Herceptin Solucion Inyectable

HERCEPTIN

SOLUCION INYECTABLE
Tratamiento de cáncer de mama metastásico

ROCHE, S.A. de C.V., PRODUCTOS

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Denominacion generica:

Trastuzumab.

Forma farmaceutica y formulacion:

El frasco ámpula con polvo contiene:

Trastuzumab …………. 440 mg

Excipiente, cbp

El frasco ámpula con diluyente contiene:

Agua inyectable …….. 20 ml

Indicaciones terapeuticas:

Cáncer de mama metastásico (CMM):HERCEPTIN^® está indicado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de la proteína HER2:

• Como monoterapia para el tratamiento de las pacientes que han recibido uno o más regímenes quimioterapéuticos para la enfermedad metastásica.
• En combinación con paclitaxel o docetaxel para el tratamiento de las pacientes que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica.
• En combinación con un inhibidor de aromatasa para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático positivo a receptores hormonales.

Cáncer de mama temprano (CMT):HERCEPTIN^® está indicado para el tratamiento del cáncer de mama temprano HER2 positivo tras la cirugía, la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y/o la radioterapia (si procede).

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacocinética:Se ha estudiado la farmacocinética de trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico y cáncer de mama temprano. En los estudios de Fase I, la farmacocinética dependiente de la dosis quedó demostrada por infusiones intravenosas de corta duración de 10, 50, 100, 250 y 500 mg de trastuzumab una vez a la semana. Observándose que al incrementar la dosis, aumenta también la vida media promedio y disminuye el aclaramiento renal.

Farmacocinética en estado de equilibrio:Para estimar la farmacocinética en estado de equilibrio en pacientes tratados con trastuzumab en una dosis de carga de 4 mg/kg seguida de una dosis de mantenimiento de 2 mg/kg/semana, se aplicó un método de farmacocinética poblacional, utilizando datos obtenidos en estudios de fase I, fase II y estudios principales de fase III. En esta evaluación, el aclaramiento típico de trastuzumab fue de 0.225 lt./día; el volumen de distribución típico, de 2.95 lt., y la vida media terminal, de 28.5 días (intervalo de confianza de 95%, 25.5 a 32.8 días). Al cabo de 143 días, o aproximadamente 20 semanas, el ABC en estado de equilibrio de una semana sería de 578 mg·día/lt., con unas concentraciones máxima y mínima de 110 y 66 mg/lt., respectivamente. El mismo intervalo de tiempo correspondería a la eliminación del trastuzumab tras la suspensión del tratamiento con HERCEPTIN^®.

Se utilizó un método farmacocinético para la población, utilizando los datos de los estudios de Fase I, de Fase II y los Estudios pivote de Fase III, para estimar la farmacocinética en estado estable en las pacientes a quienes se les administró trastuzumab a una dosis de carga de 4 mg/kg, seguida por una dosis de mantenimiento semanal de 2 mg/kg. En esta evaluación, la depuración típica de trastuzumab fue de 0.225 lt./día y el volumen de distribución típico fue de 2.95 lt., con una correspondiente vida media terminal de 28.5 días (intervalo de confianza de 95%, 25.5 a 32.8 días). El ABC semanal en estado estable de 578 mg/día/lt., las concentraciones máximas de 110 mg/lt., y las concentraciones estables de 66 mg/lt., deben alcanzarse en 143 días, o aproximadamente 20 semanas. El mismo intervalo de tiempo podría predecirse para la eliminación de trastuzumab después de suspender la terapia con HERCEPTIN^®.

En las pacientes con cáncer de mama temprano tratadas con HERCEPTIN^® en una dosis de carga de 8 mg/kg seguida de una dosis de mantenimiento de 6 mg/kg cada tres semanas se alcanzaron concentraciones mínimas en estado de equilibrio de 63 mg/lt., en el ciclo 13. Estas concentraciones eran comparables a las notificadas anteriormente en pacientes con cáncer de mama metastásico.

La administración de la quimioterapia concomitante (con antraciclinas/ciclofosfamida, paclitaxel o docetaxel) no pareció influir en la farmacocinética de trastuzumab. La administración de anastrozole concomitante no tuvo influencia en la farmacocinética de trastuzumab.

Farmacocinética en poblaciones especiales:No se han realizado estudios de farmacocinética detallados en personas ancianas y en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Ancianos: Se ha demostrado que la edad no influye en la distribución y la eliminación de trastuzumab (ver Dosis y vía de administración).

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal derivado de ADN recombinante humano, dirigido de forma selectiva al sitio de acción extracelular de la proteína del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Este anticuerpo es una IgG1 que contiene regiones estructurales humanas que se complementan con las regiones determinantes de un anticuerpo anti-p185-HER2 murino que se enlaza al receptor HER2.

El proto-oncogen HER2 o c erbB2 codifica para una única proteína transmembranal receptora de 185 kDa, que se encuentra estructuralmente relacionada con el receptor del factor de crecimiento epidérmico. En 25 a 30% de los cánceres de mama primarios se ha encontrado sobreexpresión del gen HER2. Una consecuencia de la amplificación del gen HER2 es un incremento en la expresión de la proteína HER2 en la superficie de las células tumorales, lo cual da como resultado un receptor HER2 constitutivamente activo.

Los estudios indican que las pacientes cuyos tumores presentan una amplificación o sobreexpresión de HER2 tienen una supervivencia, libre de enfermedad, más corta que la de aquellos que presentan tumores sin amplificación o sobreexpresión de HER2.

Tanto en los estudios in vitro como en la experimentación animal, se ha comprobado que el trastuzumab inhibe la proliferación de las células tumorales humanas con sobreexpresión de HER2. Se ha demostrado in vitro que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) mediada por el trastuzumab afecta más a las células cancerosas con sobreexpresión de HER2 que a las células cancerosas sin sobreexpresión de HER2.

