Depakene Solucion Inyectable

Para qué sirve Depakene Solucion Inyectable , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

Advertencia! la información que ofrecemos es orientativa y no sustituye en ningún caso la de su médico u otro profesional de la salud..

DEPAKENE

SOLUCION INYECTABLE
Tratamiento de la epilepsia

ABBOTT LABORATORIES DE MEXICO, S.A. de C.V.

Denominacion generica:

Acido valproico.

Forma farmaceutica y formulacion:

El frasco ámpula contiene

Valproato de sodio
equivalente a ………… 500 mg
de ácido valproico

Agua inyectable, cbp ….. 5 ml

Indicaciones terapeuticas:

DEPAKENE esta indicado en el manejo agudo de la epilepsia, tanto parcial como generalizada.

Como alternativa intravenosa en pacientes en quienes la administración por vía oral, de otros productos de valproato, no es factible temporalmente, en las siguientes condiciones:

  • DEPAKENE esta indicado en la impregnación para el control de la epilepsia.
  • Como monoterapia o tratamiento adjunto en pacientes con epilepsia.
  • Existen reportes en el que se ha usado en los episodios agudos de migraña con resultados favorables.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

DEPAKENE es la sal sódica del ácido valproico y está químicamente designado como sodio 2-propilpentanol.

Su peso molecular es de 166.2. Es un polvo blanco, sin olor, cristalino. Su pH es de 7.6 y contiene únicamente 0.4 mg de acetato disódico.

Farmacocinética:

Biodisponibilidad: Dosis equivalentes a valproato IV y valproato oral resultan en Cmáx., y Cmin., equivalentes y en la exposición sistémica total al ión valproato. Sin embargo, la proporción de absorción del ión valproato puede depender de la formulación utilizada.

El valproato semisódico en tabletas o el valproato de sodio para vía IV (infusión para una hora), ambas en dosis de 250 mg, cada 6 horas, durante 18 días, en voluntarios masculinos, en estado estable resultó con ABC de Cmáx., Cmin., equivalentes, al igual que después de la primera dosis. El Tmáx., después del valproato de sodio IV ocurre hacia el final de la hora de infusión, mientras que el Tmáx., posterior a la dosis oral de valproato semisódico ocurrió a las 4 horas, aproximadamente. Debido a que la cinética del valproato no unido es lineal, se puede asumir la bioequivalencia entre valproato semisódico y valproato de sodio, a las dosis máximas recomendadas de 60 mg/kg/día. También fueron equivalentes el ABC de la Cmáx., resultantes de la administración de valproato IV 500 m, como una sola infusión durante 1 hora y en una sola dosis de 500 mg de ácido valproico en jarabe a 17 adultos masculinos sanos.

Los pacientes mantenidos con dosis diarias de 750 o 4250 mg de ácido valproico (en dosis divididas cada 6 horas) como sólo con valproato semisódico oral (n=24) o con otro fármaco antiepiléptico estabilizado (carbamazepina, n=15; fenitoína, n=11 o fenobarbital, n=1) mostraron niveles plasmáticos comparables de ácido valproico cuando se cambió del valproato semisódico oral al valproato de sodio IV (infusión de 1 hora).

Distribución: El valproato de sodio existe como ión valproato en la sangre.

La unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración y la fracción libre. En el anciano la unión a proteínas se reduce, así como en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, insuficiencia renal y por la presencia de otros fármacos (por ejemplo, aspirina). Por el contrario, el valproato puede desplazar ciertos fármacos unidos a las proteínas plasmáticas (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (ver Precauciones, Interacciones farmacológicas).

Las concentraciones del ión valproato en el líquido cerebroespinal (LCR) son cercanos a las concentraciones libres en plasma (cerca de 10% de la concentración total).

Metabolismo: El ión valproato se metaboliza casi totalmente en el hígado. En pacientes adultos, bajo monoterapia, 30 a 50% de una dosis administrada aparece en la orina como glucurónido. Otra vía metabólica secundaria pero importante, es ?-oxidación mitocondrial, hasta 40% de la dosis. En general menos de 15 a 20% de la dosis es eliminada por otros mecanismos oxidativos y menos de 3% se elimina como tal, por la orina.

La relación entre la dosis y la concentración total de ión valproato, es no lineal; la concentración aumenta proporcionalmente con la dosis, en vez de ello, incrementa en menor extensión debido a saturación de la unión a las proteínas plasmáticas. La cinética del fármaco no unido (libre) es lineal.

Eliminación: El aclaramiento plasmático promedio y el volumen de distribución para el total del ión valproato son 0.56 lt./hora/173 m2 y 11 lt./1.73 m2, respectivamente. La vida media terminal para el ión valproato en monoterapia después de 60 minutos de infusión intravenosa de 1,000 mg, fue de 16 ± 3.0 horas.

Los datos presentados se pueden aplicar principalmente a los pacientes que no están tomando fármacos que afecten los sistemas enzimáticos del hígado. Por ejemplo, los pacientes que toman antiepilépticos inductores de enzimas (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) pueden aclarar el valproato más rápidamente. Debido a esos cambios en el aclaramiento del ión valproato, se debe intensificar el monitoreo de las concentraciones de los antiepilépticos, siempre que se introduzca o se retire un antiepiléptico concomitante.

