Dinocin

DINOCIN

TABLETAS MASTICABLES
Tratamiento de la infección por VIH

LOEFFLER, S.A. de C.V.

Denominacion generica

Forma farmaceutica y formulacion

Indicaciones terapeuticas

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos

Contraindicaciones

Precauciones generales

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Reacciones secundarias y adversas

Interacciones medicamentosas y de otro genero

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Dosis y via de administracion

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL

Presentaciones

Recomendaciones sobre almacenamiento

Leyendas de proteccion

Laboratorio y direccion

Denominacion generica

Didanosina.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION

Cada tableta contienen:

Didanosina …………. 25 y 100 mg

Excipiente, cbp ……. 1 tableta

INDICACIONES TERAPEUTICAS

La didanosina, también conocida como ddI, es un análogo sintético del nucleósido de la purina, un fármaco antirretroviral activo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Este producto está indicado para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH en regímenes antirretrovirales adecuados en combinación con otros análogos de los nucleósidos, inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa del VIH.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS

Mecanismo de acción y microbiología: La didanosina (también llamada 2′,3′-dideoxiinosina o ddI), un análogo sintético del nucleósido deoxiadenosina, es un inhibidor de la replicación in vitro del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en células y líneas celulares humanas cultivadas. Una vez que la didanosina penetra en la célula, se convierte por procesos enzimáticos en trifosfato de dideoxiadenosina (ddATP), su metabolito activo. Durante la replicación del ácido nucleico viral, la incorporación de este 2′-3′-dideoxinucleósido impide la extensión de la cadena, inhibiendo así la replicación viral.

Además, el ddATP inhibe la transcriptasa inversa del VIH, al competir con el 5′-trifosfato de deoxiadenosina (dATP) por la unión al sitio activo de la enzima, impidiendo así la síntesis del ADN pro viral.

La vida media intracelular del ddATP es mayor a 25 horas in vitro; la vida media del ddATP in vivo no ha sido calculada.

No se ha establecido exactamente la relación entre la sensibilidad in vitro del VIH a la didanosina y la respuesta clínica al tratamiento, y los resultados a la sensibilidad in vitro presentan una variabilidad considerable. Se ha demostrado una buena correlación in vivo entre las mediciones de la carga viral (por ejemplo, por métodos de reacción en cadena de la polimerasa de ARN) y la evolución de la enfermedad clínica.

Farmacocinética: La biodisponibilidad absoluta media de una solución de didanosina es de 37% (± 14%) después de cuatro semanas de administración a dosis terapéuticas. Si bien, existe una variabilidad considerable entre pacientes, los valores de la Cmáx., y del ABC aumentan proporcionalmente a la dosis, dentro de los límites de 50 a 400 mg.

In vitro, la unión de la didanosina a las proteínas plasmáticas humanas es inferior al 5%, por lo que no se prevén interacciones medicamentosas relacionadas con un desplazamiento de los sitios de unión. El volumen de distribución es de 54 lt., después de la administración intravenosa. La concentración media de didanosina en el líquido cefalorraquídeo una hora después de la infusión de la didanosina es de 21% de la concentración plasmática medida simultáneamente.

No se ha evaluado el metabolismo de la didanosina en el ser humano. Sin embargo, con base en los estudios realizados en animales, se supone que sigue las mismas vías responsables de la eliminación de las purinas endógenas.

Después de la administración oral, la vida media de eliminación es de 1.6 horas en promedio y la recuperación urinaria de didanosina es alrededor de 20% de la dosis. La depuración renal, que equivale a aproximadamente 400 ml/minuto, representa en promedio 50% de la depuración total del organismo, lo que indica que, además de la filtración glomerular, la secreción tubular activa es responsable de la eliminación renal de la didanosina.

Los parámetros farmacocinéticos en el estado estacionario no presentan diferencias significativas con respecto a los valores obtenidos después de la primera dosis oral, lo que indica que no se produce una acumulación del producto.