Eficacia:

Cáncer de mama metastásico (CMM): En los ensayos clínicos, HERCEPTIN^® se ha utilizado en régimen monoterapéutico en pacientes con cáncer de mama metastásico y sobreexpresión de HER2, y que habían recaído tras una o más pautas quimioterapéuticas contra la enfermedad metastásica.

También se ha utilizado HERCEPTIN^® en los ensayos clínicos asociado a paclitaxel o una antraciclina (doxorrubicina o epirrubicina) más ciclofosfamida (A y C) como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2.

Las pacientes que habían recibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas, recibieron paclitaxel (175 mg/m² en infusión de 3 horas) con o sin HERCEPTIN^®. Las pacientes pudieron ser tratadas con HERCEPTIN^® hasta la progresión de su enfermedad.

Se ha obtenido una tasa de respuesta tumoral global de 15% y una supervivencia media de 13 meses, al utilizar HERCEPTIN^® en régimen monoterapéutico como tratamiento de segunda o tercera línea en mujeres con cáncer de mama metastásico y sobreexpresión de HER2.

El uso de HERCEPTIN^® en combinación con paclitaxel como tratamiento de primera línea en mujeres con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2, prolonga significativamente el tiempo promedio de la progresión de la enfermedad, en comparación con las pacientes que reciben el tratamiento con paclitaxel solamente. El incremento del tiempo promedio en la progresión de la enfermedad de las pacientes tratadas con paclitaxel es de 3.9 meses (6.9 meses versus 3.0 meses). La respuesta tumoral y la tasa de supervivencia al cabo de un año también se incrementaron para la combinación de HERCEPTIN^® y paclitaxel con respecto a paclitaxel solo.

En un ensayo clínico controlado y aleatorizado, también se ha estudiado HERCEPTIN^® en asociación con docetaxel como tratamiento de primera línea de mujeres con cáncer de mama metastásico. La asociación de HERCEPTIN^® y docetaxel elevó significativamente la tasa de respuesta (61% versus 34%) y prolongó el tiempo promedio de la progresión de la enfermedad (en 5.6 meses) en comparación con las pacientes tratadas con docetaxel solo. En comparación con docetaxel en monoterapia, el tiempo promedio de la supervivencia también aumentó significativamente con esta asociación (31.2 versus 22.7 meses).

Tratamiento combinado con HERCEPTIN^® y anastrozole: Se ha estudiado HERCEPTIN^® en combinación con anastrozole para tratamiento de primera línea de cáncer de mama metastático en pacientes con sobreexpresión de HER2, positivos a receptores hormonales (por ejemplo, receptores a estrógenos (ER) y/o receptores a progesterona (PR)). El tiempo de supervivencia libre de progresión de enfermedad se duplicó en el brazo del estudio de HERCEPTIN^® más anastrozole (4.8 meses contra 2.4 meses) en comparación con anastrozole solo. Para los otros parámetros, la mejora observada para la combinación fue: respuesta global (16.5% contra 6.7%), tasa de beneficio clínico (42.7% contra 27.9%); tiempo hasta la progresión (4.8 meses contra 2.4 meses). Para el tiempo de respuesta y duración de respuesta no se pudo registrar una diferencia entre ambos brazos. La supervivencia media global se extendió por 4.6 meses para pacientes en el brazo con tratamiento combinado. La diferencia no fue estadísticamente significativa, sin embargo, más de la mitad de los pacientes en el brazo de anastrozole solo cruzaron al régimen con HERCEPTIN^® después de la progresión de la enfermedad. Cincuenta> y dos porciento de los pacientes en tratamiento con HERCEPTIN^® más anastrozole sobrevivieron por al menos 2 años en comparación con 45% en tratamiento de anastrozole solo.

Cáncer de mama temprano (CMT): Como tratamiento adyuvante, HERCEPTIN^® se ha estudiado en un ensayo clínico (HERA) multicéntrico y aleatorizado para comparar un año de administración de HERCEPTIN^® cada tres semanas con sólo observación en pacientes que sufrían cáncer de mama temprano HER2 positivo tras cirugía, quimioterapia convencional y radioterapia (si procedía). A las pacientes asignadas al grupo de HERCEPTIN^® se les administró una dosis de carga de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg cada tres semanas durante un año.

Tabla 1. Los resultados del estudio HERA en relación con la eficacia se resumen en la tabla siguiente:
Parámetro	Observación n= 1 693	HERCEPTIN® 1 año n= 1 693	Valor de p versus observación	Hazardratioversus observación
Supervivencia sin enfermedad – Número de pacientes con eventos – Número de pacientes sin eventos	219 (12.9%) 1 474 (87.1%)	127 (7.5%) 1 566 (92.5%)	< 0.0001	0.54
Supervivencia sin recurrencia – Número de pacientes con eventos – Número de pacientes sin eventos	208 (12.3%) 1 485 (87.7%)	113 (6.7%) 1 580 (93.3%)	< 0.0001	0.51
Supervivencia sin enfermedad a distancia – Número de pacientes con eventos – Número de pacientes sin eventos	184 (10.9%) 1 508 (89.1%)	99 (5.8%) 1 594 (94.6%)	< 0.0001	0.50
Supervivencia global (fallecimiento) – Número de pacientes con eventos – Número de pacientes sin eventos	40 (2.4%) 1 653 (97.65)	31 (1.8%) 1 662 (98.2%)	0.24	0.75

En la variable de evaluación principal – la supervivencia sin enfermedad –, el cociente de riesgo instantáneo (hazard ratio) muestra un beneficio absoluto, en términos de supervivencia sin enfermedad a los 2 años, de 7.6 puntos porcentuales (85.8% versus 78.2%) a favor del grupo con HERCEPTIN^®.

