Detrusitol

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Tolterodina L-Tartrato de 2 mg, correspondiente a 1,37 mg de tolterodina, excipientes, c.s.p. 1 tableta.

PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS
Indicaciones terapéuticas: Para el tratamiento de vejiga hiperactiva con síntomas de frecuencia urinaria, urgencia urinaria o incontinencia por urgencia urinaria.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas
La tolterodina es un receptor muscarínico antagonista competitivo que exhibe una selectividad para la vejiga urinaria sobre las glándulas salivales in vivo. Uno de los metabolitos de la tolterodina (derivado 5-hidroximetil) exhibe un perfil farmacológico similar al del compuesto original. En los metabolizadores extensos este metabolito contribuye significativamente al efecto terapéutico.
El efecto del tratamiento puede esperarse dentro de cuatro semanas.
Un total de 710 pacientes pediátricos (486 con cápsulas de tolterodina de liberación prolongada y 224 con placebo) entre cinco a diez años con frecuencia urinaria e incontinencia de urgencia fueron estudiados en dos fases en tres estudios randomizados, controlados con placebo, doble ciego, de 12 semanas de estudio. El porcentaje de pacientes con infecciones del tracto urinario fue mayor en pacientes tratados con cápsulas de tolterodina de liberación prolongada (6,6%) comparados con pacientes que recibieron placebo (4,5%). El comportamiento agresivo, anormal e hiperactivo y los desórdenes de atención ocurrieron en 2,9% de los niños tratados con cápsulas de tolterodina de liberación prolongada comparados a un 0,9% de niños tratados con placebo.

Tabla 1. El efecto de tratamiento con tolterodina 2 mg dos veces al día después de 4 y 12 semanas respectivamente, comparados con placebo (datos mancomunados). El cambio absoluto y el porcentaje de cambio relativo a la línea de base.

Variable	Estudio de 4 semanas			Estudio de 12 semanas
Tolterodina 2 mg b.i.d.	Placebo	Significancia estadística vs. placebo	Tolterodina 2 mg b.i.d.	Placebo	Significancia estadística vs. placebo
Número de micciones por 24 horas	–1,6 (–14%) n = 392	–0,9 (–8%) n = 189	*	–2,3 (–20%) n = 354	–1,4 (–12%) n = 176	**
Número de episodios de incontinencia por 24 horas	–1,3 (–38%) n = 288	–1,0 (–26%) n = 151	n.s.	–1,6 (–47%) n = 299	–1,1 (–32%) n = 145	*
Volumen promedio emitido por micción (mL)	+25 (+17%) n = 385	+12 (+8%) n = 185	***	+35 (+22%) n = 354	+10 (+6%) n = 176	***
Número de pacientes sin o con mínimos problemas de vejiga después del tratamiento (%)	16% n = 394	7% n = 190	**	19% n = 356	15% n = 177	n.s.
n.s. = no significativo; * = p ≤ 0,05; ** = p ≤ 0,01; *** = p ≤ 0,001

El efecto de tolterodina fue evaluado en pacientes, examinados con valoración urodinámica en la línea base y dependiendo del resultado de urodinámica, fueron asignados a grupos con una urodinámica positiva (urgencia motora) o una urodinámica negativa (urgencia sensorial). Dentro de cada grupo, los pacientes fueron aleatorizados para recibir cualquiera ya sea tolterodina o placebo. El estudio no podía proporcionar evidencia convincente que la tolterodina tuvo efectos sobre el placebo en pacientes con urgencia sensorial.
El efecto de 2 mg BID y 4 mg BID de tabletas de tolterodina de liberación inmediata (tolterodina IR) en el intervalo QT fueron evaluadas de 4 formas crossover, doble ciego, controlados con placebo y de manera activa (moxifloxacino 400 mg al día) en estudio de hombres (N=25) y mujeres (N=23) saludables de 18 a 55 años de edad. Hubo una representación aproximadamente igual de los metabolizadores extensivos (EMs) CYP2D6 y los metabolizadores pobres (PMs). La dosis de 4 mg dos veces al día de tolterodina IR (dos veces la dosis recomendada) fue seleccionada porque esta dosis en exposición de tolterodina resultó similar al observado en la coadministración de tolterodina 2 mg dos veces al día con inhibidores potentes del CYP3A4 en pacientes que son metabolizadores pobres CYP2D6 (ver Advertencias y Sobredosis)
La Tabla 2 resume el principal cambio de la línea de base a la concentración de estado estable en el intervalo QT corregido (QTcF de Fridericia y QTcP específico en la población) relativo al placebo en el tiempo pico de las concentraciones tolterodina (1 hora) y moxifloxacino (2 horas). El intervalo QT fue medido manualmente y por máquina, y los datos de ambos son presentados. La razón para la diferencia entre la lectura manual y la máquina del intervalo QT es poco claro.

