Glibenclamida / Metformina

GLIBENCLAMIDA / METFORMINA

Indicaciones terapeuticas:

Tratamiento inicial de la diabetes mellitus tipo 2 (terapia de primera línea). En pacientes obesos cuya hiperglicemia no se controla adecuadamente con dieta y ejercicio. En estos casos glibenclamida / metformina ha logrado un mejor control que la monoterapia.

Terapia de segunda línea: Glibenclamida / metformina está indicada como terapia de segunda línea cuando el tratamiento inicial con dieta y ejercicio o con sulfonilurea o metformina solas no logra el control glicémico adecuado en pacientes con diabetes tipo 2. Como terapia de reemplazo de un tratamiento previo con la combinación de metformina y una sulfonilurea.

Contraindicaciones:

Metformina / glibenclamida está contraindicada en:

• Hipersensibilidad conocida a alguno de sus componentes.
• Pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 60 ml/min), insuficiencia hepática, choque cardiovascular, infarto agudo del miocardio, insuficiencia cardiaca, septicemias, acidosis metabólica aguda o crónica.
• Mujeres que cursan con diabetes gestacional.
• Diabetes insulinodependiente, cetoacidosis, coma y precoma diabético.
• Niños y mujeres en etapa de lactancia.
• Enfermedades distróficas graves.
• Alcoholismo crónico, régimen hipocalórico, estado prolongado de ayuno; hemorragia aguda grave.
• Debido a que este producto contiene lactosa, está contraindicado en caso de galactosemia congénita, síndrome de malabsorción a galactosa y glucosa o en caso de deficiencia de lactasa.
• Desnutrición severa.
• Pacientes mayores de 65 años.
• Pacientes que van a ser sometidos a estudios radiográficos contrastados en los que se empleen sustancias iodadas, este medicamento debe ser suspendido con anterioridad al estudio y por 48 horas después del mismo, una vez que se compruebe que la función renal es normal.

Precauciones generales:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es rara (alta mortalidad en ausencia de tratamiento rápido). Es una complicación metabólica que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina. Los casos reportados de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal importante.

La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros factores de riesgo asociados como son un mal control de la diabetes, cetosis, ayuno prolongado, alcoholismo, insuficiencia hepática y condiciones asociadas con hipoxia.

Diagnóstico: La acidosis láctica se caracteriza por falta de apetito, náuseas, vómito, gastralgias, diarrea, debilidad muscular, disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguidos por coma. Los hallazgos de laboratorio son disminución del pH sanguíneo, niveles plasmáticos de lactato por arriba de 5 mmol/lt., y aumento del anión gap y la tasa lactato/piruvato. Si se sospecha de acidosis metabólica, .debe suspender el tratamiento y hospitalizar inmediatamente al paciente (ver Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Hipoglicemia: Como glibenclamida / metformina contiene una sulfonilurea expone a los pacientes al riesgo de presentar episodios de hipoglicemia. Después de iniciado el tratamiento la titulación progresiva de la dosis previene la hipoglicemia. Este medicamento debe prescribirse solamente si el paciente cumple con un horario regular de comidas (incluyendo el desayuno). Es importante que la ingesta de carbohidratos sea regular, ya que el riesgo de hipoglicemia se incrementa por comidas retrasadas con ingesta de carbohidratos desbalanceada o insuficiente. Es más probable que ocurra hipoglicemia en casos de restricción energética de la dieta, después de ejercicio intenso o prolongado, ingesta de alcohol o por la administración combinada de agentes hipoglicemiantes.

Diagnóstico: Los síntomas de hipoglicemia son: cefalea, hambre, náusea, vómito, cansancio extremo, alteraciones del sueño, excitación, agresión, alteraciones en la concentración y reactividad, depresión, confusión, impedimento para hablar, trastornos visuales, temblor, parálisis y parestesias, mareo, delirio, convulsiones, somnolencia, inconciencia, respiración superficial, y bradicardia. Debido a la contrarreguladón causada por la hipoglicemia puede presentarse sudoración, miedo, taquicardia, hipotensión, palpitaciones, angina y arritmias. Estos últimos síntomas pueden no presentarse cuando la hipoglicemia se desarrolla lentamente, en caso de neuropatía autonómica o cuando el paciente toma agentes ?-bloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina o simpaticomiméticos.