Inmunogenicidad:En una paciente de las 903 se detectaron anticuerpos humanos antitrastuzumab, sin que tuviera reacciones alérgicas.

Contraindicaciones:

HERCEPTIN^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al trastuzumab o a cualquier otro componente de la fórmula.

Precauciones generales:

El tratamiento con HERCEPTIN^® debe iniciarse siempre bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer.

Reacciones adversas graves descritas con poca frecuencia a la infusión de HERCEPTIN^® son: Disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, reducción en la saturación de oxígeno y dificultad para respirar. La infusión con HERCEPTIN^® debe ser interrumpida y la paciente vigilada hasta la resolución de cualquiera de los síntomas observados. Con medidas de apoyo como la administración de oxígeno, ?-agonistas o corticosteroides se han tratado con éxito las reacciones graves (ver Reacciones secundarias y adversas). En casos muy raros, estas reacciones se han asociado a un curso clínico que culmine fatalmente. El riesgo de una reacción fatal por la infusión de HERCEPTIN^® puede incrementarse en las pacientes que han experimentado disnea de reposo por las complicaciones propias de la enfermedad avanzada o a comorbilidades. Es por eso que este tipo de pacientes deben ser tratados con extrema precaución y se debe considerar el riesgo-beneficio de la terapia individualmente.

Rara vez se han reportado efectos secundarios pulmonares severos con el uso de HERCEPTIN^®. Estos eventos raros ocasionalmente han tenido un resultado fatal. Asimismo, se han reportado casos raros de infiltrados pulmonares, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, neumonía, neumonía intersticial, derrame pleural, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Estos eventos pueden presentarse como parte de una reacción relacionada a la infusión o con un inicio retrasado. Las pacientes con una neumonía intrínseca sintomática o con un extenso involucramiento tumoral de los pulmones, causante de disnea en reposo, pueden estar en mayor riesgo de reacciones severas (ver Reacciones secundarias y adversas).

Se ha observado insuficiencia cardiaca (clase II-IV de la clasificación de la New York Heart> Association [NYHA]) en las pacientes que recibieron terapia con HERCEPTIN^® solo o en combinación con paclitaxel seguido de régimen quimioterapéutico que contiene antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). Esta reacción puede ser de moderada a severa y se ha asociado a los casos de muerte (ver Reacciones adversas).

Deben extremarse las precauciones cuando se administre HERCEPTIN^® a pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática, antecedentes de hipertensión o con enfermedad coronaria preexistente, así como, en el cáncer de mama temprano, de pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) de 55% o menor. Los candidatas al tratamiento con HERCEPTIN^®, en especial las que ya han sido expuestas a antraciclinas y ciclofosfamida, deben someterse previamente a un reconocimiento médico para valorar su estado cardíaco, consistente en: anamnesis, exploración física, ECG, ecocardiografía y/o ventriculografía isotópica (MUGA, por sus siglas en inglés). Se debe evaluar de forma adecuada y cuidadosa el riesgo-beneficio que corre la paciente al utilizarse HERCEPTIN^®.

En CMT, los siguientes pacientes fueron excluidos del estudio HERA, por lo que no hay datos sobre el balance riesgo: beneficio, y consecuentemente no se puede recomendar tratamiento en dichos pacientes:

• Historia documentada de insuficiencia cardiaca congestiva.
• Arritmias de alto riesgo no controladas.
• Angina pectoris que requiera medicamento.
• Enfermedad valvular clínicamente significativa.
• Evidencia de infarto transmural en el ECG.
• Hipertensión mal controlada.

La función cardiaca debe ser vigilada a lo largo de todo el tratamiento (por ejemplo, cada tres meses). Este monitoreo puede ayudar a identificar a las pacientes que han desarrollado alguna disfunción cardiaca.

Las pacientes que han desarrollado disfunción cardiaca asintomática deben ser monitoreados con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 6 a 8 semanas). Si las pacientes presentan un continuo decremento en la función ventricular izquierda, pero permanece asintomática, el médico puede considerar la interrupción de la terapia con HERCEPTIN^® si es que no se han observado beneficios clínicos durante la terapia.

Si la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) cae en 10 puntos del valor basal o a menos de 50%, se debe detener la administración de HERCEPTIN^® y repetir la determinación de la FEVI dentro de las 3 semanas siguientes, aproximadamente. Si entretanto la FEVI no ha mejorado o incluso ha disminuido aún más, se considerará decididamente la conveniencia de retirar HERCEPTIN^®, salvo si se estima que los beneficios para la paciente sobrepasan a los riesgos.

Si se desarrolla insuficiencia cardiaca sintomática durante el tratamiento con HERCEPTIN^® ésta deberá ser tratada con los medicamentos necesarios para este propósito. La interrupción de la terapia con HERCEPTIN^® debe ser considerada de manera prioritaria en las pacientes en los que se desarrolla insuficiencia cardiaca significativa, a menos que los beneficios se estimen mayores a los riesgos.

No se ha estudiado de forma prospectiva la seguridad toxicológica de continuar o reiniciar la administración de HERCEPTIN^® para las pacientes que han experimentado cardiotoxicidad. Sin embargo, la mayoría de las pacientes que desarrollaron insuficiencia cardiaca durante los estudios clínicos han mejorado con tratamientos comunes, que incluyen diuréticos, glucósidos cardíacos, y/o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina. La> mayoría de las pacientes con síntomas cardíacos y evidencia de beneficios clínicos por el tratamiento con HERCEPTIN^® continuaron durante una terapia que consta de una dosis semanal sin que se presentaran eventos cardíacos adicionales.