Insuficiencia renal: Después de la administración oral, la farmacocinética de la didanosina se comparó entre pacientes seropositivos para el VIH con insuficiencia renal severa (pacientes que necesitaban una hemodiálisis o una diálisis peritoneal ambulatoria) y pacientes seropositivos para el VIH con una función renal normal, y entre sujetos no infectados por el VIH con grados variables de insuficiencia renal y sujetos no infectados por el VIH con una función renal normal. La biodisponibilidad absoluta no resultó afectada, pero la depuración aparente del medicamento disminuyó paralelamente a la depuración de creatinina. La vida media de eliminación fue en promedio de 1.4 horas en pacientes con una función renal normal; y de 4.1 horas en pacientes con insuficiencia renal severa. No se detectó la didanosina en el líquido de la diálisis peritoneal, mientras que la recuperación en el líquido de hemodiálisis representó entre 0.6 y 7.4% de la dosis, en un periodo de diálisis de 3 a 4 horas. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal ( amp;lt; 60 ml/min/1.73 m²) (ver Dosis y vía de administración).

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de la didanosina se comparó entre los siguientes grupos de pacientes seropositivos para el VIH: pacientes hemofílicos con elevaciones persistentes y crónicas de las enzimas hepáticas, pacientes hemofílicos con aumentos menos severos o niveles normales de enzimas hepáticas y pacientes no hemofílicos seropositivos para el VIH con niveles normales de enzimas. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética. Sin embargo, el metabolismo de la didanosina puede alterarse en pacientes con insuficiencia hepática más severa o de otro tipo, lo que puede obligar a reducir la dosis (ver Dosis y vía de administración).

Niños: Se evaluó la farmacocinética de la didanosina en pacientes de 1 a 17 años. Si bien, se observó una variabilidad considerable entre pacientes, los valores de la Cmáx., y de la ABC aumentan proporcionalmente a la dosis. La biodisponibilidad absoluta media de la didanosina administrada por vía oral fue de 36% después de la primera dosis y de 47% en el estado estacionario.

El volumen de distribución después de la administración intravenosa es en promedio de 35.6 lt./m² en el estado estacionario. Las concentraciones medias de didanosina en el LCR fueron iguales al 46% (de 12 a 85%) de las concentraciones medidas simultáneamente en muestras de plasma y se detectaron hasta en 3.5 horas después de la administración.

La vida media de eliminación fue de 0.8 horas en promedio. Después de la administración oral, la recuperación media en la orina fue alrededor de 18% después de una dosis única y de 21% en el estado estacionario. La depuración renal es de aproximadamente 243 ml/min/m² después de la administración oral y representa alrededor de 46% de la depuración total del organismo. Al igual que en adultos, se observa secreción tubular activa en niños. Después de la administración de dosis orales durante un promedio de 26 días, no se observan signos de acumulación de didanosina.

No se ha estudiado la farmacocinética de didanosina en pacientes mayores de 65 años (ver Precauciones).

No se han estudiado diferencias en la farmacocinética y farmacodinamia de didanosina entre hombres y mujeres.

Estudios clínicos: La inclusión de la didanosina en regímenes de doble y triple combinación favorece la inhibición del VIH, basado en el aumento de la cuenta de células CD4 y la disminución en el RNA del VIH. La supresión viral es generalmente más durable en regímenes de combinación triple que en la doble.

CONTRAINDICACIONES

La didanosina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa a cualquiera de los componentes de las formulaciones.

PRECAUCIONES GENERALES

Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina amp;lt; 60 ml/min/1.73 m²) pueden presentar un mayor riesgo de exposición a los efectos tóxicos de la didanosina debido a la eliminación más lenta del medicamento (ver Farmacocinética y farmacodinamia). En estos pacientes se recomienda disminuir la dosis (ver Dosis y vía de administración).

