmáticas fueron similares a las obtenidas en ayuno.

Metabolismo: Se evaluó el metabolismo de indinavir en sujetos sanos que recibieron dosis orales de 400 y 1,000 mg por vía oral. Después de una dosis de 400 mg marcado con C14 se recuperó aproximadamente 83% de la radiactividad total de las heces (n ≡ 4) y 19% de la orina (n ≡ 6).

Se identificaron siete metabolitos principales y se comprobó que las vías metabólicas fueron glucuronidación en el nitrógeno del anillo piridina, piridino-N-oxidación con y sin 3′-hidroxilación en el anillo indano, p-hidroxilación del radical fenilmetil, y N-depiridometilación con y sin la 3′-hidroxilación.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que el citocromo CYP3A4 es la única isoenzima P450 que tiene un papel importante en el metabolismo oxidativo del indinavir.

El análisis de las muestras de plasma y de orina de sujetos que recibieron indinavir indicó que los metabolitos de éste contribuyen poco a su actividad total in vivo como inhibidor de la proteasa.

Eliminación: En el rango de dosis de 200 a 1,000 mg tanto en sujetos sanos como en pacientes con infección por el VIH-1 el aumento de la recuperación de indinavir de la orina fue ligeramente mayor que el proporcional a la dosis.

En el rango de las dosis clínicas, la depuración renal del indinavir (116 ml/min, n ≡ 40) es independiente de la concentración. Menos de 20% del indinavir es excretado sin cambio por vía renal. Tras las administración de dosis únicas en ayuno, el promedio de excreción urinaria del medicamento sin cambio fue de 10.4% (n ≡ 10) con una dosis de 700 mg y de 12% (n ≡ 10) con una dosis de 1,000 mg. El indinavir fue eliminado rápidamente, con una semivida de 1.8 horas (n ≡ 10).

Características de los pacientes:

Insuficiencia hepática secundaria a cirrosis: En los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada y signos clínicos de cirrosis se observó disminución del metabolismo del indinavir; el promedio de ABC tras una dosis única de 400 mg fue aproximadamente 60% mayor y el promedio de semivida del indinavir aumentó a 2.8 horas aproximadamente. No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática intensa.

Insuficiencia renal: No se ha estudiado la farmacocinética del indinavir en pacientes con insuficiencia renal. Menos de 20% del indinavir se excreta sin cambios por vía renal.

Sexo: La farmacocinética de indinavir parece ser similar en hombres y en mujeres. Estos hallazgos se sustentan en un estudio farmacocinético en 10 pacientes mujeres seropositivas al VIH, quienes recibieron indinavir 800 mg cada 8 horas, con zidovudina, 200 mg cada 8 horas y lamivudina, 150 mg dos veces al día durante una semana. No hubo diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos de indinavir en estas mujeres en comparación con hombres seropositivos al VIH.

Raza: La raza del paciente no parece afectar la farmacocinética de indinavir.

Pacientes de edad avanzada: No se han determinado la seguridad y eficacia del indinavir en los pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos: La farmacocinética en pacientes adultos y pediátricos infectados por el VIH que recibieron las dosis recomendadas de indinavir, produjo valores de ABC y Cmáx. que fueron generalmente similares, las concentraciones mínimas en los pacientes pediátricos fueron menores (ver Absorción).

Farmacodinamia:

Microbiología: A concentraciones de 50 a 100 nM, el indinavir inhibió 95% la propagación del virus (en comparación con un testigo infectado no tratado) en cultivos de células linfoides T infectadas con muchas variantes del VIH-1 adaptadas a linajes celulares (LAI, MN y RF). Se observó una inhibición similar de la infección por el VIH-1 en monocitos/macrófagos primarios humanos usando una variante viral macrofagotrópica (SF 162). Además, las concentraciones de 25 a 100 nM de indinavir inhibió en 95% la propagación viral en cultivos de células mononucleares de sangre periférica humana activadas con mitógeno e infectadas con diversas cepas clínicas primarias de VIH-1, incluyendo cepas resistentes a inhibidores de la transcriptasa reversa como la zidovudina y a inhibidores no nucleósidos.

