Ezetrol Comprimidos

Para qué sirve Ezetrol Comprimidos , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

EZETROL

COMPRIMIDOS
Tratamiento de las hiperlipoproteinemias

MERCK SHARP & DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Ezetimiba.

Forma farmaceutica y formulacion:

EZETROL®* (ezetimiba) pertenece a una nueva clase de compuestos reductores de los lípidos que inhiben selectivamente la absorción intestinal de colesterol y de esteroles vegetales relacionados con él.

El nombre químico de EZETROL®* (ezetimiba) es 1-(4-fluorofenil)-3(R)–[3-(4-fluorofenil)-3(S)-hidroxipropil]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-acetidinona. Su fórmula empírica es C24H21F2NO3, tiene un peso molecular de 409.4, y su fórmula estructural es:

La ezetimiba es un polvo cristalino blanco, libremente soluble a muy soluble en etanol, metanol y acetona e insoluble en agua. Tiene un punto de fusión de unos 163°C, y es estable a la temperatura ambiente.

Ingredientes activos: Cada comprimido de EZETROL®* para administración por vía oral contiene 10 mg de ezetimiba.

Ingredientes inactivos: Cada comprimido con 10 mg contiene croscarmelosa, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, povidona y laurilsulfato de sodio.

Indicaciones terapeuticas:

Hipercolesterolemia primaria:Administrado con un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA (estatina) o solo, EZETROL®* está indicado como tratamiento adjunto a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B) y triglicéridos y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar).

EZETROL®*, administrado en combinación con fenofibrato, está indicado como tratamiento adjunto a la dieta para la reducción de concentraciones elevadas de colesterol total, C-LDL, Apo B y colesterol no-HDL en pacientes con hiperlipidemia mixta.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica:Administrado con una estatina, EZETROL®* está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los cuales pueden recibir también tratamientos adjuntos (por ejemplo, LDL-aféresis).

Sitosterolemiahomocigótica (fitosterolemia):EZETROL®* está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de sitosteroles y de campesterol en los pacientes con sitosterolemia familiar homocigótica.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Mecanismo de acción:EZETROL®* es activo y potente por vía oral, con un particular mecanismo de acción que difiere del de otras clases de compuestos reductores del colesterol (como las estatinas, los secuestradores de ácidos biliares [resinas], los fibratos y los estanoles vegetales). El objetivo molecular de la ezetimiba es el transportador de esterol, Niemann-PickC1-Como 1 (NPC1L1), el cual es el responsable de la absorción intestinal del colesterol y fitoesteroles.

La ezetimiba se fija al borde en cepillo de las células del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol, por lo que disminuye la llegada de colesterol intestinal al hígado. Como consecuencia, disminuye la reserva hepática de colesterol y aumenta la depuración de colesterol de la sangre. La ezetimiba no aumenta la excreción de ácidos biliares (como los secuestradores de ácidos biliares) ni inhibe la síntesis de colesterol en el hígado (como las estatinas).

En un estudio clínico de dos semanas en 18 pacientes hipercolesterolémicos, EZETROL®* inhibió 54% la absorción intestinal de colesterol en comparación con un placebo. Al inhibir la absorción intestinal de colesterol, la ezetimiba disminuye la llegada de colesterol al hígado. Las estatinas disminuyen la síntesis hepática de colesterol, y juntos, esos dos mecanismos distintos proporcionan una disminución complementaria del colesterol.

Administrado con una estatina, EZETROL®* disminuye el colesterol total, el C-LDL, la Apo B y los triglicéridos y aumenta el C-HDL en los pacientes con hipercolesterolemia más que uno u otro medicamento solo.

La administración de EZETROL®* con fenofibrato es eficaz para mejorar el colesterol total sérico, C- LDL, Apo B, C-HDL y colesterol no-HDL en pacientes con hiperlipidemia mixta.

Los estudios clínicos demuestran que las concentraciones elevadas de colesterol total, C-LDL y Apo B (la principal proteína de las LDL) favorecen la aterosclerosis humana. Además, las concentraciones disminuidas de C-HDL también se asocian con el desarrollo de aterosclerosis. Los estudios epidemiológicos han revelado que la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares varían en proporción directa con las concentraciones de colesterol total y de C-LDL y en proporción inversa con las de C-HDL. Como las LDL, las lipoproteínas ricas en colesterol y triglicéridos, como las de muy baja densidad (VLDL), las de densidad intermedia (IDL) y sus residuos, también pueden favorecer el desarrollo de la aterosclerosis.

