Ditamil Tabletas

DITAMIL

TABLETAS
Antiandrogénico para el tratamiento de cáncer de próstata

QUIMICA Y FARMACIA, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Flutamida.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada tableta contiene:

Flutamida …………. 250 mg

Excipiente, cbp …… 1 tableta

Indicaciones terapeuticas:

• Antiandrogénico para tratamiento del cáncer de próstata.
• DITAMIL Tabletas está indicado como monoterapia (con o sin orquiectomía) o combinada con un agonista de hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) para el tratamiento del cáncer prostático avanzado en pacientes no tratados previamente o que no han respondido o que se han vuelto refractarios al manejo hormonal.
• Como parte del tratamiento utilizado en cáncer de próstata localizado B2-C2 (T2b-T4), DITAMIL Tabletas está indicado para reducir el volumen del tumor, para aumentar el control del tumor y para extender el intervalo libre de enfermedad.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

La flutamida tiene efectos antiandrogénicos potentes inhibiendo la captación de andrógenos y/o la conjugación nuclear de los mismos en los tejidos blanco.

Es un profármaco que depende de una hidroxilación para ser activa. Después de la administración oral se absorbe en el intestino en forma casi completa; a los 30 minutos puede detectarse en el plasma y alcanza su concentración plasmática máxima 2 a 3 horas después. El análisis de plasma, orina y heces de tres varones voluntarios sanos después de una dosis de 200 mg de flutamida marcada con tritio, reveló que el medicamento es absorbido rápida y completamente, y excretado principalmente en la orina; aproximadamente 4.2% de la dosis es excretada por heces en 72 horas. La radioactividad en plasma mostró que la flutamida se metaboliza rápida y extensamente, de tal forma que flutamida comprende 2.5% de la radioactividad del plasma una hora después de su administración. Se han identificado por lo menos seis metabolitos en el plasma.

El metabolito mayor, un derivado biológicamente activo derivado de un ?-hidroxilado, constituye 23% del tritio en plasma una hora después de la administración del medicamento. El principal metabolito urinario es 2-amino-5-nitro-4-(trifluoro-metil)fenol. Hombres jóvenes voluntarios participaron en un estudio doble-ciego para evaluar los efectos farmacodinámicos de la flutamida oral o placebo por monitoreo de pruebas específicas: química sanguínea, exámenes de orina, niveles plasmáticos de hormonas, factores de coagulación y cuentas de espermatozoides, así como morfología y motilidad de los mismos. Estos parámetros se midieron antes de la administración del medicamento, varias veces durante el estudio y hasta seis semanas después. Cada grupo de tratamiento recibió placebo, 125 ó 500 mg de flutamida tres veces al día (TID) por seis semanas. Se notó un incremento en los niveles plasmáticos de testosterona y estradiol, relacionado con la dosis. En> el grupo con dosis mayores, se documentó disminución de las cuentas de espermatozoides. En este grupo de dosis, se indujo pesantez mamaria, ginecomastia y en algunos pacientes, se observó secreción de calostro. En un estudio aleatorizado, doble-ciego para evaluar los efectos de flutamida en el sistema endócrino, los hombres jóvenes voluntarios sanos recibieron 750 mg/día de flutamida (F) o 100 mg/día de acetato de ciproterona (CPA) durante 14 días. En los días 1 y 14 del estudio, también recibieron una inyección intravenosa de 25 mg de hormona liberadora de gonadotropina y 10 mg de metoclopramida. Después del tratamiento con CPA, los niveles de testosterona y estradiol, así como la conversión de testosterona a dehidrotestosterona se redujeron marcadamente. Al final de la fase de tratamiento con CPA, tanto los niveles de testosterona como de estradiol se encontraron suprimidos marcadamente. Aún cuando no se afectaron los niveles basales de prolactina, las concentraciones de prolactina después de la administración de metoclopramida se redujeron considerablemente con el tratamiento con CPA. En general, este estudio demostró un incremento de las concentraciones de testosterona y estradiol en presencia de un incremento de los niveles de hormona luteinizante después de 14 días de tratamiento con F, mientras que los niveles de la hormona foliculoestimulante y prolactina no se afectaron. Los cambios observados pueden ser explicados por la acción antiandrogénica del componente no esteroideo de flutamida. Después de la administración oral de una dosis de 250 mg a voluntarios adultos normales, se detectaron niveles plasmáticos bajos de cantidades variables de flutamida. El metabolito biológicamente activo ?-hidroxilado alcanza niveles plasmáticos máximos en aproximadamente dos horas, indicando que se forma rápidamente la flutamida. La vida media plasmática de este metabolito es de aproximadamente seis horas. Después de múltiples dosis orales de 250 mg TID en voluntarios geriátricos normales, la flutamida y su metabolito activo alcanzaron niveles estables (basados en simulaciones farmacocinéticas) después de la cuarta dosis. La vida media del metabolito activo en voluntarios geriátricos, después de una dosis de flutamida, es de aproximadamente 8 horas y permanece estable por 9.6 horas. La flutamida, in vivo, tiene concentraciones plasmáticas estables de 24 a 78 ng/ml, y se encuentra en 94 a 96% unido a proteínas plasmáticas. El metabolito activo de flutamida, in vivo, está en concentraciones plasmáticas estables de 1,556 a 2,284 ng/ml, y se encuentra unido a proteínas plasmáticas en 92 a 94%.