Neuropatía periférica: Los pacientes con historia de neuropatía periférica o aquéllos que reciben didanosina en combinación con otros medicamentos neurotóxicos pueden tener mayor riesgo de desarrollar neuropatía periférica. Estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente.

Insuficiencia hepática: No hay experiencia suficiente como para recomendar un ajuste específico de la dosis de didanosina en pacientes con insuficiencia hepática, aunque debe considerarse la posibilidad de reducirla en estos pacientes (ver Dosis y vía de administración, en Reacciones secundarias y adversas, Advertencias).

Pacientes de edad avanzada: No se han observado diferencias en relación con la seguridad de la administración de didanosina entre pacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada, a excepción de un programa en el cual se enrolaron pacientes con infección avanzada por VIH se encontró que los pacientes de edad avanzada tuvieron una mayor frecuencia de pancreatitis (10%) que los pacientes más jóvenes (5%). Debido a que es probable que los pacientes de edad avanzada tengan una función renal disminuida, deberá elegirse con cuidado la dosis, monitorearse la función renal y ajustar la dosis de ser necesario.

Otras: Los pacientes tratados con didanosina pueden seguir presentando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH.

Estudios clínicos en adultos: Las reacciones adversas y las alteraciones a pruebas de laboratorio observadas en pacientes que reciben tratamiento con didanosina en estudios clínicos, generalmente reflejan el avance de la infección por VIH.

Pancreatitis: Se reportaron casos de pancreatitis que culminaron en muerte en un paciente que recibió didanosina más estavudina más nelfinavir, en un paciente que recibió didanosina más estavudina más indivanir y en 2 de 68 pacientes que recibieron didanosina más estavudina más indinavir más hidroxiurea (ver Reacciones secundarias y adversas, Advertencias, Precauciones).

Durante la práctica clínica, posterior a la aprobación de didanosina, se han reportado los siguientes eventos*:

• General: Alopecia, reacciones anafilactoideas, astenia, escalofríos/fiebre y dolor.
• Alteraciones gastrointestinales: Anorexia, dispepsia y flatulencia.
• Alteraciones de las glándulas exocrinas: Pancreatitis (incluyendo casos fatales), sialoadenitis, crecimiento de la glándula parótida, resequedad de boca y ojos.
• Alteraciones hematológicas: Anemia, granulocitopenia, leucopenia y trombocitopenia.
• Hígado: Acidosis láctica y esteatosis hepática (ver Precauciones); hepatitis y falla hepática.
• Alteraciones metabólicas: Diabetes mellitus, hipoglucemia e hiperglucemia.
• Alteraciones musculosqueléticas: Mialgia con o sin aumento de la fosfocreatincinasa (CPK), rabdomiólisis incluyendo falla renal aguda y hemodiálisis, artralgias y miopatía.
• Alteraciones oftalmológicas: Despigmentación de la retina y neuritis óptica (ver Reacciones secundarias y adversas, Advertencias).

Estudios clínicos en niños: Los eventos adversos y anormalidades de laboratorio que se reportaron en los pacientes pediátricos del estudio ACTG152 generalmente fueron similares a los eventos adversos y alteraciones de laboratorio reportadas en los pacientes adultos. En estudios pediátricos fase I, ocurrieron 2 (3%) casos de pancreatitis en pacientes tratados en un inicio con dosis por debajo de 300 mg/m2/día (total 60) y 5 (13%) casos en niños tratados a dosis mayores (total 38). También se han reportado neuritis óptica y cambios en la retina en pacientes pediátricos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados acerca del uso de didanosina en mujeres embarazadas. La didanosina debe usarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica los riesgos potenciales.

Se han reportado casos de acidosis láctica fatal en mujeres embarazadas que recibían tratamiento combinado de didanosina y estavudina con otros agentes antirretrovirales. Se desconoce si el embarazo aumenta el riesgo de acidosis láctica/esteatosis hepática reportada en pacientes no embarazadas que reciben análogos de nucleósidos (ver Reacciones secundarias y adversas, Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis).