Se hizo una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de la ezetimiba para inhibir la absorción de colesterol. El ezetimiba inhibió la absorción del colesterol marcado con 14C, sin ningún efecto sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol, o las vitaminas liposolubles A y D.

Farmacocinética:

Absorción: Tras su administración por vía oral, la ezetimiba es absorbida rápidamente y transformada extensamente por conjugación en un glucurónido fenólico con actividad farmacológica (glucurónido de ezetimiba). El glucurónido de ezetimiba alcanza el promedio de concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) en una a dos horas, y la ezetimiba en cuatro a doce horas. No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta de la ezetimiba, por ser éste prácticamente insoluble en medios acuosos apropiados para ser inyectados.

La administración concomitante de alimentos (altos en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la ezetimiba administrada por vía oral en forma de comprimidos de EZETROL®* con 10 mg. EZETROL®* se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución: Se unen a las proteínas plasmáticas humanas 99.7% de la ezetimiba y 88 a 92% del glucurónido de ezetimiba.

Metabolismo: La ezetimiba es metabolizada principalmente en el intestino delgado y en el hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II), y después es excretada con la bilis. En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). La ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del total en el plasma. Ambas formas son eliminadas lentamente del plasma, con indicios de un reciclamiento enterohepático significativo. La semivida de la ezetimiba y de su glucurónido es de 22 horas aproximadamente.

Eliminación: Tras la administración oral de 20 mg de 14C-ezetimiba a personas, la ezetimiba total representó aproximadamente 93% de la radiactividad total en el plasma. En un periodo de diez días se recuperó aproximadamente 78% de la radiactividad en las heces y 11% en la orina. A las 48 horas, no hubo radiactividad detectable en el plasma.

Características en grupos especiales de pacientes:

Niños: La absorción y el metabolismo de la ezetimiba son similares en los niños, los adolescentes (10 a 18 años) y los adultos. Basándose en la ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre los adolescentes y los adultos. No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños menores de diez años. La experiencia clínica en pacientes de 9 a 17 años de edad se ha limitado a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica o con sitosterolemia.

Pacientes de edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son aproximadamente el doble en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) que en pacientes más jóvenes (de 18 a 45 años). La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los de edad avanzada y en los jóvenes tratados con EZETROL®*, por lo que no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los de edad avanzada.

Insuficiencia hepática: Después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba, el promedio del área bajo la curva (ABC) de ezetimiba total fue aproximadamente 1.7 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6) que en los sujetos sanos. En un estudio con dosis múltiples (10 mg diarios) durante 14 días en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el promedio de ABC de ezetimiba total fue aproximadamente cuatro veces mayor los días 1 y 14 que en los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9), no se recomienda tratar con ezetimiba a esos pacientes (ver Precauciones generales).

Insuficiencia renal: En ocho pacientes con enfermedad renal grave (promedio de depuración de la creatinina ? 30 ml/min/1.73 m2), después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba el promedio de ABC de ezetimiba total fue aproximadamente 1.5 veces mayor que en nueve sujetos sanos. Ese resultado no se considera clínicamente importante. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con deterioro renal.

En otro paciente de ese estudio (con trasplante renal y recibiendo varios medicamentos, incluyendo ciclosporina), la exposición a la ezetimiba total fue 12 veces mayor.

Sexo: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores (menos de 20%) en las mujeres que en los hombres. La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los hombres y en las mujeres tratados con ezetimiba, por lo que no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación según el sexo del paciente.

Raza: Basándose en un meta-análisis de estudios farmacocinéticos, no hubo diferencias farmacocinéticas entre las personas de raza negra y las de raza blanca.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

Cuando se vaya a administrar EZETROL®* con una estatina o con fenofibrato, consúltese la información para prescribir de ese medicamento.


Precauciones generales:

Cuando se vaya a administrar EZETROL®* con una estatina o con fenofibrato, consúltese la información para prescribir de ese medicamento.