Manejo de la hipoglicemia: Los síntomas de hipoglicemia moderada sin pérdida de la conciencia ni manifestaciones neurológicas deben corregirse con la ingesta inmediata de azúcar. Debe asegurar el ajuste de la dosis y/o un cambio en el patrón de las comidas. Reacciones hipoglicémicas graves con coma, convulsiones, u otros signos neurológicos constituyen una emergencia médica que requiere tratamiento inmediato con glucosa intravenosa previo a la pronta hospitalización del paciente una vez que la causa es diagnosticada o se sospecha. La selección cuidadosa de los pacientes y la dosis, más la instrucción adecuada al paciente es importante para reducir el riesgo de episodios de hipoglicemia. Si el paciente presenta episodios repetidos de hipoglicemia, los cuales son graves o están asociados con una situación inesperada, otras opciones terapéuticas deben tomarse en consideración.

Factores que favorecen la hipoglicemia: Administración concomitante de alcohol, especialmente combinada con ayuno. El paciente es incapaz (particularmente en personas de edad avanzada) o se rehúsa a cooperar. Malnutrición, comidas irregulares, pérdida de comidas, ayuno o cambios en la dieta. Balance pobre entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos. Insuficiencia renal. Insuficiencia hepática severa. Sobredosis del medicamento.

Ciertas alteraciones endocrinológicas: Insuficiencias tiroidea, de la pituitaria o de la glándula adrenal.

Administración concomitante con otros medicamentos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Insuficiencia renal o hepática: La farmacocinética y/o farmacodinamia de glibenclamida / metformina puede modificarse en pacientes con insuficiencia hepática o insuficiencia renal severa. Si la hipoglicemia ocurre en estos pacientes, probablemente ésta sea prolongada y deberá iniciarse el tratamiento apropiado.

Instrucciones para el paciente: El riesgo de hipoglicemia, sus síntomas y su tratamiento, al igual que las condiciones predisponentes, deben explicarse al paciente y a sus familiares. Similarmente el riesgo de acidosis láctica debe considerarse en el caso de signos no específicos como calambres musculares acompañados por trastornos digestivos, dolor abdominal y astenia severa, disnea atribuida a la acidosis, hipotermia y coma. En particular, el paciente debe estar informado de la importancia de adherirse a su dieta, siguiendo un programa regular de ejercicio físico y realizando revisiones regulares de su glicemia.

Descontrol de la glucosa sanguínea: En caso de cirugía u otra causa de descompensación de la diabetes, en lugar de este tratamiento debe utilizarse temporalmente insulina. Los síntomas de hiperglicemia son: poliuria, polidipsia y piel seca.

Función renal: Como metformina es excretada por el riñón, se recomienda que la depuración de creatinina y/o los niveles séricos de creatinina se determinen antes de iniciar el tratamiento y regularmente de la siguiente manera: Al menos anualmente en paciente con función renal normal. Al menos dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles de creatinina sérica en el límite superior normal y en personas de edad avanzada.

La disminución de la función renal en personas de edad avanzada es frecuente y asintomática. Debe tenerse especial precaución en situaciones en las cuales puede producirse insuficiencia renal, como por ejemplo cuando se inicia terapia antihipertensiva, con diuréticos, o con antiinflamatorios no esteroides (AINES).

Administración de materiales de contraste yodados:En estudios radiológicos la administración intravenosa de materiales de contraste yodados puede producir insuficiencia renal.

Dependiendo de la función renal, el medicamento debe discontinuarse antes o durante el tiempo de la prueba. No debe reinstaurarse hasta 48 horas después de la misma, y solamente después de que la función renal ha sido reevaluada y se encuentra normal (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cirugía: Debido a que glibenclamida / metformina contiene metformina, ésta debe discontinuarse 48 antes de cirugía mayor electiva y no restituirse antes de 48 horas de terminada la misma y solamente después de que la función renal ha sido reevaluada y se encuentra normal.

Otras precauciones: Todos los pacientes deben continuar su dieta, con una distribución regular de la ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben mantener su régimen hipocalórico. El ejercicio físico regular es igual de necesario como la toma de glibenclamida / metformina. Las pruebas de laboratorio para la vigilancia de la diabetes (glicemia, HbA1c) deben realizarse con regularidad.