Se observó actividad retroviral sinérgica cuando se incubaron células linfoides T humanas infectadas con la variante LAI del VIH-1 con indinavir más zidovudina, didanosina o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa.

Resistencia a los medicamentos: En algunos pacientes hubo una pérdida de inhibición de los niveles de ARN viral, pero en muchos casos las cuentas de células CD4 se mantuvieron por encima de los niveles anteriores al tratamiento. Típicamente esa pérdida de inhibición del ARN viral se asoció con una sustitución de los virus sensibles circulantes con variantes virales resistentes. La resistencia se correlacionó con la acumulación de mutaciones en el genoma viral, que dio como resultado la expresión de sustituciones de aminoácidos en la proteasa viral.

En la proteasa del VIH-1 se han identificado cuando menos once posiciones de radicales de aminoácidos cuyas sustituciones se asocian con resistencia. Ninguna sustitución sola fue capaz de generar resistencia apreciable al inhibidor; la resistencia fue mediada por la expresión simultánea de sustituciones múltiples y variables. En general los grados mayores de resistencia son resultado de la coexpresión de un mayor número de sustituciones en las once posiciones identificadas, las cuales se acumularon secuencialmente, probablemente como resultado de la continua reproducción viral. Se debe señalar que la disminución de la inhibición de los niveles de ARN viral ocurrió con mayor frecuencia cuando el tratamiento con indinavir se inició a dosis menores que la recomendada de 2.4 g diarios por vía oral.

Por lo tanto, el indinavir se debe iniciar a la dosis recomendada, para aumentar la inhibición de la reproducción viral y de esa manera inhibir la aparición de virus resistente.

Resistencia cruzada: Los virus de VIH-1 con sensibilidad disminuida a indinavir, aislados de pacientes, expresaron diversos patrones y grados de resistencia cruzada a varios inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo el ritonavir y el saquinavir.

Se observó resistencia cruzada completa entre el indinavir y el ritonavir, mientras que la resistencia cruzada con el saquinavir varió entre las distintas cepas que se aislaron. Muchas de las sustituciones de aminoácidos de la proteasa se asociaron también con resistencia al indinavir. El uso concomitante de indinavir y un análogo de nucleósido (que el paciente no haya recibido anteriormente) puede disminuir la probabilidad de que el virus desarrolle resistencia tanto a indinavir como amp;gt; amp;gt; al análogo de nucleósido.

CONTRAINDICACIONES

Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa a cualquiera de sus componentes.

No debe administrarse concomitantemente con terfenadina, cisaprida, astemizol, triazolam, midazolam o derivados ergotamínicos. La inhibición de la CYP3A4 por indinavir puede resultar en aumentos en las concentraciones plasmáticas de esos medicamentos y potencialmente causar reacciones serias que ponen en peligro la vida del paciente.

PRECAUCIONES GENERALES

Litiasis renal: Ha ocurrido litiasis renal en pacientes, adultos o pediátricos, tratados con indinavir. La frecuencia de litiasis renal es mayor en los pacientes pediátrico que en los pacientes adultos.

En algunos casos la litiasis renal se asoció con deterioro renal o insuficiencia renal aguda, que fueron reversibles en la mayoría de los casos.

Si se presentan signos y síntomas de litiasis renal con dolor en el flanco y con o sin hematuria, (incluyendo hematuria microscópica) se puede considerar interrumpir temporalmente el tratamiento (uno a tres días) durante el episodio agudo o suspenderlo definitivamente.

Se recomienda hidratación suficiente en todos los pacientes tratados con indinavir (ver Reacciones secundarias y adversas y Dosis y vía de administración).

Anemia hemolítica aguda: Se ha reportado anemia hemolítica aguda, que en algunos casos fue grave y progresó rápidamente. Una vez que el diagnóstico de anemia hemolítica es evidente, se deben establecer las medidas apropiadas para tratarla, que puedan incluir suspender la administración de indinavir.