Poblaciones especiales:

Neonatos: Los menores de dos meses de edad tienen una habilidad muy reducida para eliminar el ión valproato, respecto a niños mayores y a los adultos. Esta es una consecuencia de aclaramiento reducido (debido a retraso en el desarrollo de glucuronil transferasa y otros sistemas enzimáticos implicados en la eliminación del valproato) y de aumento en el volumen de distribución (en parte por disminución de unión a proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en niños menores de 10 días de edad fue de 10 a 67 horas, comparada con 7 a 13 horas en niños mayores de dos meses.

Niños: Los pacientes pediátricos (por ejemplo, entre tres meses y 10 años) tienen 50% más alto aclaramiento, expresados por peso (es decir, ml/min/kg), que los adultos. Después de los 10 años, los niños tienen parámetros farmacocinéticos que se aproximan a los de los adultos.

Ancianos: La capacidad de los ancianos (entre 68 a 89 años) para eliminar el ión valproato está reducida respecto a los adultos jóvenes (edad: 22 a 26 años). El aclaramiento intrínseco se reduce por 39%; la fracción libre está reducida por 44%. Por tanto, la dosis inicial debe reducirse en el anciano (ver Dosis y vía de administración).

Género: No hay diferencias en el aclaramiento del fármaco libre (no unido) ajustado por área de superficie corporal, entre hombres y mujeres (4.8 ± 0.17 y 4.7 ± 0.07 lt./hora/1.73 m2, respectivamente.

Raza: No se han estudiado los efectos de la raza sobre la cinética del ión valproato.

Enfermedad hepática: Ver Contraindicaciones y Advertencias.

La enfermedad hepática impide la capacidad de eliminar el ión valproato. En un estudio, el aclaramiento del ión valproato libre se redujo en 50% en 7 pacientes con cirrosis y en 16% en 4 pacientes con hepatitis aguda, comparados con 6 sujetos sanos. En tal estudio, la vida media del ión valproato aumentó de 12 a 18 horas. La enfermedad hepática se asocia con disminución de las concentraciones de albúmina y de mayores fracciones de ión valproato libre (no unido) (2 a 2.6 veces mayor). Por ello, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser equivocado, puesto que las concentraciones libres pueden estar sustancialmente elevadas en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales.

Enfermedad renal: Se ha informado de una ligera reducción (27%) de la eliminación del ión valproato no unido, en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min); sin embargo, la hemodiálisis típicamente reduce las concentraciones del ión valproato cerca de 20%. Por tanto, parece que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes, la unión a proteínas está sustancialmente reducida; por ello, el monitoreo de las concentraciones totales puede llevar a errores.

Niveles plasmáticos y efecto clínico: Las relaciones entre concentraciones plasmáticas y respuesta clínica no están bien documentadas. Un factor contribuidor es la concentración no lineal, dependiente de la unión a proteínas, del ión valproato, lo cual afecta el aclaramiento del fármaco. Así, el monitoreo del ión valproato sérico total no proporciona un índice confiable de la fracción activa del ión valproato.

Por ejemplo, debido a que la unión del ión valproato a las proteínas plasmáticas es dependiente de la concentración, la fracción libre aumenta desde cerca de 10% a 40 mcg/ml hasta 18.5% al llegar a 130 mcg/ml, de concentración. Ocurren fracciones libres mayores a las esperadas en los ancianos, en los pacientes hiperlipidémicos y en aquellos con insuficiencia renal y hepática.

Epilepsia: En la epilepsia, el rango terapéutico comúnmente se considera entre 50 a 100 mcg/ml del ión valproato total, si bien algunos pacientes pueden ser controlados con menores o mayores concentraciones plasmáticas que las referidas.

Las dosis equivalentes del valproato sodio IV y valproato semisódico producen niveles plasmáticos equivalentes del ión valproato (ver Farmacología clínica, Farmacocinética).

Los estudios clínicos con valproato semisódico por vía oral en pacientes epilépticos con crisis parciales complejas (CPC), han mostrado reducir la incidencia de las CPC, ya sean solos o asociados con otros antiepilépticos.

Contraindicaciones:

Valproato de sodio IV, no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia hepática significativa. Ni en sujetos con hipersensibilidad conocida al valproato de sodio.

Advertencias:Han ocurrido la muerte en sujetos con insuficiencia hepática que recibieron ácido valproico; usualmente durante los primeros seis meses de tratamiento, precedidas por síntomas inespecíficos: malestar, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómito; perdida del control de convulsiones. Se requiere control estrecho mediante pruebas de función hepática (PFH), antes de usar valproato y luego a intervalos frecuentes, principalmente los seis primeros meses. No se debe confiar sólo en PFH ya que pueden no ser normales, y basarse en datos clínicos y físicos.

Precaución especial en caso de antecedentes de insuficiencia o enfermedad hepática:Uso de varios anticonvulsivantes, niños, pacientes con trastornos metabólicos congénitos, convulsiones severas y retraso mental, enfermedad cerebral orgánica. Los menores de 2 años de edad tienen mayor riesgo de hepatotoxicidad fatal.