Efecto en la capacidad de manejar o usar maquinas:Los pacientes deben estar alerta de los síntomas de hipoglicemia y deben ser advertidos de tener precaución cuando manejen o usen máquinas.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

A pesar de que los estudios de farmacología preclínica no demostraron efectos teratogénicos ni mutagénicos, no se recomienda administrar este tipo de fármacos durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario, en tal caso el médico deberá valorar beneficios potenciales del medicamento con los posibles riesgos.

En el caso de madres que estén amamantando, éstas deberán suspender el medicamento o dejar de amamantar. Un adecuado control de la glucosa permite que el embarazo proceda normalmente, como ya se especificó anteriormente, glibenclamida / metformina no debe utilizarse para el tratamiento de la diabetes durante el embarazo. Es imperativo utilizar insulina para alcanzar un adecuado control de la glucosa sanguínea. Se recomienda que la terapia antidiabética oral sea reemplazada por insulina tan pronto como la paciente planeé quedar embarazada o si hubo exposición durante el embarazo a este medicamento. Se recomienda vigilar la glucosa sanguínea del neonato.

Reacciones secundarias y adversas:

Glibenclamida, como toda sulfonilurea, disminuye los niveles sanguíneos de glucosa y puede provocar hipoglicemia (en ocasiones prolongada y severa). Esto sucede cuando hay una desproporción entre la posología, la dieta, el ejercido físico y otros factores que influyen sobre el metabolismo. Principalmente al inicio del tratamiento con glibenclamida, puede haber cambios en la refracción ocular debidos a la normalización de la glucosa en sangre.

Reacciones de hipersensibilidad cutánea (reacciones en piel como urticaria y exantema maculopapular.

Muy raras: angitis alérgica cutánea o visceral, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad y urticaria que puede evolucionar a choque, posibles reacciones de alergia cruzada a sulfonamidas y derivados sulfamídicos, disminución de la tolerancia al alcohol. Raramente alteraciones del sistema hematopoyético (disminución de la cifra de plaquetas, eritrocitos y leucocitos) y anemia hemolítica (rara), que en principio son reversibles a la suspensión de glibenclamida. Glibenclamida / metformina pueden ocasionar intolerancia gastrointestinal como náusea, anorexia, gastralgia, vómito, meteorismo, sabor metálico y diarrea. Estos síntomas suelen aparecer al comienzo del tratamiento y desaparecen durante la continuación del mismo y raramente requieren la suspensión del fármaco.

Metformina en casos raros puede llevar a acidosis láctica, en pacientes con factores predisponentes como insuficiencia renal y colapso circulatorio. Dicho fenómeno de acidosis láctica se caracteriza por elevación plasmática de los niveles de lactato por encima de 5 mmol/lt., descenso de pH sanguíneo y alteraciones hidroelectrolíticas. Cuando la acidosis láctica es debida a metformina, ésta se encuentra en valores superiores a 5 mcg/ml.

Se han identificado casos ocasionales de elevación moderada en las concentraciones séricas de urea y creatinina, además de casos muy raros de hiponatremia.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Combinaciones contraindicadas:

Relacionadas a glibenclamida: Miconazol (vía sistémica o gel para mucosa oral). Incremento del efecto hipoglicemiante con posible inicio de manifestaciones hipoglicémicas o aun coma.

Relacionadas a metformina: Materiales de contraste yodados.

Dependiendo de la función renal, glibenclamida / metformina debe discontinuarse antes o durante el tiempo de la prueba (ver Precauciones generales).

Combinaciones no aconsejables:

Relacionadas a sulfonilureas: Alcohol. Efecto antabús, notablemente con clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida. Incremento de la reacción hipoglicémica (inhibición de las reacciones de compensación), el cual puede facilitar la presentación de un coma hipoglicémico.

Fenilbutazona: (vía sistémica). Incrementa el efecto hipoglicemiante de las sulfonilureas (desplazamiento de las sulfonilureas de su sitio de unión a proteínas y/o disminución de su eliminación).

Se recomienda utilizar otro agente antiinflamatorio que presente menos interacciones, o advierta al paciente y sugiérale aumente su propia vigilancia; si es necesario ajuste la dosis durante el tratamiento con el agente antiinflamatorio y después de suspenderlo.

Relacionadas a glibenclamida: Bosentán. Hay mayor riesgo de hepatotoxicidad si bosentán se administra con glibenclamida. Se recomienda evite la coadministración. El efecto hipoglicemiante de glibenclamida puede también reducirse.