El uso de alcohol bencílico como conservador en el agua bacteriostática para inyectables en el frasco ámpula multidosis de 440 mg ha sido asociado toxicidad en recién nacidos y niños menores de 3 años. Cuando se vaya a administrar HERCEPTIN^® a una paciente con antecedentes de alergia al alcohol bencílico, se debe reconstituir el medicamento con agua para inyectables y utilizarse una dosis única de HERCEPTIN^® por frasco ámpula; el resto debe desecharse.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo: Categoría B.

No se sabe si HERCEPTIN^® puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar a la capacidad reproductiva. Dado que los estudios de reproducción animal no tienen siempre un valor pronóstico de la respuesta en el ser humano, debe evitarse el tratamiento con HERCEPTIN^® durante el embarazo, salvo que los beneficios esperados para la madre sean mayores que los riesgos potenciales para el feto (ver Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Se desconoce si trastuzumab es secretado en la leche humana. Dado que la IgG humana se secreta en la leche, y desconociéndose el daño potencial para el niño, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento con HERCEPTIN^® (ver Farmacocinética).

Reacciones secundarias y adversas:

Cáncer de mama metastásico (CMM):

Experiencia de los ensayos clínicos: En dos de los estudios clínicos iniciales en que las pacientes recibieron HERCEPTIN^® como monoterapia o en combinación con paclitaxel, aproximadamente en 50% de ellos se esperó encontrar reacciones adversas. Las reacciones adversas más comunes fueron síntomas relacionados con la infusión, así como fiebre y escalofríos seguidos de la primera dosis de HERCEPTIN^®.

Las reacciones adversas atribuidas a HERCEPTIN^® que se presentaron en ? 10% de las pacientes tratadas dentro de los 2 estudios clínicos iniciales fueron las siguientes:

• Generales: Dolor abdominal, astenia, dolor de pecho, escalofríos, fiebre, cefalea y dolor.
• Aparato digestivo: Diarrea, náuseas y vómitos.
• Aparato locomotor: Artralgia y mialgia.
• Piel y anexos: Erupción cutánea.

Las reacciones adversas atribuidas a HERCEPTIN^® se presentaron en > 1% y < 10% de las pacientes tratadas dentro de los dos estudios clínicos iniciales fueron las siguientes:

• Generales: Dolor de espalda, enfermedad de tipo gripal, infección, dolor de cuello, malestar general y hipersensibilidad.
• Aparato cardiovascular: Vasodilatación, taquiarritmia supraventricular, hipotensión, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatía y palpitaciones.
• Aparato digestivo: Anorexia, estreñimiento y dispepsia.
• Sistema hematopoyético: Leucopenia.
• Metabolismo: Edema periférico y edema.
• Aparato locomotor: Dolor óseo.
• Sistema nervioso: Ansiedad, depresión, mareo, insomnio, parestesias, somnolencia, hipertonía y neuropatía periférica.
• Aparato respiratorio: Asma, aumento de la tos, disnea, epistaxis, alteración pulmonar, derrame pleural, faringitis, rinitis y sinusitis.
• Aparato urogenital: Infección de vías urinarias.
• Piel y anexos: Prurito, sudoración, trastornos de las uñas, piel seca, alopecia, acné y erupción maculopapular.

En otro estudio clínico aleatorizado, se administró docetaxel, con o sin HERCEPTIN^®, a pacientes con cáncer de mama metastásico.

Tabla 2. Eventos adversos frecuentes no hematológicos, por tratamiento estudiado, que se notificaron en ? 10% de las pacientes
Sistema orgánico	Evento adverso	HERCEPTIN® + docetaxel n = 92 (%)	Docetaxel n= 94 (%)
Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración	astenia edema periférico fatiga mucositis fiebre dolor letargia dolor en el pecho enfermedad de tipo gripal escalofríos	45 40 24 23 29 12 7 11 12 11	41 35 21 22 15 9 11 5 2 1
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	alopecia trastornos de las uñas erupción cutánea eritema	67 17 24 23	54 21 12 11
Trastornos gastrointestinales	náuseas diarrea vómitos estreñimiento estomatitis dolor abdominal dispepsia	43 43 29 27 20 12 14	41 36 22 23 14 12 5
Trastornos del sistema nervioso	parestesia cefalea disgeusia hipoestesia	32 21 14 11	21 18 12 5
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	mialgia artralgia dolor en una extremidad dolor de espalda dolor óseo	27 27 16 10 14	26 20 16 14 6
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	tos disnea dolor faringolaríngeo epistaxis rinorrea	13 14 16 18 12	16 15 9 5 1
Infecciones e infestaciones	nasofaringitis	15	6
Trastornos oculares	aumento de lagrimeo conjuntivitis	21 12	10 7
Trastornos vasculares	linfoedema	11	6
Trastornos de metabolismo y la nutrición	anorexia	22	13

Organoo aparato	Evento adverso	HERCEPTIN® + Docetaxel n = 92 (%)	Docetaxeln= 94 (%)
Exploraciones complementarias	Aumento de peso	15	6
Trastornos psiquiátricos	Insomnio	11	4
Lesiones, envenenamientos y complicaciones del procedimiento	Toxicidad ungueal	11	7

El proyecto TAnDEM es un estudio aleatorio, abierto, que comparó anastrazole solo contra anastrazole más HERCEPTIN^® en pacientes con cáncer de mama metastático (ver sección 3.1.2 Estudios clínicos y de eficacia). En el estudio TAnDEM, no hubo cambio alguno en la naturaleza o frecuencia de EA, en comparación con estudios previos en población metastásica.

Cáncer de mama temprano (CMT):El ensayo clínico HERA es un estudio abierto y aleatorizado, en pacientes con cáncer de mama temprano HER2 positivo (ver Farmacodinamia). La tabla 3 muestra los eventos adversos, por tratamiento estudiado, notificados en ? 1% de las pacientes al cabo de 1 año.