Hepatitis: Se ha reportado hepatitis en pacientes tratados con indinavir, incluyendo raros casos de insuficiencia hepática. Debido a que la mayoría de los pacientes tenían trastornos médicos que causaban confusión y/o estaban recibiendo otros medicamentos, no se ha comprobado una relación causal entre indinavir y esos casos.

Hiperglucemia: Ha habido reportes de iniciación de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de diabetes mellitus pre-existente, en pacientes con infección por VIH bajo tratamiento con inhibidores de la proteasa. Muchos de esos casos ocurrieron en pacientes con trastornos médicos que causaban confusión, pues algunos de ellos requerían tratamientos con medicamentos que se han asociado con el desarrollo de diabetes mellitus o de hiperglucemia. En algunos pacientes fue necesario iniciar tratamiento con insulina o hipoglucemiantes orales o ajustar la dosificación para tratar esos trastornos. En algunos casos ha ocurrido cetoacidosis diabética.

En la mayoría de los casos se continuó con el tratamiento con inhibidores de la proteasa y en algunos otros se suspendió o se interrumpió su administración. En algunos pacientes, con o sin diabetes reportada inicialmente, la hiperglucemia persistió después de suspender la administración del inhibidor de proteasa. No se ha comprobado una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de proteasa y esos trastornos.

Interacciones medicamentosas: No se recomienda el uso concomitante de indinavir con lovastatina o simvastatina. Se debe tener precaución si se usan concomitantemente inhibidores de proteasa, incluyendo indinavir, con otros inhibidores de la reductasa HMG-CoA que son metabolizados por la ruta del sistema CYP3A4. (atorvastatina o cerivastatina).

El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis puede aumentar cuando se utilizan inhibidores de la proteasa, incluyendo a indinavir, en combinación con ese tipo de medicamentos.

Pacientes con enfermedades coexistentes: Ha habido reportes de sangrado espontáneo en pacientes con hemofilia A o B tratados con inhibidores de la proteasa, algunos de los cuales necesitaron factor VIII adicional.

En muchos casos reportados se continuó o se reanudó el tratamiento con inhibidores de la proteasa. No se ha demostrado una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de la proteasa y esos episodios.

En los pacientes con insuficiencia hepática por cirrosis se debe disminuir la dosis de indinavir, debido a la disminución del metabolismo de éste.

Empleo en niños: Indinavir está recomendado en niños de tres años o mayores que sean capaces de deglutir las cápsulas (ver Dosis y vía de administración, pacientes pediátricos). Indinavir no ha sido estudiado en niños menores de tres años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Sólo se debe dar indinavir durante el embarazo, si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Efectos no teratógenos: La administración de indinavir a monos rhesus recién nacidos causó una ligera exacerbación de la hiperbilirrubinemia fisiológica pasajera que ocurre en la especie.

La administración de indinavir a monas rhesus durante el tercer trimestre del embarazo no causó una exacerbación similar de la hiperbilirrubinemia en los recién nacidos, aunque en ellas la transferencia trasplacentaria de indinavir fue sólo limitada. Tanto en sujetos sanos como en sujetos infectados con el VIH-1 tratados con diversas dosificaciones de indinavir ha ocurrido hiperbilirrubinemia fisiológica que presentan los recién nacidos, se debe considerar cuidadosamente el uso de indinavir en mujeres embarazadas cerca de la fecha del parto.

Madres lactantes: No se sabe si indinavir es excretado con la leche humana.

Como muchos medicamentos son excretados con la leche y debido a la posibilidad de reacciones adversas a indinavir en los lactantes, las madres que estén recibiendo indinavir deben dejar de amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Ensayos clínicos: En ensayos clínicos controlados mundiales, se administró indinavir solo o combinado con otros agentes retrovirales, (zidovudina, didanosina y/o lamivudina) y generalmente fue bien tolerado.