Relacionado con todos los agentes antidiabéticos: Danazol. Si la combinación no puede evitarse, advierta al paciente y sugiérale aumente la vigilancia de su glucosa sanguínea. Posiblemente se requiera ajuste de la dosis del antidiabético durante el tratamiento con danazol y después de suspenderlo.

Relacionado con metformina: Alcohol. Incrementa el riesgo de acidosis láctica durante la intoxicación aguda con alcohol, particularmente en los casos de ayuno o malnutrición e insuficiencia hepatocelular.

Combinaciones que requieren precaución:

Relacionado con todos los agentes antidiabéticos: Clorpromazina. A altas dosis (100 mg por día de clorpromacina), produce elevación de la glucosa sanguínea (reducción en la liberación de insulina).

Precaución de uso: Posiblemente se requiera ajuste de la dosis del antidiabético durante el tratamiento con el neuroléptico y después de suspenderlo.

Corticosteroides (glucocorticoides) y tetracosáctida: (vía local y sistémica). Elevación de la glucosa sanguínea, algunas veces acompañado por cetosis (por disminución de la tolerancia a los carbohidratos con corticosteroides). Precaución de uso: posiblemente se requiera ajuste de la dosis del antidiabético durante el tratamiento con corticosteroides y después de suspenderlo.

Agonistas ?-2: Elevación de la glucosa sanguínea debido a los agonistas ?-2.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: (por ejemplo: captopril, enalapril). Los inhibidores de la ECA pueden disminuir los niveles de glucosa sanguínea. Si es necesario, ajustar la dosis de glibenclamida / metformina durante la terapia con inhibidores de la ECA y después de su discontinuación.

Relacionados con metformina: Diuréticos. La acidosis láctica debida a metformina disparada por cualquier insuficiencia renal, relacionada a diuréticos y particularmente más a los diuréticos de asa.

Relacionados con glibenclamida: ?-bloqueadores (clonidina, reserpina, guanetidina y simpaticomiméticos). Todos los ?-bloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina y simpaticomiméticos, enmascaran algunos de los síntomas de hipoglicemia: palpitaciones y taquicardia. La mayoría de los ?-bloqueadores no cardioselectivos incrementan la incidencia y gravedad de la hipoglicemia. Advierta al paciente y recomiéndele aumente su propio vigilancia; especialmente al inicio del tratamiento.

Fluconazol: Incrementa la vida media de las sulfonilureas con la posibilidad de presentarse manifestaciones de hipoglicemia. Advierta al paciente que aumente la vigilancia de su glucosa sanguínea; si es necesario ajuste la dosis durante el tratamiento con fluconazol y después de suspenderlo.

Desmopresina: Reducción de la actividad antidiurética.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

No se han llevado a cabo estudios en animales con la combinación del producto. Con base en los estudios convencionales de dosis tóxicas repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico; la evaluación preclínica de los constituyentes, glibenclamida / metformina, no revelaron daño potencial para los humanos. Estudios en animales con glibenclamida / metformina no dan indicios de efectos dañinos directos e indirectos con respecto a embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto y desarrollo posnatal (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Dosis y via de administracion:

Oral. Para uso en adultos únicamente.

Generalidades: Como con cualquier agente hipoglicemiante, la dosis debe ajustarse de acuerdo a la respuesta metabólica de cada individuo (glicemia, HbA1c).

Inicio del tratamiento (terapia de primera línea): Cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no logran el control adecuado de la glicemia se recomienda iniciar con una tableta de glibenclamida / metformina de 1.25 mg/250 mg una vez al día. La administración de esta dosis dos veces al día puede emplearse en pacientes con hemoglobina glucosilada mayor de 9% o glicemia en ayuno mayor de 200 mg/dl. Se sugieren incrementos de la dosis diaria de 1.25 mg/250 mg cada dos semanas hasta obtener el control deseado con la dosis mínima efectiva. La presentación de 5 mg/500 mg no se recomienda como dosis inicial debido al riesgo de hipoglicemia.

Terapia de segunda línea: En pacientes sin un control adecuado con sulfonilurea o metformina sola, se recomienda iniciar con la dosis de 2.5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg una vez al día. La dosis de los fármacos presentes en la combinación no debe exceder las dosis diarias de los medicamentos por separado que se tomaban previamente. El ajuste de la dosis debe hacerse por incrementos no mayores de 5 mg/500 mg por día cada dos semanas hasta alcanzar un control glicémico óptimo o una dosis máxima de 20 mg/2,000 mg.