Precauciones generales:

Insuficiencia hepática (ver Contraindicaciones):Se debe tener precaución al administrar productos con valproato en personas con antecedentes de enfermedades hepáticas.

Pancreatitis:Algunos casos de pancreatitis se han reportado en niños y adultos que estaban usando productos de valproato. Se han descrito casos hemorrágicos de rápida evolución. Deben los pacientes ser advertidos sobre síntomas como dolor abdominal, nausea, vómito y/o anorexia, ya que pueden ser síntomas iniciales de pancreatitis.

Hiperamonemia:La hiperamonemia ha sido reportada en casos asociados a tratamiento con cualquier tipo de valproato y puede presentarse aún en pacientes con examen de función hepática normal.

Encefalopatía hiperamonemica asociada a la administración concomitante de topiramato:La administración concomitante de topiramato al tratamiento con cualquier valproato está asociada a hiperamonemia con o sin encefalopatía. Los datos clínicos incluyen alteración aguda del estado de conciencia, vómito y letargo.

Debido a informes de trombocitopenia, inhibición de la segunda fase de agregación plaquetaria y parámetros anormales de coagulación (baja de fibrinógenos), se recomienda hacer cuentas de plaquetas y pruebas de coagulación antes de iniciar el tratamiento y a intervalos periódicos; estas pruebas también se deben hacer en pacientes que reciben algún tipo de valproato antes de planear alguna cirugía. La presencia de hemorragias, hematomas o trastornos de la hemostasia/coagulación es una indicación para reducir la dosis de valproato o descontinuar el tratamiento.

Como el valproato de sodio IV puede producir depresión del SNC, especialmente combinado con otros depresores del SNC (por ejemplo, alcohol), los pacientes deben ser aconsejados de no comprometerse a actividades peligrosas, como conducir automóviles u operar maquinaria peligrosa, hasta que se sepa que ellos no estarán adormilados con el medicamento.

No existe suficiente información para discernir la eficacia y seguridad de los valproatos en la profilaxis de migraña, en pacientes mayores de 65 años.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

El ácido valproico puede producir teratogenicidad, la incidencia de defectos en la médula espinal (por ejemplo, espina bífida) en el feto, puede verse aumentada en las madres que reciben el ácido valproico durante el primer trimestre del embarazo. Se ha asociado retraso en el desarrollo del producto de mujeres embarazadas que reciben ácido valproico.

Cualquier medicamento antiepiléptico deberá administrarse a mujeres que pudiesen estar embarazadas solamente si se demuestra que el medicamento es esencial para el manejo de la epilepsia.

Toda mujer en edad reproductiva que requieran ácido valproico, deberá ser prevenida sobre el riesgo de usarlo durante el embarazo.

Lactancia: El valproato se excreta en la leche materna (1 a 10% de la concentración sérica), no se sabe que efecto podría tener esto en el niño amamantado. Se debe tener precaución cuando se administre ácido valproico a madres en lactancia.

Advertencias:Debido a informes de trombocitopenia, inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria y parámetros de coagulación anormales (por ejemplo, bajo fibrinógeno) se recomienda realizar la cuenta de plaquetas y pruebas de coagulación antes de iniciar el tratamiento y a intervalos periódicos después, así como antes de cualquier cirugía electiva. La evidencia de hemorragia, magulladuras o un trastorno de hemostasia/coagulación, es un indicación para la reducción de la dosis de valproato de sodio IV o para suspender su uso.

Se ha informado de hiperamonemia, con o sin letargia o coma, en ausencia de pruebas de función hepática anormales, con más frecuencia que la hiperamonemia sintomática, que demanda mayor frecuencia de monitoreo; si ocurren síntomas clínicos significativos, el tratamiento con valproato de sodio IV debe ser modificado o de plano suspendido.

Ya que el valproato de sodio IV puede interactuar con fármacos inductores enzimáticos, administrados concurrentemente, se deben determinar periódicamente las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos durante el inicio del tratamiento conjunto (ver Precauciones e Interacción de fármacos).

Los niños menores de dos años de edad tienen un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal. No se ha determinado la seguridad del valproato de sodio inyectable en niños de esta edad. Por tanto, si se toma la decisión de utilizarlo en ellos, deberá hacerlo con extrema precaución y como único agente. Se deben sopesar los beneficios de la inyección contra los riesgos. Por arriba de dos años de edad, la experiencia en la epilepsia ha señalado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente de mayor edad.

Los niños, en especial aquellos que reciben fármacos inductores enzimáticos, requerirán mayores dosis de mantenimiento para obtener las concentraciones de ácido valproico totales y libres deseadas.

La variabilidad en los límites de la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de la concentración plasmática total de ácido valproico. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en niños debe considerar los factores que afectan el metabolismo hepático y la unión a proteínas plasmáticas.

No se identificaron aspectos importantes respecto a la seguridad en ensayos clínicos con 24 pacientes entre 2 a 17 años de edad, que recibieron valproato de sodio inyectable, ni en 19 pacientes > 65 años de edad.