Tabla 3. Eventos adversos, por tratamiento estudiado, que se notificaron después de 1 año en ? 1% de las pacientes
Sistema orgánico	Evento adverso	Sólo observación n = 1 708 Número (%)	HERCEPTIN® 1 año n = 1 678 Número (%)
	Cifra total de pacientes con al menos un EA Cifra total de EA	792 (46) 2 251	1 179 (70) 5 248
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	artralgia* dolor de espalda* dolor en una extremidad mialgia* dolor óseo dolor escapular dolor de la pared torácica espasmos musculares* dolor musculoesquelético	98 (6) 59 (3) 45 (3) 17 ( <1) 26 (2) 29 (2) 24 (1) 3 (<1) 11 (<1)	137 (8) 91 (5) 60 (4) 63 (4) 49 (3) 30 (2) 26(2) 45 (3) 17 (1)
Infecciones e infestaciones	nasofaringitis* gripe* infección respiratoria alta* infección del tracto urinario rinitis sinusitis cistitis faringitis bronquitis herpes zoster	43 (3) 9 ( <1) 20 (1) 13 (<1) 6 (<1) 5 (<1) 11 (<1) 9 (<1) 9 (<1) 9 (<1)	135 (8) 69 (4) 46 (3) 39 (2) 36 (2) 26 (2) 19 (1) 20 (1) 18 (1) 17 (1)
Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración	fatiga* edema periférico fiebre* astenia* escalofríos* dolor torácico* infección gripal edema malestar torácico	44 (3) 38 (2) 6 ( <1) 30 (2) — 22 (1) 3 (<1) 7 (<1) 2 (<1)	128 (8) 79 (5) 100 (6) 75 (4) 85 (5) 45 (3) 40 (2) 18 (1) 20 (1)
Trastornos gastrointestinales	diarrea* náuseas* vómitos* dolor abdominal estreñimiento dolor epigástrico dispepsia gastritis estomatitis	16 ( <1) 19 (1) 10 (<1) 16 (<1) 17 (<1) 15 (<1) 9 (<1) 11 (<1) 1 (<1)	123 (7) 108 (6) 58 (3) 40 (2) 33 (2) 29 (2) 30 (2) 20 (1) 26 (2)
Trastornos del sistema nervioso	cefalea* mareo* parestesia vértigo	49 (3) 29 (2) 11 (<1) 7 (<1)	161 (10) 60 (4) 29 (2) 25(1)
Trastornos vasculares	sofocos hipertensión arterial linfedema	84 (5) 35 (2) 40 (2)	98 (6) 64 (4) 42 (3)
Piel y tejido subcutáneo	erupción* prurito trastorno de las uñas* onicorrexis eritema	10 ( <1) 10 ( <1) — 1 (<1) 7 (<1)	70 (4) 40 (2) 43 (3) 36 (2) 24 (1)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	tos* disnea dolor faringolaríngeo disnea de esfuerzo rinorrea epistaxis	34 (2) 26 (2) 8 (<1) 15 (<1) 5 (<1) 1 (<1)	81 (5) 56 (3) 32 (2) 21 (1) 24 (1) 24 (1)
Sistema orgánico	Acontecimiento adverso	Sólo observación n = 1 708 Número (%)	HERCEPTIN® 1 año n = 1 678 Número (%)
Trastornos del sistema reproductor y de la mama	dolor de mama	19 (1)	24 (1)
Trastornos psiquiátricos	insomnio depresión ansiedad	31 (2) 34 (2) 19 (1)	58 (3) 51 (3) 39 (2)
Trastornos cardiacos	palpitaciones* insuficiencia cardiaca congestiva taquicardia	12 (<1) 5 (<1) 5 (<1)	48 (3) 30 (2) 20 (1)
Exploraciones complementarias	disminución de la fracción de eyección* peso aumentado	11 (<1) 17 (<1)	58 (3) 29 (2)
Trastornos del aparato urinario	disuria	2 (<1)< p="">	17 (1)

* Efectos adversos notificados con mayor frecuencia (diferencia > 2%) en el grupo con HERCEPTIN^® que en el grupo de observación y que, por lo tanto, podrían ser atribuibles a HERCEPTIN^®.

La información siguiente es de interés para todas las indicaciones:

Síntomas asociados a la infusión:Durante la primera infusión con HERCEPTIN^®, se observa habitualmente comúnmente en las pacientes escalofríos y/o fiebre.

Otros signos y/o síntomas pueden incluir náusea, vómito, dolor, escalofríos, cefalea, tos, mareos, erupción cutánea, astenia e hipertensión. Esos síntomas son generalmente de intensidad media a moderada y ocurren con poca frecuencia en las infusiones subsecuentes con HERCEPTIN^®. Estos síntomas, pueden ser tratados con analgésicos/antipiréticos como por ejemplo meperidina o paracetamol, o un antihistamínico, como por ejemplo difenhidramina (ver Dosis y vía de administración). Algunas reacciones adversas a la infusión con HERCEPTIN^® incluyen: Disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, reducción en la saturación de oxígeno e insuficiencia respiratoria que puede ser seria e incluso potencialmente fatal (ver Precauciones generales).

Reacciones alérgicas:Se han observado reacciones anafilácticas en casos aislados.

Cardiotoxicidad:En pacientes tratadas con HERCEPTIN^® se han observado signos y síntomas de disfunción cardiaca como disnea, ortopnea, incremento de la tos, edema pulmonar, ritmo de galope (S3), o reducción en la fracción de eyección (ver Precauciones generales).