Contraindicaciones:

DITAMIL Tabletas esta contraindicado en pacientes que presentan reacciones de sensibilidad a la flutamida o a cualquier otro componente de esta preparación.

Precauciones generales:

Lesión hepática: DITAMIL Tabletas no debe iniciarse en pacientes con niveles de transaminasas que excedan 2 a 3 veces el límite superior normal. Se deben realizar pruebas de funcionamiento hepático periódicas en todos los pacientes.

Los exámenes de laboratorio deben realizarse mensualmente durante los primeros 4 meses, y después periódicamente, y al primer síntoma/signo de disfunción hepática (por ejemplo, prurito, orina oscura, anorexia persistente, ictericia, sensibilidad en el cuadrante superior derecho o síntomas “gripales” inexplicados), se deben hacer las pruebas de laboratorio apropiadas. Si el paciente presenta evidencia de lesión hepática en pruebas de laboratorio o ictericia, en ausencia de metástasis hepáticas confirmadas mediante biopsia, el tratamiento con DITAMIL Tabletas debe suspenderse, o bien si el paciente desarrolla ictericia o incrementa los niveles de aminotransferasas 2 ó 3 veces el límite superior normal, aún en pacientes clínicamente asintomáticos. En la administración combinada de DITAMIL Tabletas con un agonista LHRH, deben considerarse los efectos adversos de cada producto. El paciente no debe interrumpir o alterar la dosis del régimen sin consultar con su médico. DITAMIL Tabletas está indicado solamente en pacientes masculinos.

Precauciones para pacientes: El paciente debe ser informado antes de iniciar el tratamiento, de la posibilidad de tener disfunción hepática. Se le debe instruir para consultar a su médico inmediatamente si aparecen síntomas de disfunción hepática. Estos incluyen: prurito, orina oscura (orina ámbar o amarillo-verde no es motivo de consulta), náusea, vómito, pérdida persistente de apetito, ictericia en ojos o en piel, malestar en cuadrante superior derecho del abdomen, o síntomas gripales no explicados. DITAMIL Tabletas está indicado solamente en pacientes masculinos.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

No se han realizado estudios en mujeres embarazadas o lactantes. Por consiguiente, debe considerarse la posibilidad de que DITAMIL Tabletas pueda causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada, o puede estar presente en la leche de una mujer lactante.