La toxicología básica y las manifestaciones patológicas del valproato de sodio en ratas recién nacidas y jóvenes (4 y 14 días de edad, respectivamente) son similares a las observadas en ratas adultas jóvenes. Sin embargo, adicionalmente se han encontrado alteraciones renales en las jóvenes y alteraciones renales con displasia retinal en las recién nacidas, con dosis de 240 mg/kg/día (equivalente a la dosis máxima diaria humana con base en mg/m2). Tales anomalías no se observaron con 90 mg/kg/día (40% de la dosis humana con mg/m2).

Reacciones secundarias y adversas:

Los eventos adversos que induce la inyección de valproato de sodio incluyen a los observados con formas orales del mismo. La forma inyectable, por lo general, ha sido bien tolerada en ensayos clínicos realizados en voluntarios adultos masculinos y en pacientes epilépticos, en dosis de 125 a 6,000 mg (dosis total/día).

Un total de 2% de pacientes discontinuaron el tratamiento con valproato de sodio inyectable debido a eventos adversos, siendo los más comunes (2 casos cada uno) náusea/vómito y amilasa elevada. Otros, que llevaron a la suspensión del uso del fármaco fueron: alucinaciones, neumonía, cefalea, reacción en el sitio de inyección y marcha anormal. El mareo y el dolor en el sitio de inyección fueron observados con mayor frecuencia con una velocidad de infusión de 100 mg/min que a velocidades de hasta 33 mg/min. A velocidad de 200 mg/min, el mareo y la perversión del sabor ocurrieron con mayor frecuencia que a 100 mg/min. La velocidad máxima de infusión estudiada, fue de 200 mg/min.

Los eventos adversos informados por al menos 0.5% de todos los sujetos/pacientes en los ensayos clínicos con valproato de sodio inyectable se muestran, en resumen, en la Tabla 3.

Tabla 1. Eventos adversos reportados durante
Estudios con valproato de sodio inyectable

Sistema corporal/evento

N = 463

Cuerpo como un todo

Dolor torácico

1.7%

Cefalea

4.3%

Inflamación en el sitio de inyección

0.6%

Dolor en el sitio de inyección

2.6%

Reacción en el sitio de inyección

2.4%

Dolor (inespecífico)

1.3%

Cardiovascular

Vasodilatación

0.9%

Dermatológico

Sudoración

0.9%

Sistema digestivo

Dolor abdominal

1.1%

Diarrea

0.9%

Náusea

3.2%

Vómito

1.3%

Sistema nervioso

Mareo

5.2%

Euforia

0.9%

Hiperestesia

0.6%

Nerviosismo

0.9%

Parestesia

0.9%

Somnolencia

1.7%

Temblor

0.6%

Respiratorio

Faringitis

0.6%

Sentidos especiales

Alteración del gusto

1.9%

Epilepsia:

Crisis parciales complejas: Con base en ensayos controlados con placebo, del tratamiento adjunto para el tratamiento de las crisis parciales complejas (CPC), por lo general, el divalproato de sodio fue bien tolerado, con la mayoría de eventos adversos calificados de severidad leve a moderada. La intolerancia fue la principal razón para la discontinuación en los pacientes tratados con divalproato de sodio (6%) comparado con los pacientes tratados con placebo (1%).

Tabla 2. Eventos adversos informados por ? 5%
de pacientes tratados con valproato semisódico
durante ensayos controlados acerca del tratamiento
conjunto para convulsiones parciales complejas

Sistemas
corporales/eventos

DVP* (%)
(n=77)

Placebo (%)
(n=70)

Cuerpo total

Cefalea

31

21

Astenia

27

7

Fiebre

6

4

Sistema gastrointestinal

Náusea

48

14

Vómito

27

7

Dolor abdominal

23

6

Diarrea

13

6

Anorexia

12

0

Dispepsia

8

4

Constipación

5

1

Sistema nervioso

Somnolencia

27

11

Temblor

25

6

Mareo

25

13

Diplopía

16

9

Ambliopía/visión borrosa

12

9

Ataxia

8

1

Nistagmus

8

1

Labilidad emocional

6

4

Pensamiento anormal

6

0

Amnesia

5

1

Sistema respiratorio

Síndrome gripal

12

9

Infección

12

6

Bronquitis

5

1

Rinitis

5

4

Otros

Alopecia

6

1

Pérdida de peso

6

0

*DVP = Divalproato de sodio.

En la Tabla 3 se enlistan eventos adversos que surgen durante el tratamiento y que fueron informados por ? 5% de pacientes en el grupo con la dosis más alta de divalproato de sodio y en quienes la incidencia fue mayor para el grupo con la dosis más baja, en ensayos como monoterapia de convulsiones parciales complejas. Puesto que, durante la primera parte del ensayo, los pacientes habían sido titulados en retirada de otro fármaco antiepiléptico, no es posible en muchos casos determinar en qué casos los siguientes eventos adversos pueden ser atribuidos al divalproato de sodio solo, o a la combinación del valproato semisódico y otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 3. Eventos adversos informados en ? 5% de los pacientes en el grupo con dosis alta de valproato semisódico en monoterapia en pacientes con crisis parciales complejas1

Sistema corporal/evento

Dosis alta (%)
(n = 131)