Tabla 2. Cambio promedio (CI) en QTc desde la línea de base hasta el estado estable (4 días de dosificación) en Tmáx.
(relativo al placebo).

Droga/Dosis	N	QTcF (msec)(manual)	QTcF (msec)(máquina)	QTcF (msec)(manual)	QTcF (msec)(máquina)
2 mg Tolterodina BID1	48	5,01 (0,28, 9,74)	0,16 (–2,99, 5,30)	4,45 (–0,37, 9,26)	2,00 (–1,81, 5,81)
4 mg Tolterodina BID1	48	11,84 (7,11, 16,58)	5,63 (1,48, 9,77)	10,31 (5,49, 15,12)	8,34 (4,53, 12,15)
400 mg Moxifloxacino QD2	45	19,263 (15,49, 23,03)	8,90 (4,77, 13,03)	19,103 (15,32, 22,89)	9,29 (5,34, 13,24)

1 Intervalo de confianza 95% en Tmáx. de 1 hora.
2 Intervalo de confianza 90% en Tmáx. de 2 horas.
3 El efecto en el intervalo QT con 4 días de dosificación de moxifloxacino en este ensayo QT puede ser mayor que los observados típicamente en los ensayos QT.
El efecto QT de las tabletas de tolterodina de liberación inmediata parecieron mayores de 8 mg/día (dos veces la dosis terapéutica) comparado a 4 mg/día. El efecto de 8 mg/día de tolterodina no fue tan grande como el observado después de cuatro días de dosificación terapéutica con el control activo de moxifloxacino.
Pareció haber un incremento mayor del intervalo QTc en PMs que en EMs después del tratamiento de Tolterodina en este estudio (ver Advertencias y Sobredosis).

Propiedades farmacocinéticas: Tolterodina se absorbe rápidamente. Tanto la tolterodina como el metabolito 5-hidroximetil alcanzan la concentración promedio pico en suero de la tolterodina y el metabolito se incrementa proporcionalmente en el intervalo de dosis de 1 a 4 mg. La tolerancia se metaboliza principalmente por la enzima polimórfica CYP2D6 dando lugar a la formación de un metabolito 5-hidroximetil farmacológicamente activo. La eliminación sistémica de la tolterodina del suero en metabolizadores extensos es alrededor de 30 l/h y la vida media terminal es de 2 a 3 horas. La vida media del metabolito 5-hidroximetil es de 3-4 horas en los metabolizadores pobres (deficientes) lo cual se forma la tolterodina N-de alquilada. Este metabolito no contribuye al efecto clínico. La eliminación reducida y la vida media prolongada (alrededor de 10 horas) del compuesto original en los metabolizadores pobres llevan a concentraciones indetectables del metabolito 5-hidroximetil. Como resultado la exposición (ABC) de la tolterodina no enlazada en los metabolizadores pobres, es similar a la exposición combinada de la tolterodina no enlazada y del metabolito 5-hidroximetil en pacientes con actividad del CYP2D6, administrado en el mismo régimen de dosis; la seguridad, tolerancia y respuesta clínica son similares sin importar el fenotipo. Las concentraciones del estado estable se alcanzan dentro de 2 días.
La tolterodina y metabolito 5-hidroximetil se enlazan principalmente al orosomucoide; las fracciones no enlazadas son 37% y 36% respectivamente. El volumen de distribución de la tolterodina es de 113 L. La excreción de radioactividad después de la administración de tolterodina es aproximadamente de 77% en orina y de 17% en heces. Menos de 1% de la dosis se excreta como fármaco intacto y alrededor de 4% como el metabolito 5-hidroximetil. El metabolito carboxilado y el correspondiente metabolito de alquilado corresponden a alrededor del 51% y del 29% del recobro urinario respectivamente.
En sujetos con cirrosis hepática se encuentran alrededor de 2 veces mayor exposición de tolterodina no enlazada y del metabolito 5-hidroximetil.