Enzimas hepáticas:En ensayos controlados en pacientes a los que se les coadministraron EZETROL®* y una estatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales). Cuando se coadministre EZETROL®* con una estatina, se deben hacer pruebas del funcionamiento hepático al iniciar el tratamiento y de acuerdo con las recomendaciones sobre el empleo de esas estatina (ver Reacciones secundarias).

Músculo-esquelético:En estudios clínicos, no hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociados con EZETROL®* comparado con el grupo de control relacionado (placebo o estatina solos). Sin embargo, la miopatía y la rabdomiólisis son reacciones adversas conocidas a las estatinas y otros fármacos reductores de lípidos. En estudios clínicos, la incidencia de cinasa de la creatina más de 10 veces el límite superior normal fue de 0.2% con EZETROL®* contra 0.1% con placebo, y 0.1% con EZETROL®* administrado junto con una estatina contra 0.4% con la estatina sola.

En la experiencia después de la comercialización, se han reportado casos de miopatía y rabdomiólisis independientemente de la causalidad. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina antes de iniciar con EZETROL®*. Sin embargo, la rabdomiólisis ha sido reportada muy raramente con la monoterapia con EZETROL®* y muy raramente al agregar EZETROL®* a medicamentos conocidos por estar asociados con un riesgo incrementado de rabdomiólisis. A todos los pacientes que inicien tratamiento con EZETROL®* se les debe notificar del riesgo de miopatía y decirles que reporten lo más pronto posible cualquier dolor muscular inexplicable, dolor a la palpación o debilidad. EZETROL®* así como cualquier estatina que el paciente este tomando al mismo tiempo debe ser inmediatamente suspendida si se sospecha o diagnostica miopatía. La presencia de estos síntomas y un nivel de creatina cinasa mayor a 10 veces el límite normal superior indican miopatía.

Insuficiencia hepática:Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa, no se recomienda tratar con EZETROL®* a esos pacientes (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Características en grupos especiales de pacientes).

Fibratos:La coadministración de ezetimiba con fibratos que no sean fenofibrato no ha sido estudiada. Por consiguiente no se recomienda emplear al mismo tiempo EZETROL®* y fibratos (que no sean fenofibrato) (ver Interacciones medicamentosas).

Fenofibrato:Si se sospecha de colelitiasis en un paciente que tome EZETROL®* y fenofibrato, están indicados estudios de la vescicular biliar y se debe de considerar un tratamiento reductor de lípidos alternativo (ver Reacciones secundarias y adversas).

Ciclosporina:Se debe tener cuidado cuando se administre ezetimiba en pacientes tratados con ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben de ser monitoreadas en pacientes que tomen EZETROL®* y ciclosporina (ver Interacciones medicamentosas).

Anticoagulantes:Si EZETROL®* se agrega a la warfarina otro anticoagulante cumarínico, o fluindiona, la Proporción Normalizada Internacional (PNI) debe ser apropiadamente vigilada (ver Interacciones medicamentosas).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Embarazo:No hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embarazadas. Los estudios en animales sobre la administración de ezetimiba sola no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto ni el desarrollo posnatal (ver Precauciones o efectos relacionados con carcinogenesis, mutagenesis, teratogenesis y desarrollo, Desarrollo fetal). Sin embargo, se debe tener precaución cuando se prescriba ezetimiba a una mujer embarazada.

En los estudios en ratas embarazadas sobre el desarrollo del feto embrionario no se observaron efectos teratogénicos cuando se administró ezetimiba con lovastatina, simvastatina, pravastatina o atorvastatina. En conejas embarazadas se observó una incidencia baja de malformaciones esqueléticas (ver Precauciones o efectos relacionados con carcinogenesis, mutagenesis, teratogenesis y desarrollo, Desarrollo fetal).

Cuando se vaya a administrar ezetimiba con una estatina, consúltese la información para prescribir de esa estatina.

Madres lactantes:Los estudios en ratas han mostrado que la ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si también es excretado con la leche humana, por lo que no se debe administrar EZETROL®* a mujeres lactantes, a menos que el beneficio potencial justifique el posible riesgo para el lactante.

Reacciones secundarias y adversas:

Los estudios clínicos de 8 a 14 semanas de duración en los que se administraron 10 mg diarios de EZETROL®* solo, con una estatina, o con fenofibrato a 3,551 pacientes demostraron que: EZETROL®* fue generalmente bien tolerado, las reacciones adversas fueron usualmente leves y pasajeras, y los efectos colaterales reportados y las suspensiones del tratamiento por reacciones adversas tuvieron una incidencia similar a las reportadas con el placebo.