Dependiendo de los criterios utilizados para definir la disfunción cardiaca, la incidencia de los estudios pivote metastásicos varió entre 9 y 12% en el subgrupo tratado con HERCEPTIN^® + paclitaxel, en comparación con 1 a 4% para el subgrupo que recibió paclitaxel solo. Para la monoterapia con HERCEPTIN^®, la tasa fue de 6 a 9%. La tasa mas elevada de disfunción cardiaca fue observada en las pacientes que estaban recibiendo HERCEPTIN^® + antraciclina/ciclofosfamida (27 a 28%), la cual fue significativamente más elevada que la tasa reportada para las pacientes del subgrupo tratado con antraciclina/ciclofosfamida sola (7 a 10%).

En un estudio posterior con control prospectivo de la función cardiaca, la incidencia de insuficiencia cardiaca sintomática fue de 2.2% en las pacientes tratadas con HERCEPTIN^® y docetaxel, comparado con 0% en las que recibieron docetaxel solo.

En el estudio HERA se observó insuficiencia cardiaca de clase III-IV de la NYHA en 0.6% de las pacientes del grupo de un año.

Debido a que la vida media terminal de HERCEPTIN^® es de 28.5 días (95% de intervalo de confianza, 25.5 a 32.8 días), el trastuzumab puede persistir en la circulación hasta por 20 semanas (95% de intervalo de confianza, 18 a 24 semanas) después de suspender el tratamiento. Debido a que el uso de antraciclina durante este período podría posiblemente asociarse con un incremento en el riesgo de disfunción cardiaca, se recomienda una evaluación completa de los riesgos, versus los beneficios potenciales, además de un cuidadoso monitoreo cardiaco.

Toxicidad hematológica:La toxicidad hematológica es infrecuente tras la administración de HERCEPTIN^® como monoterapia a pacientes con enfermedad metastásica. Se han observado leucopenia, trombocitopenia y anemia de grado 3 según la clasificación de la OMS, en < 1% de las pacientes. No se ha observado toxicidad de grado 4 de la clasificación de OMS.

Hubo un incremento en la toxicidad hematológica grado 3 y 4 de la clasificación de la OMS en pacientes tratados con la combinación HERCEPTIN^® más paclitaxel, con respecto a las pacientes que estaban recibiendo paclitaxel solo (34% vs. 21%). La toxicidad hematológica también aumentó en las pacientes que recibieron HERCEPTIN^® y docetaxel en comparación con las tratadas con docetaxel solo (32% vs. 22% con neutropenia de grado 3 a 4, según los criterios comunes de toxicidad del NCI-CTC). La incidencia de neutropenia febril/sepsis neutropénica también creció en las pacientes tratadas con HERCEPTIN^® y docetaxel (23% vs. 17% en las que recibieron docetaxel solo).

De acuerdo con los criterios NCI-CTC, en el estudio HERA hubo 0.4% de pacientes tratadas con HERCEPTIN^® que experimentaron un cambio de 3 ó 4 grados del valor basal, frente al 0.6% en el grupo de observación.

Toxicidad hepática y renal:Se ha observado toxicidad hepática de grado 3 ó 4 de la clasificación de la OMS en 12% de las pacientes tras la administración de HERCEPTIN^® como monoterapéutico contra la enfermedad metastásica. Esta toxicidad fue asociada con la progresión de la enfermedad en el hígado en 60% de estas pacientes.

La toxicidad hepática de grado 3 ó 4 de la clasificación de OMS fue observada menos frecuentemente en las pacientes que recibieron HERCEPTIN^® y paclitaxel en comparación con las pacientes que recibieron paclitaxel solo (7% vs. 15%). No se ha detectado toxicidad renal de grado 3 ó 4 de la clasificación de la OMS.

Diarrea:De las pacientes tratadas con monoterapia contra la enfermedad metastásica de HERCEPTIN^®, 27% experimentaron diarrea. Además se observó un incremento en la incidencia de diarrea de media a moderada intensidad, en las pacientes que recibieron HERCEPTIN^® en combinación con paclitaxel con respecto a las pacientes que recibieron paclitaxel solo.

En el estudio HERA, 7% de las pacientes tratadas con HERCEPTIN^® presentaron diarrea.

Infección:Se ha registrado un incremento en la incidencia de infecciones, principalmente infecciones leves de las vías respiratorias altas de poca importancia clínica o infecciones por catéter, sobre todo entre las pacientes tratados con HERCEPTIN^® en asociación con paclitaxel, en relación con las que recibieron paclitaxel solo.

Reacciones adversas serias:Cuando menos un caso de las siguientes reacciones adversas ocurrieron en cuando menos uno de las pacientes tratadas con HERCEPTIN^® solo o en combinación con paclitaxel en los estudios clínicos:

• Generales: Reacción alérgica, anafilaxis y shock anafiláctico, ataxia, sepsis, fiebre, astenia, escalofríos, cefalea, parestesias, dolor en el pecho y fatiga.
• Aparato cardiovascular: Cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca congestiva e incremento en la misma, disminución en la fracción de eyección, hipotensión, derrame pericárdico, bradicardia y enfermedad cerebrovascular.
• Aparato digestivo: Hepatitis, diarrea, náuseas y vómitos.
• Sistemas hematopoyético: Leucemia, neutropenia febril, neutropenia y trombocitopenia.
• Infecciones: Celulitis, erisipela.
• Aparato respiratorio: Broncoespasmo, insuficiencia respiratoria y edema agudo pulmonar.
• Piel y anexos: Erupción cutánea.