Dosis baja (%)
(n = 134)

Cuerpo como un todo

Astenia

21

10

Sistema digestivo

Náusea

34

26

Diarrea

23

19

Vómito

23

15

Dolor abdominal

12

9

Anorexia

11

4

Dispepsia

11

10

Sistema hemo/linfático

Trombocitopenia

24

1

Equimosis

5

4

Metabólico/nutricional

Aumento de peso

9

4

Edema periférico

8

3

Sistema nervioso

Temblor

57

19

Somnolencia

30

18

Mareo

18

13

Insomnio

15

9

Nerviosismo

11

7

Amnesia

7

4

Nistagmus

7

1

Depresión

5

4

Sistema respiratorio

Infección

20

13

Faringitis

8

2

Diseña

5

1

Piel y anexos

Alopecia

24

13

Sentidos especiales

Visión borrosa

8

4

Tinitus

7

1

1 Cefalea fue el único evento adverso que ocurrió en ? 5% de pacientes en el grupo con dosis alta y una incidencia igual o mayor en el grupo con dosis baja.

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron informados en proporción > 1% y < 5% en 358 pacientes tratados con divalproato de sodio, en los ensayos controlados, por convulsiones parciales complejas.

Cuerpo total: Dolor de espalda, dolor torácico y malestar; cardiovascular: taquicardia, hipertensión y palpitaciones; digestivo: hiperfagia, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis y abscesos periodontales; hemo/linfático: petequias; metabólico/nutricional: aumento de TGO y TGP; músculo-esqueléticos: mialgia, contracciones, artralgias, calambres en las piernas y miastenia; nervioso: ansiedad, confusión, trastornos del lenguaje, marcha anormal, parestesias, hipertonía, incoordinación, sueños anormales y trastornos de personalidad; respiratorio: sinusitis, aumento de tos, neumonía y epistaxis; piel y anexos: salpullido, prurito y piel seca; sentidos especiales: perversión del sabor, visión borrosa, trastornos en la audición, sordera y otitis media; urogenital: incontinencia urinaria, dismenorrea, amenorrea y frecuencia urinaria.

Otra población de pacientes:Eventos adversos de otros estudios con epilepsia, informes espontáneos y otras fuentes:

  • Gastrointestinal: Al iniciar la terapia, náusea, vómito e indigestión, son transitorios y rara vez se requiere suspender el tratamiento. Diarrea, calambres abdominales, constipación, anorexia con algo de pérdida de peso, hiporexia con aumento de peso. El uso de una forma de liberación retardada oral, de divalproato de sodio, puede reducir los efectos gastrointestinales.
  • SNC: Efectos sedantes, más comunes por tratamiento de combinación, que se abate al reducir los otros antiepilépticos. Temblor (dosis-respuesta), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmus, diplopía, asterixis, “manchas ante los ojos”, disartria, mareo, confusión, hipoestesia, vértigo e incoordinación. Coma, en casos raros, solo o en combinación con fenobarbital. Encefalopatía, con o sin fiebre; hiperamonemia, sin evidencia de disfunción hepática o niveles plasmáticos inapropiados. La mayoría de los pacientes se recuperaron con mejoría notable de los síntomas, al discontinuar el fármaco. Atrofia cerebral reversible y demencia.
    Se ha reportado estados de hiperamonemia y encefalopatía asociada al uso concomitante con topiramato (Human Psychopharmacology, Clin Exp 2004;19:193-203).
  • Dermatológicos: Caída de pelo transitoria. Salpullido cutáneo, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica (rara vez).
  • Psiquiátricos: Alteración emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad, hostilidad y deterioro conductual; músculo-esquelético: debilidad; hematológico: trombocitopenia y alteración del tiempo de sangrado, petequias, magulladuras, hematoma, epistaxis y hemorragia franca (ver Precauciones); linfocitosis relativa, macrolitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia, incluyendo a la macrocítica con o sin deficiencia de fosfatos, supresión de médula ósea, pancitopenia, anemia aplástica, porfiria aguda intermitente.
  • Hepático: Elevación menor de TGO y TGP y LDH, son frecuentes y dependen de la dosis-respuesta.
  • Endocrino: Menstruación irregular, amenorrea secundaria, crecimiento de mamas, galactorrea e hinchazón de glándula parótida. Pruebas de función tiroidea anormal y ovario poliquístico, sin haber establecido una relación causa y efecto.
  • Reacción por hipersensibilidad multi-orgánica: Se ha reportado raramente, en asociación temporal con el inicio del valproato en adultos y pacientes pediátricos. Aunque los reportes son limitados, la mayoría esta relacionada con hospitalizaciones. Signos y síntomas son diversos, tales como: fiebre, rash, linfadenopatía, hepatitis, anormalidades hematológicas, prurito, nefritis, oliguria, artralgia, síndrome hepato-renal y astenia. En presencia de estos síntomas el valproato debe ser discontinuado inmediatamente, e iniciar un tratamiento alternativo.
  • Otros: Pancreatitis, hiperamonemia, hiponatremia y secreción inapropiada de HAD; síndrome de Fançoni; disminución de concentraciones de creatinina, hiperglucemia; enuresis e infección del tracto urinario; caída de pelo, dolor ótico; edema de extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, aumento de tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea y fiebre.