En los pacientes que tomaron EZETROL®* solo (n = 1,691), coadministrado con una estatina (n = 1,675), o coadministado con fenofibrato (n = 185) se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (incidencia de ? 1/100, < 1/10) relacionadas con el medicamento:

  • Con EZETROL®* solo: Cefalea, dolor abdominal, diarrea.
  • Con EZETROL®* y una estatina: Cefalea, fatiga, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, náusea, aumento de la ALT, aumento de la AST, mialgia.
  • Con EZETROL®* y fenofibrato: dolor abdominal.

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes recibieron tratamiento hasta por 12 semanas y 576 hasta por 1 año. Este estudio no fue diseñado para comparar grupos de tratamiento para eventos poco comunes. Las tasas de incidencia (IC de 95%) para aumentos clínicos importantes (a más del triple del límite superior de sus valores normales, consecutivos) en las transaminasas séricas fue de 4.5% (1.9, 8.8) y 2.7% (1.2, 5.4) para la monoterapia con fenofibrato y EZETROL®* coadministrado con fenofibrato, respectivamente, ajustado para exposición al tratamiento. Las tasas de incidencia correspondientes para colecistectomía fueron 0.6% (0.0, 3.1) y 1.7% (0.6, 4.0) para la monoterapia con fenofibrato y EZETROL®* coadministrado con fenofibrato, respectivamente (ver Precauciones generales). No se presentaron elevaciones de la fosfocinasa de la creatina a más de diez veces el límite superior de los valores normales en ninguno de los grupos de tratamiento en este estudio.

Experiencia después de la comercialización:Se han reportado las siguientes reacciones adversas en la experiencia después de la comercialización, independientemente de la valoración de la causalidad:

Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción cutánea, y urticaria; artralgia; mialgia, aumento de la creatina de la cinasa, aumento de las transaminasas hepáticas, hepatitis, trombocitopenia, pancreatitis, náusea; colelitiasis; colecistitis; y muy raramente, miopatía/rabdomiólisis (ver Precauciones generales).

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Los estudios preclínicos han mostrado que la ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P450. No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre la ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la acetiltransferasa.

La coadministración de ezetimiba no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la dapsona, el dextrometorfano, la digoxina, los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), la glipicida, la tolbutamida o el midazolam. La coadministración de cimetidina no tiene ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la ezetimiba.

Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la rapidez de absorción de la ezetimiba, pero no modificó su biodisponibilidad. Esa disminución de la rapidez de absorción de la ezetimiba no se considera clínicamente importante.

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva de concentración de la ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de ezetimiba y colestiramina.

Ciclosporina: En un estudio realizado con ocho pacientes con transplante renal y depuración de creatinina > 50 ml/min que recibían dosis estables de ciclosporina, la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba incrementó 3.4 veces (rango de 2.3 a 7.9 veces) el área bajo la curva promedio de la ezetimiba, en comparación con los datos reportados en otro estudio realizado con pacientes sanos (n = 17). En otro estudio, un paciente con transplante renal con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 13.2 ml/min/1.73 m2) que recibió múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, tuvo una concentración 12 veces mayor de ezetimiba en comparación con los pacientes del grupo control.

En un estudio cruzado de dos periodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis de 100 mg de ciclosporina en el Día 7, dió como resultado un incremento promedio de 15% en el ABC de la ciclosporina (rango de 10% de disminución a 51% de aumento) comparado con una dosis de 100 mg de ciclosporina sola (ver Precauciones generales).

Fibratos: La seguridad y eficacia de ezetimiba coadministrada con fenofibrato ha sido evaluada en un estudio clínico (ver Reacciones secundarias y adversas y Estudios clínicos, coadministración con fenofibrato en la información complementaria); la coadministración de ezetimiba con otros fibratos no ha sido estudiada. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, la ezetimiba aumentó el contenido de colesterol de la bilis. Aunque se desconoce la importancia de ese resultado preclínico para los seres humanos, no se recomienda la coadministración de EZETROL®* y fibratos (que no sean fenofibrato) hasta que se estudie su uso en pacientes.