CONTRAINDICACIONES
Excepto bajo circunstancias especiales, ésta medicación no debe ser usada cuando los siguientes problemas médicos existan: ? Retención gástrica.
? Glaucoma de ángulo estrecho no controlado.
? Retención urinaria (podría agravarse ésta condición).
? Hipersensibilidad conocida a tolterodina o a los excipientes.
Riesgo-beneficio debe ser considerado cuando los siguientes problemas médicos existan: ? Enfermedad obstructiva gastrointestinal tal como estenosis pilórica.
? Glaucoma de ángulo estrecho controlado.
? Obstrucción de la vejiga urinaria (podría agravarse ésta condición).
? Deterioro de la función hepática severa (pacientes con severo deterioro hepático no deberían recibir dosis mayores de 1 mg de tolteradina dos veces al día).
ADVERTENCIAS
Tolterodina debe utilizarse con precaución en pacientes con: ? Enfermedad obstructiva intestinal tal como estenosis pilórica.
? Glaucoma de ángulo estrecho incipiente.
? Obstrucción externa significativa de la vejiga con riesgo de obstrucción urinaria.
? Disfunción hepática severa. La dosis no debe exceder de 1 mg.
No hay datos respecto al tratamiento de metabolizadores pobres con tratamiento concomitante con inhibidores CYP3A4 (p. ej, ketaconozole).

PRECAUCIONES
Carcinogénesis y mutagénesis: Estudios clínicos han demostrado no tener efectos carcinogénicos ni mutagénicos.
Embarazo y reproducción
? Fertilidad: Estudios realizados en animales han demostrado que no existen efectos adversos en la fertilidad.
? Embarazo: No han sido realizados estudios; sin embargo la tolterodina no deberá usarse en el embarazo, salvo que los beneficios potenciales a la madre justifiquen los riesgos al feto.
Lactancia: El uso de la tolterodina en la lactancia no es recomendable ya que no existen estudios sobre la excreción en la leche materna en humanos.
Pediatría: La seguridad y eficacia no han sido demostradas.
Geriatria: Estudios realizados no han demostrado la dosis exacta a usar en pacientes geriátricos.

INTERACCIONES: Las siguientes interacciones con drogas han sido seleccionadas en base al potencial clínico significativo no necesariamente incluidos.
? Claritromicina, eritromicina, itraconazole, ketoconazole o miconazole: El uso oral de éstos productos puede inhibir el citocromo P450 3A4 el cual podría permitir incrementar las concentraciones de tolterodina en ciertas subpoblaciones debiendo considerarse una dosis de tolterodina no mayor a 1 mg dos veces al día con el uso de estos medicamentos.
? Fluoxetina: Un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y un inhibidor del citocromo P450 2D6 inhibe significativamente en metabolizadores extensos el metabolismo de la tolterodina; sin embargo no se requiere ajuste de dosaje.

No se conoce ninguna incompatibilidad.

SOBREDOSIS: La dosis más elevada administrada a voluntarios humanos de tolterodina L-tartrato es de 12,8 mg en una dosis única. Los eventos adversos más severos observados fueron problemas para la acomodación y dificultades de micción.
En el caso de sobredosis de tolterodina, con lavado gástrico y carbón activado tratar los síntomas como sigue: ? Efectos anticolinérgicos severos centrales (p. ej., alucinaciones, excitación severa): Tratar con fisostigmina.
? Convulsiones o excitación pronunciada: Tratar con benzodiazepinas.
? Insuficiencia respiratoria: Tratar con respiración artificial.
? Taquicardia: Tratar con beta-bloqueadores.
? Retención urinaria: Tratar con cateterización.
? Medriasis: Tratar con gotas oftálmicas de pilocarpina y/o colocar al paciente en un cuarto oscuro.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es de 2 mg dos veces al día; excepto en pacientes con función hepática deficiente para quienes la dosis recomendada es de 1 mg dos veces al día.
En caso de algún efecto colateral que cause problemas, la dosis puede reducirse de 2 mg a 1 mg dos veces al día.
Después de 6 meses debe considerarse la necesidad de proseguir el tratamiento.
La seguridad y efectividad en niños aún no ha sido establecida.

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