Indinavir no alteró el tipo, la frecuencia ni la intensidad de los principales efectos tóxicos conocidos asociados con el uso de zidovudina, didanosina o lamivudina.

La mayoría de las reacciones adversas reportadas con indinavir fueron leves y no obligaron a suspender el tratamiento. Hubo que suspender el tratamiento por reacciones clínicas adversas en 5.1% de 196 pacientes tratados sólo con indinavir, en 5.7% de 53 pacientes tratados con indinavir combinado con otros agentes antirretrovirales y en 6.8% de 74 pacientes tratados con otros antirretrovirales solos.

Las reacciones clínicas adversas de cualquier intensidad reportadas por los investigadores como posible, probable o claramente relacionadas con el medicamento en 5% o más de los pacientes tratados con indinavir solo (n ≡ 196) fueron: astenia/fatiga, dolor abdominal, regurgitación ácida, diarrea, sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, náusea, vómito, linfadenopatía, mareo, cefalea, hipoestesia, insomnio, sequedad de la piel, prurito, erupción cutánea, disgeusia. Muchas de las reacciones adversas más comunes fueron identificadas como trastornos médicos preexistentes o de ocurrencia frecuente en ese grupo de pacientes.

En los estudios clínicos con indinavir se reportó litiasis renal, con dolor en el flanco y con o sin hematuria (incluyendo la hematuria microscópica) en aproximadamente 9.8% de los pacientes que recibieron la dosis recomendada de indinavir comparado con 2.2% reportado en los grupos control. En general, esos episodios no se asociaron con disfunción renal y se resolvieron con hidratación e interrumpiendo temporalmente el tratamiento durante uno a tres días.

En los estudios clínicos con pacientes pediátricos de tres años o mayores, el perfil de efectos adversos fue similar al observado con los pacientes adultos, excepto por la mayor incidencia de litiasis renal, 24% en pacientes pediátricos que fueron tratados con indinavir con la dosis recomendada de 500 mg/m2 cada 8 horas.

Reproducción: A dosis de hasta 640 mg/kg/día no se observó ningún efecto relacionado con el tratamiento sobre el apareamiento, la fertilidad o la supervivencia de los embriones en ratas hembras, ni sobre el apareamiento en las ratas macho.

Esa dosificación produce en las ratas una exposición sistémica similar o ligeramente mayor que las dosis clínicas en los humanos.

Tampoco se observó ningún efecto relacionado con el tratamiento sobre la fecundidad o la fertilidad de ratas hembra no tratadas que se aparearon con machos tratados.

Farmacovigilancia: Eventos adversos relacionados o no con el indinavir.

Generales/localización no especificada: Distensión abdominal; redistribución o acumulación de la grasa corporal en regiones como la nuca, el pecho, el abdomen y en el espacio retroperitoneal.

Sistema cardiovascular: Trastornos cardiovasculares, incluyendo infarto del miocardio y angina de pecho.

Aparato digestivo: Anormalidades de la función hepática, hepatitis, incluyendo raros casos de insuficiencia hepática.

Hematológicas: Aumento de las hemorragias espontáneas en pacientes hemofílicos; anemia hemolítica aguda.

Endocrinológicas/metabólicas: Iniciación de diabetes mellitus o de hiperglucemia o exacerbación de la diabetes preexistente.

Hipersensibilidad: Reacciones anafilactoides.

Nervioso/psiquiátrico: Parestesia oral.

Piel y sus anexos: Erupción cutánea, incluyendo eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson; hiperpigmentación; alopecia, urticaria; uñas del pie encarnadas y/o paroniquia.

Aparato genito/urinario: Litiasis renal, generalmente sin disfunción renal, aunque ha habido reportes de litiasis renal con disfunción renal, incluyendo insuficiencia renal; cristaluria; nefritis intersticial, algunas veces con depósitos de cristales de indinavir; en algunos pacientes, la nefritis intersticial no se solucionó al descontinuar el tratamiento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO

Se hicieron estudios específicos sobre interacción farmacológica con indinavir y los siguientes medicamentos: zidovudina, zidovudina/lamivudina, trimetoprim/sulfametoxazol, fluconazol, isoniacida, claritromicina y un anticonceptivo oral; (noretindrona/estradiol 1/135) y no se encontraron interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos.