Fenofibrato: En un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de fenofibrato incrementó la concentración total de ezetimiba aproximadamente 1.5 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo.

Gemfibrozil: En un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de gemfibrozil incrementó la concentración total de ezetimiba aproximadamente 1.7 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo. No están disponibles datos clínicos.

Estatinas: No se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministró ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Anticoagulantes:En un estudio clínico de 12 hombres adultos sanos, la administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo en la biodisponibilidad de los tiempos de warfarina o protrombina. Ha habido reportes después de la comercialización de incrementos en la Proporción Normalizada Internacional en pacientes que han agregado EZETROL®* a warfarina o fluindiona. La mayoría de estos pacientes también tomaban otros medicamentos (ver Precauciones).

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

En los ensayos clínicos controlados con ezetimiba solo, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (ALT y/o AST al triple o más del límite superior de sus valores normales) fue similar con EZETROL®* (0.5%) y con un placebo (0.3 %). En los ensayos en los que se coadministraron EZETROL®* y una estatina, la incidencia fue de 1.3% con la coadministración y de 0.4% con la estatina sola. Generalmente esos aumentos de las transaminasas fueron asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y volvieron a los valores normales al suspender o al continuar el tratamiento (ver Precauciones generales).

Los aumentos clínicamente importantes de la cinasa de la creatina (más de 10 veces el límite superior normal) observados en pacientes tratados con ezetimiba administrada sola o en combinación con una estatina fueron similares a los aumentos observados con placebo o con la estatina sola, respectivamente.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Carcinogenicidad: En los estudios de dos años en ratones y ratas la ezetimiba no fue cancerígena.

Mutagénesis:La ezetimiba y sus combinaciones con atorvastatina, simvastatina, pravastatina o lovastatina no fueron genotóxicos en una serie de pruebas in vivo e in vitro.

Reproducción:La ezetimiba no afectó la fertilidad de las ratas machos o hembras.

Desarrollo fetal:La ezetimiba no fue teratógena en las ratas ni en los conejos, y no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo fetal o posnatal.

La administración concomitante de ezetimiba y estatinas no fue teratógena en las ratas. En conejas embarazadas se observó una incidencia baja de malformaciones esqueléticas (fusión de esternebras, fusión y disminución del número de vértebras caudales) cuando se les administró ezetimiba (1,000 mg/kg, 146 o más veces mayor que la exposición humana a la dosificación de 10 mg diarios, basándose en el ABC0-24h de ezetimiba total) con lovastatina (2.5 y 25 mg/kg), simvastatina (5 y 10 mg/kg), pravastatina (25 y 50 mg/kg) o atorvastatina (5, 25 y 50 mg/kg). La exposición a la forma farmacológicamente activa de la estatina varió entre 1.4 (atorvastatina) y 547 (lovastatina) veces mayor que la exposición humana con 10 mg diarios (simvastatina o atorvastatina) 0 con 20 mg diarios (lovastatina y pravastatina), basándose en el ABC0-24h.

Dosis y via de administracion:

El paciente debe estar bajo una dieta reductora de los lípidos apropiada y debe continuarla durante el tratamiento con EZETROL®*.

La dosis recomendada de EZETROL®* es de 10 mg una vez al día, solo, con una estatina o con fenofibrato. EZETROL®* se puede administrar a cualquier hora del día, con o sin alimentos.

Empleo en pacientes de edad avanzada:No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Características en grupos especiales de pacientes).

Empleo en niños y adolescentes:

Niños y adolescentes ? 10 años: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Características en grupos especiales de pacientes).

Niños < 10 años: No se recomienda el tratamiento con EZETROL®*.

Empleo en pacientes con deterioro hepático:No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6). No se recomienda el tratamiento con ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9) (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Características en grupos especiales de pacientes y Precauciones generales).

Empleo en pacientes con deterioro renal:No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con deterioro renal (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Características en grupos especiales de pacientes).

Coadministracióncon secuestradores de ácidos biliares:EZETROL®* debe administrarse ? 2 horas antes o ? 4 horas después de la administración de cualquier secuestrador de ácidos biliares.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

En estudios clínicos, la administración de 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas hasta por 14 días o de 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria por hasta 56 días, fue generalmente bien tolerada.