La combinación de didanosina y estavudina deberá usarse con cuidado durante el embarazo y se recomienda sólo si el beneficio potencial claramente sobrepasa el riesgo potencial.

Un estudio en ratas mostró que la didanosina y/o sus metabolitos son transferidos al feto a través de la placenta. Los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana.

Lactancia: No se sabe si la didanosina se excreta en la leche humana. Ya que numerosos medicamentos se excretan en la leche materna, se recomienda que a las mujeres en periodo de lactancia no se les administre didanosina debido al riesgo de reacciones adversas serias en los bebés. Para evitar la transmisión postnatal, se recomienda que madres infectadas con el VIH no den lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

La pancreatitis es una toxicidad seria de la didanosina. Tanto en estudios clínicos como en reportes espontáneos se han observado casos de pancreatitis, algunos ocasionalmente fatales, en pacientes que recibieron didanosina sola o en combinación con otros tratamientos (incluyendo combinaciones que contenían estavudina). Los pacientes tratados con didanosina en combinación con estavudina pueden tener mayor riesgo de presentar pancreatitis.

* (Debido a que los reportes han sido voluntarios, sin conocerse el tamaño de la población, las frecuencias no pueden ser estimadas). Se han escogido estos eventos debido a su seriedad, la frecuencia con que se reportan, relación causal con la didanosina o alguna de las anteriores.

Otras toxicidades importantes incluyen acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, neuritis óptica y cambios en la retina (ver Precauciones) y neuropatía periférica (ver Precauciones, Dosis y vía de administración).

Cuando se administra didanosina en combinación con otros medicamentos con toxicidad semejante, la incidencia de estas toxicidades pueden ser mayores que cuando se usa didanosina en forma aislada. Por lo que pacientes tratados con tratamientos combinados que incluyen estavudina pueden tener mayor riesgo de presentar alteraciones de la función hepática y neuropatía periférica (ver Precauciones).

Los pacientes tratados con didanosina pueden desarrollar neuropatía periférica, que generalmente se caracteriza por entumecimiento, hormigueo y dolor que se presenta en forma simétrica y bilateral en pies y, con menor frecuencia, en las manos. En los estudios clínicos, la frecuencia de esta reacción pareció relacionarse con la dosis y/o el estadio de la enfermedad; aunque se observó una menor incidencia en pacientes en los que la enfermedad no se encontraba muy avanzada. En estudios clínicos controlados, la neuropatía periférica ha ocurrido con mayor frecuencia en pacientes con antecedentes de neuropatía o de terapia neurotóxica, incluyendo la estavudina.

Advertencias:

Pancreatitis: Casos fatales y no-fatales de pancreatitis han ocurrido durante el tratamiento con didanosina en forma aislada o en tratamientos combinados en pacientes vírgenes a tratamiento y en pacientes con tratamiento previo, independientemente del nivel de inmunosupresión. Los pacientes tratados con didanosina en combinación con estavudina pueden tener un mayor riesgo de pancreatitis. Se deberá suspender la administración de didanosina en pacientes con signos o síntomas de pancreatitis y descontinuarse en aquellos con un diagnóstico confirmado de pancreatitis. También deberá considerarse suspender el tratamiento con didanosina en pacientes que presenten elevación clínicamente significativa de los marcadores bioquímicos de pancreatitis aún en la ausencia de síntomas.

En los estudios clínicos se observó una menor incidencia de pancreatitis en los pacientes con infección temprana por VIH que recibieron tratamiento con las dosis actualmente recomendadas. En estos estudios, la incidencia mostró una relación con la dosis. La pancreatitis también constituye una complicación de la infección por el VIH.