Interacciones medicamentosas y de otro genero:

Los fármacos que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, en particular las que aumentan la glucuronil-transferasa, pueden aumentar el aclaramiento del valproato, hasta el doble con fenitoína, carbamazepina y fenoibarbital (o primidona). En los pacientes con monoterapia el valproato tendrá mayor vida media y mayores concentraciones, respecto de los que reciben politerapia antiepiléptica.

En contraste, fármacos que inhiben las isoenzimas del citocromo P450 (ejemplo, antidepresivos), pueden tener poco efecto sobre el aclaramiento del valproato, porque la oxidación mediada por el citocromo P450 microsomal es una vía metabólica relativamente menor y secundaria del valproato, respecto a la glucuronidación y a la ?-oxidación.

Por tanto, cuando en el tratamiento deba introducirse o suspenderse algún inductor enzimático, se debe extremar la monitorización del valproato y fármacos concomitantes.

La siguiente es una lista de fármacos que tienen interacción importante con el valproato:

  • Alcohol: Valproato puede potenciar la actividad depresora del SNC.
  • Amitriptilina/nortriptilina: El valproato reduce 21% el aclaramiento de amitriptilina y disminuye 34% el de nortriptilina.
  • Antiácidos: No interfieren con la absorción del valproato de sodio.
  • Aspirina: Reduce la unión a proteínas (aumenta 4 veces la fracción libre) e inhibe el metabolismo del valproato de sodio.
  • Carbamazepina (CBZ): Carbamazepina-10, 11-epóxido (CBZ-E). La coadministración de valproato de sodio y CBZ, reduce 17% los niveles séricos de CBZ e incrementa hasta 45% los de CBZ-E.
  • Cloropromazina: Aumenta en 15% los niveles plasmáticos mínimos del valproato.
  • Clonazepam: Puede inducir estados de ausencia en pacientes con historia de convulsiones tipo crisis de ausencia.
  • Diazepam: Es desplazado por valproato de sus sitios de unión a la albúmina plasmática (? 90% la fracción libre) e inhibe su metabolismo (reduce el aclaramiento 25 y 20% el volumen de distribución). Sin embargo, no modifica su vida media.
  • Etosuccimida: El valproato inhibe el metabolismo de la etosuccimida.
  • Felbamato: Aumenta 35% la concentración máxima del valproato; se requiere reducir la dosis de valproato cuando sea necesaria esta combinación.
  • Lamotrigina: Su vida media aumenta de 26 a 70 horas con el valproato; si se requiere la combinación, se debe reducir la dosis de lamotrigina.
  • Lorazepam: Valproato reduce 17% el aclaramiento de lorazepam.
  • Fenobarbital: Valproato inhibe el metabolismo de fenobarbital, aumenta 50% la cantidad de dosis eliminada tal cual. Ocurre severa depresión del SNC, con o sin elevación sérica significativa del fenobarbital o del valproato. Requiere monitoreo neurológico estrecho. Ajústese la dosis del barbitúrico en función de su concentración. Como la primidona es biotransformada a fenobarbital, lo anterior es aplicable a ella.
  • Fenitoína: Es desplazada por valproato de su unión a la albúmina plasmática (aumenta 60% la fracción libre) e inhibido su metabolismo. Ajuste la dosis de fenitoína a la situación clínica.
  • Rifampicina: Aumenta 40% el aclaramiento del valproato. Se requiere ajustar la dosis de rifampicina.
  • Tolbutamida y warfarina: El valproato aumenta 20 a 50% la fracción libre de la tolbutamida y hasta 33% la de warfarina; se requiere precaución y monitorizar mediante pruebas de coagulación.
  • Topiramato: Su combinación con cualquier valproato se ha asociado a hiperamonemia con o sin encefalopatía. (Clin Exp 2004;19:193-203).
  • Zidovudina: Valproato reduce 38% la depuración de la zidovudina, pero no afecta su vida media.

Fármacos comunes en combinación con valproato de sodio o semisódico que no tienen interacción o es clínicamente no importante:

  • Acetaminofen: No se ha reportado ningún efecto farmacocinético cuando se ha administrado conjuntamente con el valproato.
  • Clozapina: No interacciones observadas.
  • Litio: Co-administrado con valproato de sodio IV o valproato semisódico con carbonato de litio (300 mg t.i.d.) no tubo efecto adverso con la cinética del “Estado Estable” del litio.

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Debido a que valproato de sodio es eliminado en la orina en parte como un ceto-metabolito, puede llevar a una falsa interpretación de la prueba de cetona en la orina.

Ha habido informes de alteración en las pruebas de función tiroidea asociadas con valproato de sodio; se ignora su significado clínico.

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Carcinogénesis:Luego de su administración oral de 80 y 170 mg/kg/día a ratas y ratones, durante dos años, se observó una variedad de neoplasmas, un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos y en la tendencia a desarrollar adenomas pulmonares benignos. El significado de estos hallazgos, para los seres humanos, es desconocido.