Se han reportado pocos casos de sobredosificación con EZETROL®*, la mayoría no se ha asociado con reacciones adversas. Las reacciones adversas reportadas no han sido serias. En caso de una sobredosis, se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén.

Presentaciones:

Caja con 10, 20, 30 y 60 comprimidos de 10 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de proteccion:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.

© Prohibida su reproducción parcial o total. Tomado de WPC-EZE-T-112005

Información complementaria:

Hipercolesterolemia primaria:

Monoterapia: En dos estudios multicéntricos de 12 semanas, doble ciegos y controlados con placebo en 1,719 pacientes con hipercolesterolemia primaria, 10 mg diarios de EZETROL®* disminuyeron el colesterol total, el C-LDL, la Apo B y los triglicéridos y aumentaron el C-HDL significativamente en comparación con el placebo (Tabla 1). El C-LDL disminuyó en todos los grupos de edad, sexo, raza y concentración inicial. Además, EZETROL®* no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D y E ni sobre el tiempo de protrombina, ni alteró la producción de corticosteroides.

Tabla 1. Promedios de respuesta a EZETROL®* en pacientes con hipercolesterolemia
primaria (promedio de porcentaje de cambio del valor inicial)

Grupo de
tratamiento

C total

C-LDL

ApoB

TGa

C-HDL

Estudio 1

Placebo

205

+1

+1

-1

-1

-1

EZETROL®*

622

-12

-18

-15

-7

+1

Estudio 2

Placebo

226

+1

+1

-1

+2

-2

EZETROL®*

666

-12

-18

-16

-9

+1

Datos conjuntos de los estudios 1 y 2

Placebo

431

0

+1

-2

0

-2

EZETROL®*

1,288

-13

-18

-16

-8

+1

a Triglicéridos: Porcentaje medio de cambio del valor inicial.

Coadministracióncon una estatina:

Iniciando la administración de EZETROL®* al mismo tiempo que una estatina: En cuatro ensayos multicéntricos, doble ciegos y controlados con placebo de 12 semanas de duración en 1,861 pacientes con hipercolesterolemia, se administraron 10 mg diarios de EZETROL®* solo o con diversas dosis de atorvastatina, simvastatina, pravastatina o lovastatina. En general, el aumento del grado de disminución del C-LDL fue independiente de la dosis de la estatina empleada. Además, la disminución del C-LDL obtenida con la coadministración de EZETROL®* con la menor dosis ensayada de cualquiera de las estatinas (10 mg) fue similar o mayor que la obtenida con la mayor dosis ensayada de la respectiva estatina administrada sola (Tabla 2).

Tabla 2. Promedios de los porcentajes de cambio de la concentración plasmática calculada inicial de C-LDL obtenidos con EZETROL®*y estatinas

Estudio con
atorvastatina

Estudio con
simvastatina

Estudio con
pravastatina

Estudio con
lovastatina

Placebo

+4

-1

-1

0

EZETROL®*

-20

-19

-20

-19

10 mg de estatina

-37

-27

-21

-20

EZETROL®* +
10 mg de estatina
20 mg de estatina


-53
-42


-46
-36


-34
-23


-34
-26

EZETROL®* +
20 mg de estatina
40 mg de estatina


-54
-45


-46
-38


-40
-31


-41
-30

EZETROL®* +
40 mg de estatina
80 mg de estatina


-56
-54


-56
-45


-42


-46

EZETROL®* +
80 mg de estatina


-61


-58



Datos conjuntos con todas las dosis de estatina

-44

-36

-25

-25

Datos conjuntos con todas las dosis de EZETROL®* + estatina

-56

-51

-39

-40

En un análisis conjunto de todas las dosis de EZETROL®* + estatina, EZETROL®* tuvo un efecto beneficioso sobre el colesterol total, la Apo B, los triglicéridos y el C-HDL (Tabla 3).

Tabla 3. Análisis conjunto de los promedios de porcentaje de cambio de las concentraciones iniciales de colesterol total, Apo B, triglicéridos y C-HDL

Colesterol total

ApoB

Triglicéridosa

C-HDL

EZETROL®* + atorvastatina

-41

-45

-33

+7

Atorvastatina sola

-32

-36

-24

+4

EZETROL®* + simvastatina

-37

-41

-29

+9

Simvastatina sola

-26

-30

-20

+7

EZETROL®* + pravastatina

-27

-30

-21

+8

Pravastatina sola

-17

-20

-14

+7

EZETROL®* + lovastatina

-29

-33

-25

+9

Lovastatina sola

-18

-21

-12

+4

a Porcentaje medio de cambio.