Cuando se requiera tratamiento con otros medicamentos con toxicidad pancreática (por ejemplo, pentamidina por vía intravenosa) o con medicamentos que aumenten la exposición o la actividad de la didanosina (hidroxiurea o alopurinol), se recomienda suspender el tratamiento con didanosina. Se observó que el alopurinol aumenta la exposición a la didanosina en individuos con alteración de la función renal y en individuos sanos y que podrían aumentar el riesgo de toxicidades dosis-dependientes, como la pancreatitis. Por este motivo, no se recomienda la co-administración de estos dos medicamentos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

La didanosina debe usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo para la pancreatitis. Por ejemplo, los siguientes pacientes pueden tener mayor riesgo de desarrollar pancreatitis y debe vigilarse el desarrollo de signos y síntomas de pancreatitis: pacientes con infección avanzada por el VIH, pacientes con historia de pancreatitis, pacientes de edad avanzada y pacientes con alteración de la función renal cuya dosis de tratamiento no ha sido ajustada.

Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis: Se han reportado casos, algunos de ellos fatales, de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis con el uso de análogos de los nucleósidos (incluyendo didanosina y otros agentes antirretrovirales) solos o en combinación. La mayoría de estos casos han ocurrido en mujeres. La obesidad y la exposición prolongada a los análogos de nucleósidos pueden ser factores de riesgo. Se ha reportado acidosis láctica fatal en mujeres embarazadas que recibían la combinación de didanosina, estavudina y otros agentes antirretrovirales. La combinación de didanosina y estavudina debe usarse con precaución durante el embarazo y se recomienda sólo si el beneficio potencial supera los posibles riesgos (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Deberá tenerse extremo cuidado cuando se administre didanosina a cualquier paciente con factores de riesgo de enfermedad hepática; sin embargo, también se han reportado casos en pacientes sin ningún factor de riesgo conocido. El tratamiento con didanosina deberá suspenderse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad importante (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis aún en la ausencia de elevación importante de transaminasas).

Hiperuricemia: La didanosina se ha asociado con hiperuricemia. El tratamiento debe suspenderse si durante el mismo se producen aumentos significativos de los niveles de ácido úrico.

Insuficiencia hepática: En pacientes tratados con didanosina han ocurrido casos raros de insuficiencia hepática, de etiología desconocida. Deben vigilarse los aumentos de los niveles de enzimas hepáticas y el tratamiento con didanosina debe suspenderse si se alcanzan valores clínicamente significativos. En el evento de que ocurra un rápido ascenso en los niveles de transaminasas, deberá considerarse descontinuar todo tratamiento basado en nucleósidos análogos (ver Precauciones).

En raras ocasiones, los niños tratados con didanosina han mostrado alteraciones de la retina o del nervio óptico, en particular con dosis superiores a las recomendadas. En adultos también se han comunicado casos de despigmentación de la retina y neuritis óptica. En los pacientes tratados con didanosina deben efectuarse exámenes periódicos de la retina. También debe considerarse la posibilidad de modificar el tratamiento tras la evaluación por el médico de los beneficios y de los riesgos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO

La administración concomitante de didanosina y medicamentos capaces de provocar neuropatía periférica o pancreatitis puede elevar el riesgo de estas toxicidades (ver Reacciones secundarias y adversas, Advertencias, Precauciones).

Alopurinol Cuando se coadministró didanosina con alopurinol en 2 pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina entre 15 a 18 ml/min), el área bajo la curva (ABC) de la didanosina aumentó al cuádruple.

En 14 voluntarios sanos, el ABC de didanosina aumentó al doble cuando se administraron tabletas masticables/dispersables de didanosina con alopurinol. El riesgo de toxicidades dosis-dependientes, como la pancreatitis (ver Reacciones secundarias y adversas, Advertencias), puede aumentar si la didanosina y el alopurinol se administran en forma conjunta. Se recomienda que no se administren estos dos medicamentos juntos.