Experiencia post-comercialización:Las siguientes reacciones adversas atribuidas a HERCEPTIN^® se reportaron en por lo menos una paciente durante la experiencia post-comercialización:

• Generales: Síntomas relacionados con la infusión, edema periférico, dolor óseo, coma, meningitis, edema cerebral y pensamiento anormal.
• Aparato cardiovascular: Insuficiencia cardiaca, shock cardiogénico, pericarditis e hipertensión.
• Aparato digestivo: Pancreatitis, insuficiencia hepática e ictericia.
• Sistema hematopoyético: Anemia y disminución de protrombina.
• Aparato locomotor: Mialgia.
• Aparato respiratorio: Disnea, hipoxia, edema laríngeo, insuficiencia respiratoria aguda, síndrome de sufrimiento respiratorio agudo, derrame pleural e infiltraciones pulmonares, neumonía, neumonitis y fibrosis pulmonar.
• Aparato urinario: Glomerulonefropatía, insuficiencia renal.
• Piel y anexos: Dermatitis y urticaria.
• Organos de los sentidos: Pérdida de la audición.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas con HERCEPTIN^® en el ser humano. No se han observado interacciones clínicamente significativas con la medicación concomitante utilizada en los ensayos clínicos (ver Farmacocinética).

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Se desconocen hasta la fecha.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Se han llevado a cabo estudios sobre la reproducción en macacos de Java, con dosis de HERCEPTIN^® hasta 25 veces superiores a la dosis semanal de mantenimiento en el ser humano, de 2 mg/kg, sin que se evidenciara ninguna alteración en la fertilidad ni daño fetal. Sin embargo, al evaluar el riesgo de toxicidad reproductiva en humanos, es importante considerar el significado de la forma del receptor HER2 de los roedores en el desarrollo embrionario normal, así como la muerte embrionaria en ratones mutantes sin este receptor.

Se observó transferencia placentaria de trastuzumab durante la fase temprano (días 20 a 50 de la gestación) y tardía (días 120 a 150 de la gestación) en el periodo de desarrollo fetal.

Otros efectos (inmunogenecidad, prolongación del intervalo QT, etc.)

En un estudio con monos cynomolgus en período de lactancia, con dosis de HERCEPTIN^® 25 veces superiores a las de mantenimiento semanal en el ser humano que es de 2 mg/kg, se observó que trastuzumab es secretado en la leche. La presencia de trastuzumab en el suero de monos lactantes no se ha asociado con ninguna reacción adversa sobre su crecimiento o desarrollo desde el nacimiento hasta el primer mes de edad.

Dosis y via de administracion:

Manejo y eliminación:Se deben emplear métodos asépticos adecuados.

El frasco ámpula de 440 mg de HERCEPTIN^® se reconstituye con 20 ml de agua bacteriostática para inyectables que contenga 1.1% de alcohol bencílico, como la que se suministra con el producto; de esta reconstitución se obtiene una solución multidosis, que contiene 21 mg/ml de trastuzumab, con un pH de aproximadamente 6.0. Se debe evitar el uso de otras soluciones como reconstituyentes.

El HERCEPTIN^® debe ser manejado cuidadosamente durante su reconstitución. La formación de espuma excesiva durante el proceso de reconstitución o de agitación puede provocar problemas con la cantidad de HERCEPTIN^® que se retira del frasco ámpula.

Instrucciones para la reconstitución para el vial de 440 mg:

• Utilizando una jeringa estéril, lentamente inyecte los 20 ml del agua bacteriostática para inyectables al vial que contiene el liofilizado de HERCEPTIN^®, colocando la aguja dentro del polvo liofilizado.
• Mueva el vial con un suave movimiento rotatorio para ayudar a la reconstitución. ¡No agite!
• Es común que se forme una delgada capa de espuma después de la reconstitución del producto. Mantenga el vial sin movimiento durante aproximadamente 5 minutos. La preparación reconstituida de HERCEPTIN^® es una solución transparente, incolora a amarillo claro y no debe contener partículas visibles.

Instrucciones para la dilución:El volumen de solución requerida se calcula tomando en cuenta la dosis de carga de trastuzumab de 4 mg/kg y las dosis de mantenimiento de 2 mg/kg:

Volumen (ml)

Peso corporal (kg) x dosis (4 mg/kg para dosis de carga ó 2 mg/kg para dosis de mantenimiento) 21 (mg/ml, que es la concentración de la solución

El volumen de solución requerida se calcula tomando en cuenta la dosis de carga de trastuzumab de 8 mg/kg y las dosis de mantenimiento de 6 mg/kg:

Volumen (ml)

Peso corporal (kg) x dosis (8 mg/kg para dosis de carga ó 6 mg/kg para dosis de mantenimiento) 21 (mg/ml, que es la concentración de la solución

Una vez realizado el cálculo, la cantidad resultante de solución se extrae del vial y se añade a una bolsa de infusión con 250 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9%. No se debe utilizar solución glucosada (5%) (ver Incompatibilidades). La bolsa debe invertirse cuidadosamente varias veces para mezclar la solución y evitar la formación de espuma. Antes de su administración, los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para averiguar si contienen partículas o si están decolorados. Una vez preparada, la infusión debe administrarse inmediatamente (ver Estabilidad y precauciones especiales de conservación).

Incompatibilidades:No se ha observado que existan incompatibilidades entre el HERCEPTIN^® y las bolsas de cloruro de polivinilo o de polietileno.

La solución de dextrosa al 5% no debe ser utilizada porque causa la agregación de la proteína. HERCEPTIN^® no debe ser mezclado o diluido con otros medicamentos.

Dosificación:La prueba positiva para HER2 es mandatoria para el comienzo de la terapia con HERCEPTIN^®.

• El HERCEPTIN^® debe administrarse en infusión intravenosa.
• El HERCEPTIN^® no debe administrarse en inyección intravenosa rápida o en bolo IV.