Agregando el EZETROL®* al tratamiento inicial con una estatina: En un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo de ocho semanas de duración, 769 pacientes con hipercolesterolemia que ya estaban recibiendo monoterapia con una estatina y cuya concentración de C-LDL no había llegado a la meta establecida en el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol de Estados Unidos (100 a 160 mg/dl, dependiendo de las características iniciales) fueron distribuidos al azar para recibir 10 mg diarios de EZETROL®* o un placebo añadidos a su tratamiento con la estatina.

Entre los pacientes que no habían alcanzado la meta de C-LDL durante el tratamiento con la estatina sola (~82%), al final del estudio sí la alcanzaron 72% de los que recibieron EZETROL®* y 19% de los que recibieron el placebo.

En comparación con el placebo, el EZETROL®* añadido al tratamiento previo con la estatina disminuyó el colesterol total, el C-LDL, la Apo B y los triglicéridos y aumentó el C-HDL significativamente (Tabla 4). Las disminuciones del C-LDL al añadir el EZETROL®* ocurrieron con todas las estatinas.

Tabla 4. Promedios de respuesta a la adición de EZETROL®* al tratamiento previo con una estatinaa en pacientes con hipercolesterolemia (promedios de porcentaje de cambio del valor inicial)

Tratamiento

C total

C-LDL

ApoB

TGb

C-HDL

Estatina previa
+ placebo

390

-2

-4 (-6 mg/dlc)

-3

-3

+1

Estatina previa
+ EZETROL®*

379

-17

-25 (-36 mg/dlc)

-19

-14

+3

a Porcentaje de pacientes que recibieron cada estatina: Atorvastatina 40%, simvastatina 31%, otras 29% (pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, lovastatina).

b Porcentaje medio de cambio del valor inicial.

c Cambio del valor inicial de C-LDL (138 mg/dl en el grupo de estatina + EZETROL®* y 139 mg/dl en el grupo de estatina + placebo).

El valor medio inicial de proteína C reactiva disminuyó 10% con la adición de EZETROL®* a la estatina, y 0% con la adición del placebo.

En un estudio multicéntrico doble ciego de 14 semanas se distribuyó al azar a 621 pacientes con hipercolesterolemia que tenían más de 130 mg/dl de C-LDL y estaban tomando 10 mg diarios de atorvastatina para recibir 20 mg de atorvastatina ó 10 mg de EZETROL®* además de los 10 mg de atorvastatina. La dosis diaria de atorvastatina se podía aumentar hasta los 80 mg en el grupo de la atorvastatina y hasta los 40 mg en el grupo de la atorvastatina más EZETROL®* en los pacientes que no llegaban a la meta de concentración de C-LDL (< 100 mg/dl). El promedio inicial de C-LDL era de 187 mg/dl, y aproximadamente 60% de los pacientes tenían hipercolesterolemia familiar heterocigótica. Al final del estudio hubo una diferencia significativa en el porcentaje de pacientes que alcanzaron la meta de C-LDL entre el grupo de atorvastatina más EZETROL®* (22%) y el grupo de monoterapia con atorvastatina (7%). En la semana 4 hubo una diferencia significativa en la disminución del C-LDL entre los pacientes que recibieron EZETROL®* + 10 mg de atorvastatina (-24%) y los que recibieron 20 mg de atorvastatina (-9%). En el subgrupo de los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica se obtuvieron resultados similares en el porcentaje de los que alcanzaron la meta de C-LDL y en el porcentaje de disminución del C-LDL.

En un estudio de diseño similar en 100 pacientes con hipercolesterolemia que estaban tomando 20 mg diarios de simvastatina y no habían alcanzado la meta de C-LDL, la adición de 10 mg diarios de EZETROL®* al ajuste de la dosificación de simvastatina en comparación con sólo ese ajuste produjo beneficios similares a los observados en el estudio con atorvastatina descrito antes. Por ejemplo, hubo diferencias significativas en el porcentaje de pacientes que alcanzaron la meta de C-LDL (27% con EZETROL®* + simvastatina y 3% con la simvastatina sola) y en el grado de disminución del C-LDL (24% con EZETROL®* + simvastatina y 11% con la simvastatina sola).