Metadona Cuando se administró didanosina a pacientes tratados crónicamente con metadona (n ≡ 16), la exposición a didanosina, medida por el área bajo la curva (ABC), disminuyó 57% comparado con sujetos control (n ≡ 10). En caso de coadministrarse didanosina con metadona, se deberá considerar aumentar la dosis de didanosina.

La administración concomitante de didanosina con principios activos como delavirdine e indinavir, ocasionó una disminución significativa del área bajo la curva de estos dos fármacos: delavirdine (20%) e indinavir (84%).

Para evitar estas interacciones, los fármacos deben ser administrados por lo menos una hora antes de administrar didanosina.

La farmacocinética del nelfinavir no se altera significativamente cuando se administra con alimentos ligeros una hora después de administrar didanosina.

Se han realizado estudios de interacción medicamentosa con los siguientes medicamentos, sin que se obtuvieran signos de interacción: estavudina, nevirapine, zidovudina, ranitidina, metoclopramida, loperamida, rifabutina, foscarnet, ritonavir, trimetoprim, sulfametoxazol y dapsona.

La administración de didanosina dos horas antes o al mismo tiempo que el ganciclovir, produjo un aumento de 111% del ABC de la didanosina. Se observó una pequeña disminución del ABC del ganciclovir (21%), cuando se administró didanosina dos horas antes del ganciclovir, más no cuando ambos medicamentos se administraron simultáneamente.

No se producen cambios de la depuración renal de ninguno de los dos medicamentos.

No se sabe si estos cambios tienen una importancia clínica. No existen pruebas de que la didanosina potencie los efectos mielo supresores del ganciclovir.

La administración de la didanosina con alimentos disminuye significativamente la cantidad de didanosina que se absorbe, independientemente de la formulación de didanosina (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Algunas de las alteraciones en las pruebas de laboratorio con didanosina, ya sea como monoterapia o en tratamiento combinado se muestran en las siguientes tablas.

Alteraciones en pruebas de laboratorio seleccionadas de estudios clínicos con monoterapia.

Parámetro	Porcentaje ACTG 116ª		ACTG 116b/117
	Didanosina n ≡ 197	Zidovudina n ≡ 212	Didanosina n ≡ 298	Zidovudina n ≡ 304
TGO (ASAT) ( amp;gt; 5 x LSN)	9	4	7	6
TGP (ALAT) ( amp;gt; 5 x LSN)	9	6	6	6
Fosfatasa alcalina ( amp;gt;5 x LSN)	4	1	1	1
Amilasa (≥ 1.4 x LSN)	17	12	15	5
Acido úrico‡ ( amp;gt; 12 mg/dl)	3	1	2	1

LSN ≡ Núm. de veces por encima del límite superior normal.

‡ Ver Advertencias para más detalles acerca de la uricemia.

Alteraciones de pruebas de laboratorio seleccionadas de estudios con tratamientos combinados (grados 3 a 4).

Reacción adversa	Porcentaje AI454-158b		AI454-152c	AI454-148d		Start 2d
	DDL + d4T + NFV n ≡ 72	DDL + d4T + NFV n ≡ 66	DDL + d4T + NFV n ≡ 258	ZDV/3TC + NFV n ≡ 253	DDL + d4T + NFV n ≡ 482	ZDV + 3TC + NFV n ≡ 248	DDL + d4T + IDV n ≡ 102	ZDV + 3TC + IDV n ≡ 103
Bilirrubina ( amp;gt; 2.6 x LSN)	*	*	amp;lt; 1	amp;lt; 1	amp;lt; 1	amp;lt; 1	16	8
TGO (ASAT) ( amp;gt; 5 x LSN)	3	2	4	41	3	2	7	7
TGP (ALAT) ( amp;gt; 5 x LSN)	2	2	4	4	3	3	8	5
GGT ( amp;gt; 5 x LSN)	NC	NC	NC	NC	NC	NC	5