Mutagénesis:El valproato de sodio no produjo mutaciones en la prueba de Ames, in vitro, tampoco produjo efectos letales dominantes en ratones ni aumentó la frecuencia de aberraciones cromosómicas en un estudio citogenético in vivo, en ratas. En niños epilépticos que recibían valproato de sodio, se observó un incremento en la frecuencia de intercambio de cromátides hermanas (ICH), pero no se observó en los adultos. Hay algunas evidencias de que el incremento en la frecuencia de ICH puede estar asociado con la epilepsia. Se desconoce el significado biológico de un aumento en la frecuencia de ICH.

Fertilidad:Estudios de toxicidad crónica en ratas y perros, jóvenes y adultos, mostraron que el valproato de sodio reduce la espermatogénesis y produce atrofia testicular en dosis de 400 mg/kg/día o más, o de 150 mg/kg/dia o más, respectivamente. Tales dosis son equivalentes a 1.4 veces la dosis diaria máxima humana en base a mg/m2, respectivamente. Estudios de fertilidad del Segmento I, en ratas, han mostrado que dosis de hasta 350 mg/kg/día (la dosis diaria máxima humana con base en mg/m2), durante 60 días no afecta la fertilidad. Se desconoce cómo afecta el valproato de sodio al desarrollo testicular, a la producción de espermas y a la fertilidad en los seres humanos.

Dosis y via de administracion:

El valproato de sodio inyectable es sólo para uso intravenoso; no se ha estudiado su uso por más de 14 días; se debe cambiar a la vía oral tan pronto como sea factible clínicamente.

El valproato de sodio en inyección se debe dar en infusión durante 60 minutos (a no más de 20 mg/min) con la misma frecuencia que los productos orales, si bien es necesario monitorizar las concentraciones en plasma y hacer ajustes de dosis.

La ampolleta se debe inspeccionar visualmente en busca de material particulado y decoloración antes de la administración, cuando la solución y el recipiente lo permita.

Lineamientos para la impregnación: La infusión rápida se asocia con aumento de eventos adversos. No se ha estudiado la infusión en menos de 60 minutos o mayor de 20 mg/min.

La inyección se debe diluir con al menos 50 ml de diluyente compatible. La porción que no se use debe desecharse.

Lineamientos para mantenimiento:

Crisis parciales complejas (para adultos, niños de 10 años de edad y mayores):

Monoterapia (tratamiento inicial): Iniciar con 10 a 15 mg/kg/día, incrementando 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima, la cual se obtiene, generalmente, con dosis por debajo de 60 mg/kg/día: si no se obtiene la respuesta óptima, se deben medir los niveles plasmáticos para determinar si se encuentran dentro del rango aceptado (50 a 100 mcg/ml).

La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente en concentraciones plasmáticas de valproato por arriba de 110 mcg/ml en mujeres y de 135 mcg/ml en hombres. Los beneficios de mejorar el control de las convulsiones con dosis más altas debe sopesarse contra la posibilidad de mayor incidencia de reacciones adversas.

Conversión a monoterapia: Iniciar con 10 a 15 mg/kg/día, incrementando 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima, la cual se obtiene, generalmente, con dosis por debajo de 60 mg/kg/día; si no se obtiene la respuesta óptima, se deben medir los niveles plasmáticos para determinar si se encuentran dentro del rango aceptado (50 a 100 mcg/ml). No hay recomendaciones respecto a la seguridad de usar el valproato a dosis > 60 mg/kg/día. Ordinariamente, se debe disminuir la dosificación del antiepiléptico concomitante (AEC) en 25% cada dos semanas. La reducción debe iniciarse al principiar el uso del divalproato de sodio; o retrasarse una o dos semanas si hay la sospecha de que con la reducción ocurran convulsiones. La rapidez y la duración de la retirada del AEC pueden ser altamente variables, y se debe monitorear estrechamente a los pacientes durante este período, acerca del aumento en la frecuencia de las convulsiones.

Tratamiento adjunto: El valproato de sodio debe agregarse al régimen del paciente en 10 a 15 mg/kg/día, incrementando 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima, la cual se obtiene, generalmente, con dosis por debajo de 60 mg/kg/día; si no se obtiene la respuesta óptima, se deben medir los niveles plasmáticos para determinar si se encuentran dentro del rango aceptado (50 a 100 mcg/ml).

Si la dosis diaria total excede 250 mg, se debe dar en dosis divididas.

En un estudio de tratamiento adjunto de convulsiones parciales complejas en pacientes que recibían ya sea carbamazepina o fenitoína, además del valproato de sodio, no se requirió ajustar la dosis de los dos primeros; sin embargo, ya que el valproato tiene interacciones con estos y otros AEC, se recomienda determinar las concentraciones plasmáticas de AEC desde el inicio del tratamiento.

Otra población de pacientes:

Crisis de ausencia simples y complejas: La dosis inicial de valproato de sodio IV que se recomienda es de 15 mg/kg/día, aumentando 5 a 10 mg/kg/día cada semana hasta controlar las convulsiones o hasta que los efectos adversos eviten su incremento. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones séricas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas en la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia, estarán en el rango de 50 a 100 mcg/ml. Algunos pacientes se controlarán con concentraciones menores y otros, a mayores (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Conforme aumenta la dosis de valproato de sodio, se pueden afectar las concentraciones de fenobarbital y fenitoína (ver Precauciones).