Coadministración con fenofibrato: En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes recibieron tratamiento hasta por 12 semanas y 576 hasta por 1 año. Los pacientes fueron distribuidos al azar para recibir placebo, EZETROL®* solo, 160 mg de fenofibrato solo, o EZETROL®* y 160 mg de fenofibrato.

EZETROL®* coadministrado con fenofibrato disminuyó significativamente el colesterol total, C-LDL, Apo B, y colesterol no-HDL comparado con fenofibrato administrado solo. La disminución porcentual en TG y el aumento porcentual en C-HDL para EZETROL®* coadministrado con fenofibrato fueron comparables a los resultados obtenidos con fenofibrato administrado solo (ver Tabla 5).

Tabla 5. Respuesta a EZETROL®* y fenofibrato proporcionados
concomitantemente desde un Inicio en pacientes con hiperlipidemia mixta
(cambio % promedioa desde el inicio sin tratamientob hasta la semana 12)

Tratamiento
(dosis diaria)

C-Total

C-LDL

ApoB

TGa

C-HDL

C- no-HDL

Placebo

63

0

0

-1

-9

3

0

EZETROL®*

185

-12

-13

-11

-11

4

-15

Fenofibrato 160 mg

188

-11

-6

-15

-43

19

-16

EZETROL®* + Fenofibrato 160 mg

183

-22

-20

-26

-44

19

-30

a Para triglicéridos, cambio porcentual promedio desde el inicio.

b Inicio-sin medicamento reductor de lípidos.

La mejoría en los puntos finales para lípidos después de un año de tratamiento fueron consistentes con los datos a 12 semanas que se proporcionan.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: Se hizo un estudio para determinar la eficacia de EZETROL®* en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica. En ese estudio de 12 semanas, doble ciego y con distribución al azar, se incluyeron 50 pacientes con diagnóstico clínico y/o genotípico de hipercolesterolemia familiar homocigótica, con o sin LDL-aféresis concomitante, que ya estaban recibiendo atorvastatina o simvastatina (40 mg diarios. Se distribuyó al azar a los pacientes en tres grupos de tratamiento: Atorvastatina o simvastatina (40 mg diarios), 10 mg diarios de EZETROL®* más 40 mg diarios de atorvastatina o simvastatina, o 10 mg diarios de EZETROL®* más 80 mg diarios de atorvastatina o simvastatina. Los resultados se muestran en la tabla 6. EZETROL®*, administrado con atorvastatina (40 u 80 mg) o con simvastatina (40 u 80 mg), disminuyó significativamente el C-LDL en comparación con el aumento de la dosificación de simvastatina o de atorvastatina de 40 a 80 mg diarios.

Tabla 6. Promedios de respuesta a EZETROL®*en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica (promedio del porcentaje de cambio del valor inicial)

Tratamiento
(dosis diaria)

C-LDL

Atorvastatina (80 mg) o simvastatina (80 mg)

17

-7

EZETROL®* + atorvastatina (40, 80 mg) o simvastatina (40, 80 mg)

33

-21

Análisis por subgrupos: EZETROL®* + atorvastatina (80 mg) o simvastatina (80 mg)

17

-27

Sitosterolemia homocigótica (fitosterolemia): Se hizo un estudio para determinar la eficacia de EZETROL®* en el tratamiento de la sitosterolemia homocigótica. En ese estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo de ocho semanas se distribuyó al azar a 37 pacientes con sitosterolemia homocigótica para recibir 10 mg diarios de EZETROL®* (n = 30) o el placebo (n = 7). EZETROL®* disminuyó significativamente las concentraciones iniciales de los dos esteroles vegetales principales (21% el sitosterol y 24% el campesterol). En contraste, en los pacientes que recibieron el placebo aumentaron 4% el sitosterol y 3% el campesterol. En los pacientes tratados con EZETROL®* la disminución de los esteroles vegetales fue progresiva en el transcurso del estudio.

Las disminuciones del sitosterol y del campesterol fueron similares en los pacientes que tomaron EZETROL®* y secuestradores de ácidos biliares (n = 8) y en los que no tomaron secuestradores de ácidos biliares (n = 21).

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Definiciones médicas / Glosario
  1. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
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