Rifampicina: Como la rifampicina es un potente inductor del sistema enzimático P450 3A4, que disminuye mucho las concentraciones plasmáticas de indinavir, no se deben administrar al mismo tiempo indinavir y rifampicina.

Rifabutina: Debido a un aumento de las concentraciones plasmáticas de la rifabutina y a una disminución de las concentraciones plasmáticas de indinavir, cuando se administran al mismo tiempo ambos medicamentos es necesario disminuir la dosificación de la rifabutina y aumentar la dosificación de indinavir.

Ketoconazol: Debido a un aumento de las concentraciones plasmáticas de indinavir, se debe considerar reducir la dosificación de éste cuando se coadministra con ketoconazol.

Itraconazol: El itraconazol es un inhibidor de P450 3A4 que incrementa las concentraciones plasmáticas del indinavir.

Es por ello que se recomienda reducir la dosis de indinavir cuando se administren al mismo tiempo indinavir e itraconazol.

Delavirdina: Debido a aumentos en las concentraciones plasmáticas de indinavir se debe considerar reducir la dosis de indinavir cuando se administren al mismo tiempo indinavir y la delavirdina.

Efavirenz: Cuando se administró indinavir (800 mg cada 8 horas) con efavirenz, (200 mg una vez al día) el ABC de indinavir y la Cmáx. disminuyeron en aproximadamente 31 y 16% respectivamente, como resultado de inducción enzimática. Por lo tanto, la dosis de indinavir debe aumentarse de 800 a 1,000 mg cada 8 horas cuando se coadministre efavirenz e indinavir. No se requiere ajustar la dosis de efavirenz cuando se administra con indinavir.

Ritonavir: El ritonavir incrementa las concentraciones plasmáticas del amp;gt; indinavir, indinavir puede afectar las concentraciones plasmáticas del ritonavir. Actualmente, no hay datos disponibles de la eficacia y seguridad del uso de esta combinación en pacientes.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: No se recomienda el uso concomitante de indinavir con lovastatina o simvastatina.

Se debe tener precaución si se usan concomitantemente inhibidores de proteasa, incluyendo indinavir, con otros inhibidores de la reductasa de HMG-CoA que son metabolizados por la ruta del sistema CYP3A4 (atorvastatina o cerivastatina).

El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis puede aumentar cuando se administran inhibidores de la proteasa, incluyendo indinavir, en combinación con ese tipo de medicamentos.

Otros: Si se emplea al mismo tiempo indinavir y didanosina, se deben administrar por lo menos con una hora de intervalo y con el estómago vacío.

Otros medicamentos que inducen el sistema CYP3A, menos intensamente que la rifampicina, como el fenobarbital, la fenitoína, la carbamazepina y la dexametasona, se deben usar con precaución al mismo tiempo que el indinavir porque también pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de este último.

Es de esperar que la coadministración de indinavir con sildenafil incremente sustancialmente las concentraciones plasmáticas del sildenafil y que ello pueda aumentar los efectos adversos asociados con el sildenafil, incluyendo hipotensión, trastornos visuales y priapismo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Las reacciones adversas de laboratorio más frecuentes (incidencia ≡ 5%) consideradas por los investigadores como posible, probable o claramente relacionadas con el medicamento en el grupo tratado con indinavir sólo fueron cambios en la ALAT, en la ASAT, la bilirrubina indirecta y total en el suero, y las proteínas urinarias.

Sólo 1% de los pacientes suspendieron el tratamiento con indinavir solo o combinado con otros agentes antirretrovirales a causa de esas reacciones adversas de laboratorio.