Como terapia de la terapia previa combinada con metformina y una sulfonilurea: Glibenclamida / metformina puede cambiarse por cualquier tratamiento hipoglicemiante sin ningún periodo de transición. La dosis inicial recomendada no debe exceder la dosis diaria que se tomaba previamente de glibenclamida (o dosis equivalente de otra sulfonilurea) o metformina. En el caso de que el tratamiento previo haya sido con una sulfonilurea de acción prolongada, los pacientes deben vigilarse para detectar y tratar algún episodio de hipoglicemia debido al traslapamiento de los efectos terapéuticos. El incremento gradual de la dosis puede ayudar a la tolerancia gastrointestinal y prevenir la presentación de hipoglicemia.

Régimen de dosificación: El régimen de dosificación depende de la posología individual. Una vez al día, en el desayuno, para la dosis de 1 tableta al día. Dos veces al día, en la mañana y en la noche, para la dosis de 2 a 4 tabletas al día. Tres veces al día, en la mañana, tarde y noche, para la dosis de 3 tabletas al día. Las tabletas deben tomarse con los alimentos. El régimen de dosificación puede ajustarse por acuerdo a los hábitos alimenticios de los pacientes. Sin embargo, cualquier toma debe seguirse de alimentos con suficiente contenido de carbohidratos para prevenir la aparición de episodios de hipoglicemia. El uso de este producto no excluye el cumplimiento de las indicaciones dietéticas e higiénicas de la diabetes mellitus.

Combinación con insulina: No se dispone de datos clínicos del uso concomitante de este producto con insulina.

Personas de edad avanzada: La dosis de glibenclamida / metformina debe ajustarse dependiendo de los parámetros de la función renal (empezar con una tableta de glibenclamida / metformina 250 mg/1.25 mg por día); son necesarias revisiones regulares de la función renal (ver Precauciones generales).

Pacientes pediátricos: No se recomienda el uso de glibenclamida / metformina en niños (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

Los síntomas de sobredosificación son: irritación gastrointestinal, hipoglicemia. Según la gravedad del caso, se debe administrar glucosa por vía oral o por vía intravenosa, y hospitalizar al paciente; acidosis metabólica, hipovolemia, acidosis láctica, convulsiones, depresión respiratoria, oliguria y anuda.

Las medidas para corregir esta ingesta accidental requieren de lavado gástrico. En comparación con las sulfonilureas, la sobredosis de biguanidas no causa hipoglicemia. Sin embargo, la hipoglicemia se puede presentar, si se están administrando otros hipoglicemiantes concomitantemente o se ha ingerido alcohol.

Los síntomas de intoxicación son similares a las reacciones adversas. Se debe tener en mente el riesgo de acidosis láctica. El diagnóstico debe ser confirmado mediante determinaciones séricas de lactato y metformina. Cuando metformina está implicada como causa de acidosis láctica, los niveles plasmáticos de metformina deben estar > 5 µg/ml.

Si se sospecha intoxicación con metformina, el paciente debe ser referido a un hospital para manejo intensivo de soporte por el riesgo de acidosis láctica. En caso de intoxicación la terapia con hemodiálisis es la manera más efectiva de eliminar lactato y metformina. Medidas sintomáticas deben ser llevadas a cabo para estabilizar la circulación, corregir la acidosis y la hipoxia.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de proteccion:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo ni la lactancia. Literatura exclusiva para médicos. No está indicado en el tratamiento del coma diabético, diabetes grave ni en diabetes tipo I.

Presentaciones:

Laboratorio	Forma farmacéutica	Presentación
FARMACIAS GUADALAJARA	Tabletas 2.5/500 mg	Caja con 30 tabletas
FARMACIAS GUADALAJARA	Tabletas 5/500 mg	Caja con 30 tabletas
FARMACIAS GUADALAJARA	Tabletas 2.5/500 mg	Caja con 60 tabletas
FARMACIAS GUADALAJARA	Tabletas 5/500 mg	Caja con 60 tabletas
MEDIMART	Tabletas 2.5/500 mg	60 tabletas
MEDIMART	Tabletas 2.5/500 mg	Envase con 100 tabletas
MEDIMART	Tabletas 5/500 mg	Envase con 60 tabletas