Los otros antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en los pacientes en quienes el fármaco se administre para prevenir convulsiones mayores, debido a la fuerte posibilidad de precipitar status epilepticus, con hipoxia y riesgo para la vida.

Tratamiento de reemplazo: Cuando el cambio es de valproato oral, la dosis diaria total de valproato de sodio inyectable debe ser equivalente al producto oral (ver Farmacocinética y farmacodinamia) y debe ser administrado en infusión durante 60 minutos (pero no a más de 20 mg/min), con la misma frecuencia que los productos para vía oral, aunque puede ser necesario el monitoreo de las concentraciones plasmáticas y el ajuste de dosis. El monitoreo debe ser estrecho en aquellos pacientes que reciben dosis cercana a la máxima recomendada (60 mg/kg/día), en particular los que sí reciben fármacos inductores enzimáticos. Si la dosis total excede 250 mg, se deben dar en régimen dividido. Sin embargo la equivalencia mostrada entre valproato de sodio inyectable y en formas orales (divalproato de sodio) en el estado estable, sólo se evaluó en un régimen de cada seis horas. Se desconoce qué sucede si la inyección de valproato de sodio se da con menor frecuencia (2 a 3 veces al día), con niveles por debajo de los que resultan de la dosis oral dada en el mismo régimen; por tanto, si de administra valproato de sodio inyectable 2 ó 3 veces al día, se requerirá un monitoreo estrecho de los niveles plasmáticos.

Dosificación general:

Advertencias:

Dosificación en ancianos: Debido al incremento en el aclaramiento del valproato no unido, se debe reducir la dosis inicial; la dosis terapéutica debe lograrse con base en la respuesta clínica.

Eventos adversos relacionados con la dosis: La frecuencia de eventos adversos (en particular la elevación de enzimas hepáticas y la trombocitopenia) pueden ser en relación con la dosis. La posibilidad de trombocitopenia se aumenta significativamente con las concentraciones de valproato ? 110 mcg/ml en mujeres y ? 135 mcg/ml en hombres (ver Precauciones).

Compatibilidad y estabilidad: Valproato de sodio es físicamente compatible y químicamente estable en las siguientes soluciones parenterales, por lo menos 24 horas, cuando se almacena en recipientes de vidrio o de polivinil cloruro (PVC) a temperatura ambiente controlada, 15 a 30°C.

  • Dextrosa (5%) inyección, USP
  • Cloruro de sodio (0.9%) inyección, USP
  • Ringer lactato inyección, USP

Los viales de valproato de sodio deben almacenarse a temperatura ambiente entre 15 a 30°C. No contiene preservativos. La porción no utilizada, en el recipiente, debe desecharse.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

La sobredosis con valproato de sodio puede producir somnolencia, bloqueo cardíaco y coma profundo. Se han informado casos fatales; sin embargo, los pacientes de han recuperado de niveles de valproato tan altos como 2,120 mcg/ml. Como la fracción libre está aumentada, recuerde que la hemodiálisis más hemoperfusión la pueden remover. El beneficio del vómito y del lavado gástrico varía con el tiempo transcurrido desde la ingestión. Aplíquense las medidas generales de soporte, en particular para mantener el flujo urinario adecuado.

Se ha informado que la naloxona revierte los efectos depresores del SNC producidos por valproato, la que también puede revertir sus efectos antiepilépticos.

Información para los pacientes:Ya que el valproato de sodio puede producir depresión del SNC, en especial cuando se combina con otros depresores del SNC (como el alcohol), se debe evitar involucrarse en actividades que impliquen riesgo, como conducir automóviles o manejar maquinaria peligrosa.

Presentaciones:

Valproato de sodio, inyección, equivalente a 100 mg de ácido valproico por ml; es una solución clara e incolora en viales con 5 ml, de una sola dosis.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C, en lugar seco.

Leyendas de proteccion:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Laboratorio y direccion:

ABBOTT LABORATORIES DE MEXICO, S.A. de C.V.
Calzada de Tlalpan Núm. 3092
Colonia Ex-Hacienda Coapa
04980 México, D.F.

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Reg. Núm. 514M99, SSA IV
IEAR-06350122070061/RM2006/IPPA

Definiciones médicas / Glosario
  1. DEMENCIA, Es la perdida lenta y progresiva de la inteligencia por degeneración ymuerte de las células cerebrales.
  2. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
  3. FENOBARBITAL, Es un fármaco barbitúrico que se emplea en el tratamiento de la epilepsia debido a sus propiedades anticonvulsivas.
  4. HEPATITIS, Es la inflamación del hígado producida por una infección, un agentequímico o un fármaco.
  5. SANGRE, El organismo contiene alrededor de 7 litros de sangre, compuesta en un 50% por plasma y en otro 50% por células.
  6. TEMBLOR, Todas las personas tienen un ligero temblor que puede apreciarse mejor en las manos si se extienden los brazos y que tiende a aumentar con la edad. El temblor normal es tan leve que en condiciones normales no se nota.
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