Dosis semanal:

Dosis de carga: Se recomienda administrar una dosis inicial de HERCEPTIN^® de 4 mg/kg en infusión intravenosa de 90 minutos. Es preciso observar a las pacientes por si llegaran a presentar fiebre, escalofríos u otros síntomas relacionados con la infusión (ver Reacciones secundarias y adversas), en cuyo caso debe interrumpirse la infusión intravenosa, para reanudarla una vez desaparecidos los síntomas.

Dosis mantenimiento: Para el tratamiento de mantenimiento se recomienda una dosis semanal de HERCEPTIN^® de 2 mg/kg. Si la dosis previa se toleró bien, las dosis de mantenimiento pueden administrarse en infusión intravenosa de 30 minutos. Es preciso observar a las pacientes por si llegaran a presentar fiebre, escalofríos u otros síntomas relacionados con la infusión (ver Reacciones secundarias y adversas).

En los estudios clínicos, HERCEPTIN^® se administró hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis alternativa cada tres semanas:Dosis de carga (inicial) de 8 mg/kg al cabo de 3 semanas, seguida de 6 mg/kg al cabo de 3 semanas, y a continuación 6 mg/kg cada 3 semanas, en infusión de aproximadamente 90 minutos.

Las pacientes con cáncer de mama temprano deben recibir tratamiento durante 1 año o hasta la recurrencia de la enfermedad.

Si una paciente se salta una dosis de trastuzumab en una semana o menos, debe recibir después la dosis habitual (6 mg/kg) lo antes posible (sin esperar hasta el próximo ciclo programado). Las dosis subsecuentes de mantenimiento de 6 mg/kg deben administrarse cada 3 semanas, según el plan anterior.

Si una paciente se salta una dosis de trastuzumab en más de una semana, debe recibir una nueva dosis de carga (8 mg/kg en aproximadamente 90 minutos). Las dosis subsecuentes de mantenimiento de 6 mg/kg deben administrarse cada 3 semanas, contadas desde ese momento.

Reducción de la dosis:Durante los ensayos clínicos, no se efectuó ninguna reducción de la dosis de HERCEPTIN^®. Las pacientes pueden continuar el tratamiento con HERCEPTIN^® durante los períodos de mielodepresión reversible inducida por la quimioterapia, pero se les debe vigilar estrechamente para detectar posibles complicaciones de una neutropenia durante este periodo. Deben seguirse las instrucciones específicas para reducir o mantener la dosis de quimioterapia.

Pautas posológicas especiales:

Ancianas: Los datos indican que el comportamiento farmacocinético de HERCEPTIN^® no cambia con la edad (ver Farmacocinética, en situaciones clínicas especiales). En los ensayos clínicos, las pacientes ancianas no recibieron dosis reducidas de HERCEPTIN^®.

Niñas: No se ha estudiado la seguridad toxicológica y la eficacia de HERCEPTIN^® en pacientes pediátricas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

No se conoce ningún caso de sobredosis durante los ensayos clínicos. Dosis superiores a 10 mg/kg no han sido probadas.

Presentaciones:

Caja con un frasco ámpula con 440 mg y un vial con 20 ml de agua bacteriostática para inyectables con instructivo anexo.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Frascos ámpula: Consérvese en refrigeración, de 2 a 8°C.

Periodo de validez de la solución reconstituida:

Frasco ámpula de 440 mg: La solución reconstituida con agua bacteriostática para inyectables, para los viales de 440 mg de HERCEPTIN^®, como la que se incluye en el producto, se mantiene estable durante 28 días si se conserva en refrigeración, de 2 a 8°C. La solución reconstituida contiene un conservador y, por consiguiente, es idónea para su uso como multidosis. El resto de la solución reconstituida debe desecharse al cabo de 28 días. Si se usa agua estéril para reconstituir los viales de 440 mg, la solución es estable sólo por 24 horas, y debe ser desechado el sobrante.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión de HERCEPTIN^® debe ser utilizada inmediatamente. Si no se diluye inmediatamente, la duración y las condiciones de conservación del producto antes de su disolución son responsabilidad del usuario. Habitualmente, no debería sobrepasar las 24 horas a 2 a 8°C, salvo que la dilución se haya llevado a cabo bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Periodo de estabilidad de la solución para infusión con el producto reconstituido:Una vez diluida la solución de HERCEPTIN^® en solución de cloruro de sodio al 0.9% dentro de las bolsas de cloruro de polivinilo o polietileno, es estable durante 24 horas si se conserva en refrigeración, de 2 a 8°C. Se ha demostrado que las diluciones de HERCEPTIN^® permanecen estables hasta por 24 horas (no debe conservarse a más de 30°C. Sin embargo, si la solución de HERCEPTIN^® no contiene un conservador efectivo, las soluciones reconstituida y diluida deben conservarse en refrigeración, de 2 a 8°C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión de HERCEPTIN^® debe ser utilizada inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, la duración y las condiciones de conservación del producto antes de su utilización son de la responsabilidad del usuario. Habitualmente, no debería sobrepasar las 24 horas a 2 a 8°C, salvo que la dilución se haya llevado a cabo bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

El HERCEPTIN^® no deberá utilizarse después de la fecha de caducidad, indica con EXP en el envase.

Leyendas de proteccion:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se use en el embarazo y la lactancia.

Para información bibliográfica comuníquese a nuestro Centro de Información Médica, Tel. (01)(55) 52585099 y 01-800-0076243

Laboratorio y direccion:

Hecho en Estados Unidos por:
Genentech Inc.
1 DNA Way
South San Francisco, 94080, California, USA
Para: F. Hoffmann-La Roche, S.A.
Basilea, Suiza
Acondicionado y distribuido por: PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V.
Vía I. Fabela Nte. No. 1536-B
50030 Toluca, México
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Reg. Núm. 202M2000, SSA IV
FEAR-07350160100240/RM2008/IPPA