En pacientes tratados con indinavir solo o combinado con otros agentes antirretrovirales ha ocurrido hiperbilirrubinemia asintomática aislada, (bilirrubina total ≡ 2.5 mg/dl) reportada en la mayoría de los casos como aumento de la bilirrubina indirecta y rara vez asociada con aumentos de la ALAT, la ASAT o la fosfatasa alcalina. La mayoría de esos pacientes continuaron el tratamiento con indinavir sin disminuir la dosificación y la bilirrubina fue disminuyendo gradualmente hacia sus valores iniciales. En los estudios clínicos con indinavir se observó piuria asintomática de etiología desconocida en 10.9% (6/55) de los pacientes pediátricos de tres años o mayores que recibieron la dosis recomendada de indinavir de 500 mg/m2, cada 8 horas. Algunos de esos eventos se asociaron con aumento leve de la creatinina sérica.

Farmacovigilancia: Adicionalmente se ha reportado las siguientes reacciones adversas de laboratorio; incremento de los triglicéridos séricos e incremento del colesterol sérico.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Toxicología animal:

Carcinogénesis: Se hicieron estudios de carcinogenicidad a largo plazo con indinavir en ratones y ratas. En los ratones no se observó ningún aumento de la incidencia de ningún tipo de tumor. Las dosificaciones más altas utilizadas en los ratones fueron 480 mg/kg/día en los machos y 640 mg/kg/día en las hembras, que produjeron exposiciones sistémicas diarias aproximadamente 1.7 y 2.6 veces mayores, respectivamente, que la exposición sistémica diaria en humanos a la dosis diaria recomendada. En las ratas aumentó la incidencia de adenomas tiroideos con la dosificación más alta ensayada (640 mg/kg/día tanto en los machos como en las hembras). A esa dosificación la exposición sistémica al medicamento en las ratas fue aproximadamente 1.3 a 2.3 veces mayor que en los humanos.

Mutagénesis: No se observó ningún indicio de mutagénesis ni de genotoxicidad en las pruebas de mutagénesis microbiana in vitro, (Ames) de rompimiento de ADN por elusión alcalina in vitro, de aberración cromosómica, in vitro e in vivo, y de mutagénesis de células de mamífero in vitro.

Desarrollo: Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo realizados en las ratas, conejos y perros (a dosis que causaron exposiciones similares o ligeramente mayores que la producida en humanos) no revelaron ningún signo de teratogenicidad. En las ratas no se observó ningún cambio externo ni visceral relacionado con el tratamiento; en comparación con los testigos, en las ratas hubo aumentos relacionados con el tratamiento en la incidencia de costillas supernumerarias a dosis de 160 mg/kg/día (exposición igual o menor que en los humanos) y de costillas cervicales a dosis de 640 mg/kg/día (exposición similar o ligeramente mayor que en los humanos). En los conejos y los perros no se observó ningún cambio externo, visceral ni esquelético relacionado con el tratamiento. En ninguna de las tres especies se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre la supervivencia de los embriones y los fetos o sobre el peso de estos últimos. La exposición al indinavir in utero fue significativa en las ratas y los perros, pero baja en los conejos. Estudios en los que se administraron a ratas 40 ó 640 mg/kg/día demostraron que el indinavir es excretado en la leche de las ratas lactantes.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

Adultos: La dosificación recomendada de indinavir es de 800 mg vía oral cada 8 horas. El tratamiento con indinavir se debe iniciar a la dosificación recomendada de 2.4 g/día.

Pacientes pediátricos: (Tres años o mayores, capaces de deglutir cápsulas) la dosificación recomendada de indinavir es de 500 mg/m2 vía oral cada 8 horas (ajustar dosis según cálculo del área de la superficie corporal –ASC-, con base en altura y peso). Esta dosis no debe ser mayor que la dosis para adultos de 800 mg c/8 horas. Indinavir no se ha estudiado en niños menores de tres años.