Reacciones secundarias y adversas:

Monoterapia: Las reacciones adversas a DITAMIL Tabletas comunicadas con mayor frecuencia son ginecomastia y/o dolor a la palpación de las mamas, a veces asociado con galactorrea. Estas reacciones desaparecen al suspenderse el tratamiento o reducirse la posología. DITAMIL Tabletas demuestra un potencial reducido de riesgos cardiovasculares, y en comparación con dietilestilbestrol, este peligro demostró ser significativamente menor. Las reacciones adversas menos frecuentes incluyen diarrea, náusea, vómito, aumento del apetito, insomnio, cansancio, función hepática anormal transitoria y hepatitis (para información adicional sobre las reacciones que afectan los sistemas hepático y biliar ver Reacciones secundarias y adversas y Precauciones.

Experiencias adversas raras: Reducción de la libido, trastornos estomacales, anorexia, dolor de tipo ulceroso, acidez de estómago, estreñimiento, edema, equimosis, herpes zoster, prurito, síndrome tipo lupus, cefalea, mareos, debilidad, malestar, visión borrosa, sed, dolor en el pecho, ansiedad, depresión, linfedema. En raras ocasiones se han comunicado recuentos espermáticos reducidos.

Tratamiento combinado: Los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia durante el tratamiento combinado con DITAMIL Tabletas y agonistas de LHRH fueron: bochornos, reducción de la libido, impotencia, diarrea, náusea y vómito. A excepción de la diarrea, se sabe que estas experiencias adversas ocurren con una frecuencia comparable cuando se administran agonistas de LHRH por sí solos. La incidencia elevada de ginecomastia, observada con la monoterapia con flutamida se redujo mucho al utilizarse el tratamiento combinado. En estudios clínicos no se observó una diferencia significativa en la incidencia de ginecomastia entre los grupos tratados con placebo y los que recibieron la asociación de flutamida y agonista de LHRH. En raras ocasiones los pacientes presentaron anemia, leucopenia, trastornos gastrointestinales inespecíficos, anorexia, irritación y erupción en el sitio de la inyección, edema, síntomas neuromusculares, ictericia, síntomas genitourinarios, hipertensión, efectos adversos a nivel del SNC (somnolencia, depresión, confusión, ansiedad, nerviosismo), y trombocitopenia. Muy raramente ha ocurrido enfermedad pulmonar intersticial, hepatitis y fotosensibilidad.

Otras experiencias adversas: Además, durante la comercialización mundial de DITAMIL Tabletas, se han comunicado las siguientes experiencias adversas: anemia hemolítica, anemia macrocítica, metahemoglobinemia, sulfahemoglobinemia, reacciones de fotosensibilidad (que incluyen eritema, ulceraciones, erupciones bulosas y necrólisis epidérmica) y cambios en el color de la orina hasta tomar un aspecto ámbar o verde amarillento, que pueden atribuirse a la flutamida y/o sus metabolitos. También se observó ictericia colestásica, encefalopatía hepática y necrosis hepática. Los trastornos hepáticos normalmente fueron reversibles al suspenderse el tratamiento; sin embargo, se han recibido informes de muertes a consecuencia de lesión hepática grave asociada con el uso de la flutamida. Se han informado dos casos de cáncer de mama en hombres que tomaban DITAMIL Tabletas. Uno correspondió al crecimiento de un nódulo pre-existente que se detectó tres o cuatro meses antes de iniciar monoterapia con DITAMIL Tabletas en un paciente con hipertrofia prostática benigna. Después de la extirpación, el nódulo fue informado como carcinoma ductal pobremente diferenciado. El otro informe fue de ginecomastia y un nódulo que se presentaron dos y seis meses respectivamente, después del inicio de DITAMIL Tabletas como monoterapia de un carcinoma de próstata avanzado. Nueve meses después del inicio del tratamiento, se extirpó el nódulo que fue diagnosticado como un tumor ductal moderadamente diferenciado, invasivo, etapa T4N0M0, G3, sin metástasis.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Incremento en los tiempos de protrombina han sido detectados en pacientes que reciben terapia anticoagulante oral y tratamiento con flutamida concomitantemente. Por lo tanto, se recomienda la vigilancia estricta del tiempo de protrombina, el ajuste de la dosis inicial o de la dosis de mantenimiento del anticoagulante puede ser necesario.

Casos de incremento en la concentración de teofilina en plasma han sido reportados en pacientes que reciben teofilina y flutamida de manera concomitante. En pacientes que recibieron tratamiento concomitante con warfarina y flutamida, se observó aumento en el tiempo de protrombina. Por consiguiente, se recomienda vigilar estrechamente el tiempo de protrombina, y ajustar la dosis inicial o la de mantenimiento del agente anticoagulante de ser necesario. En el tratamiento combinado con DITAMIL Tabletas y un agonista de LHRH, deben considerarse los posibles efectos adversos de cada producto. El paciente no debe interrumpir ni alterar el régimen posológico sin consultar con el médico.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Los valores comunicados para pruebas de laboratorio incluyeron cambios en la función hepática, elevación del nitrógeno ureico sanguíneo, y en raras ocasiones, elevación de los valores de creatinina sérica.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

La flutamida no demostró un potencial mutagénico según la prueba de Ames, la prueba de reparación del ADN, el ensayo de intercambio de cromátidas hermanas in vivo o el ensayo letal dominante en ratas. Después de la administración en ratas, flutamida produce adenomas de células intersticiales testiculares y adenomas o carcinomas de células mamarias con incremento de dosis. La relevancia de este hallazgo en humanos se desconoce.

Dosis y via de administracion:

Vía de administración: Oral.

La dosis recomendada como monoterapia o en combinación con un agonista LHRH es de una tableta de 250 mg tres veces al día a intervalos de 8 horas. En combinación con un agonista LHRH, los dos agentes pueden iniciarse simultáneamente o DITAMIL Tabletas puede iniciarse 24 horas antes del agonista LHRH. En el tratamiento de carcinoma prostático localizado, la dosis recomendada es de una tableta de 250 mg tres veces al día en intervalos de cada 8 horas.

Si se utiliza un agonista LHRH como parte del esquema de tratamiento, DITAMIL Tabletas debe iniciarse simultáneamente o 24 horas antes del agonista LHRH. La administración de DITAMIL Tabletas debe iniciarse 8 semanas antes de la radioterapia y continuarse durante la misma.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

En estudios en animales realizados solamente con flutamida, los signos de sobredosificación incluyeron hipoactividad, erección pilosa, respiración lenta, ataxia y/o lagrimeo, anorexia, letargo, emesis y metahemoglobinemia. No se ha establecido la dosis individual de flutamida normalmente asociada con síntomas de sobredosis o considerada como potencialmente fatal. Como flutamida se conjuga de forma potente a las proteínas, la diálisis puede no ser de utilidad alguna como tratamiento de sobredosis. Como es el caso en el tratamiento de sobredosis con cualquier fármaco, debe recordarse que el paciente puede haber tomado múltiples agentes.

Si el paciente se encuentra alerta y no ha ocurrido el vómito espontáneamente, éste debe inducirse. Se indica el cuidado coadyuvante general, con inclusión de vigilancia frecuente de los signos vitales y observación estrecha del paciente.

Presentaciones:

Caja con 90 tabletas de 250 mg en envase de burbuja.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Proteger contra la humedad excesiva. Protéjase de la luz.

Leyendas de proteccion:

Literatura exclusiva para médico. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. DITAMIL Tabletas está indicado solamente en pacientes masculinos.

Laboratorio y direccion:

QUIMICA Y FARMACIA, S.A. de C.V.
Autopista Saltillo-Monterrey km 11.5
25900 Ramos Arizpe, Coahuila

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Reg. Núm. 300M98, SSA IV
BEAR-06330060102686/RM2007/IPPA