Dosis pediátrica de INDILAN® (500 mg/m2) para ser administrada cada ocho horas
Area de la superficie corporal* (m2)	Dosis cada ocho horas (mg)
0.50 0.75 1.00 1.25 1.50	300 400 500 600 800

* El area de la superficie corporal puede ser calculado utilizando la siguiente ecuación:

ASC

≡

√

Altura (cm) x peso (kg) 3,600

INDILAN® se debe usar en combinación con agentes antirretrovirales aprobados, (como inhibidores de la transcriptasa reversa, nucleósidos y no nucleósidos) para el tratamiento de pacientes con infección de VIH-1. Como monoterapia, para el tratamiento de pacientes adultos en los que se considere clínicamente inapropiado el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa reversa nucleósidos y no nucleósidos. Como amp;gt; amp;gt; indinavir se tiene que tomar a intervalos de 8 horas, se debe establecer un horario de administración conveniente para el paciente.

Para amp;gt; su absorción óptima, indinavir se debe administrar sin ningún alimento, pero con agua, una hora antes o dos horas después de ingerir alimentos.

Indinavir también se puede administrar con otros líquidos (leche descremada, jugos, café o té) o con una comida ligera (pan tostado con mermelada, jugo de manzana y café con leche descremada y azúcar u hojuelas de maíz con leche descremada y azúcar).

Para asegurar una hidratación suficiente, se recomienda que los pacientes adultos, beban por lo menos 1.5 lt., de líquidos en el transcurso de 24 horas. También se recomienda que los niños que pesen menos de 20 kg beban al menos 75 ml/kg/día y que los niños que pesen de 20 a 40 kg beban al menos 50 ml/kg/día. Además de hidratación suficiente, el manejo médico de pacientes que hayan tenido uno o más episodios de litiasis renal puede incluir interrumpir temporalmente el tratamiento (1 a 3 días) durante el episodio agudo de litiasis renal, o suspender definitivamente el tratamiento.

Tratamientos concomitantes:

Rifabutina: Cuando se administran al mismo tiempo rifabutina e indinavir se recomienda disminuir la dosificación estándar de rifabutina a la mitad (consúltese información para prescribir del fabricante) y aumentar la de indinavir a 1,000 mg cada 8 horas.

Ketoconazol: Se debe considerar disminuir la dosificación de indinavir a 600 mg cada 8 horas cuando se administre al mismo tiempo ketoconazol.

Itraconazol: Cuando se administra al mismo tiempo itraconazol 200 mg dos veces al día e indinavir, se recomienda reducir la dosis de indinavir a 600 mg cada 8 horas.

Delavirdina: Se debe considerar reducir la dosis de indinavir a 600 mg cada 8 horas si se administra al mismo tiempo que delavirdina 400 mg tres veces al día.

Efavirenz: Se recomienda aumentar la dosis de indinavir a 1,000 mg cada 8 horas cuando se administra efavirenz al mismo tiempo.

Pacientes con padecimientos coexistentes:

Insuficiencia hepática por cirrosis: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada por cirrosis se debe reducir la dosificación de indinavir a 600 mg cada 8 horas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL

Ha habido reportes de sobredosificación de indinavir en humanos. Los síntomas reportados con mayor frecuencia fueron gastrointestinales, como náuseas, vómito, diarrea y renales, como litiasis renal, dolor en el flanco, hematuria. No se sabe si indinavir es dializable por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

PRESENTACIONES

Indinavir se presenta en cápsulas de 100 y 400 mg de sulfato de indinavir.

Frasco con 100 cápsulas de 100 mg.

Frasco con 180 cápsulas de 100 mg.

Frasco con 180 cápsulas de 400 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese en un envase bien cerrado, a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCION

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

LABORATORIO Y DIRECCION

Hecho en México por: LANDSTEINER SCIENTIFIC, S.A. de C.V.
Calle 6 Norte, Lote 14, Manzana H.
Parque Industrial Toluca 2000
50200 Toluca, Edo. de México
® Marca registrada
Reg. Núm. 086M2005, SSA IV
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