Cordaptive

CORDAPTIVE

COMPRIMIDOS
Tratamiento de las hiperlipidemias

MERCK SHARP amp; DOHME DE MEXICO, S.A. de C.V.

Denominacion generica

Forma farmaceutica y formulacion

Indicaciones terapeuticas

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos

Contraindicaciones

Precauciones generales

Restricciones de uso durante el embarazo y la lact

Reacciones secundarias y adversas

Interacciones medicamentosas y de otro genero

Alteraciones en los resultados de pruebas de labor

Precauciones en relacion con efectos de carcinogen

Dosis y via de administracion

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL

Presentaciones

Recomendaciones sobre almacenamiento

Leyendas de proteccion

Laboratorio y direccion

Denominacion generica

Niacina (ácido nicotínico) y laropiprant.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION

Cada comprimido contiene:

Niacina ……………….. 1,000 mg

Laropiprant …………… 20 mg

Excipiente, csp ………. 1 comprimido

CORDAPTIVE®* contiene niacina LP (niacina de liberación prolongada), que a dosis terapéuticas es un fármaco modificador de lípidos, y laropiprant, un potente antagonista selectivo del receptor de la prostaglandina D2 (PGD2) subtipo 1 (DP1). Laropiprant suprime la ruborización mediada por la PGD2 asociada con la administración de niacina.

El nombre químico de la niacina (o ácido nicotínico) es ácido 3-piridinacarboxílico. La fórmula empírica de la niacina es C6H5NO2 y su peso molecular es 123.11.

La niacina es un polvo blanco soluble en agua. Su fórmula estructural es:

El nombre químico del laropiprant es ácido acético [(3R)-4-(4-clorobencil)-7-fluoro-5-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b] indol-3-yl]. La fórmula empírica es C21H19ClFNO4S y su peso molecular es 435.90.

Laropiprant es un polvo blanco que es de soluble a muy soluble en etanol, metanol, acetonitrilo y acetona, y es insoluble en agua. Su fórmula estructural es:

Ingredientes activos: CORDAPTIVE®* está disponible para su administración oral como comprimido bicapa que contiene 1 g de niacina LP y 20 mg de laropiprant de liberación inmediata.

Ingredientes inactivos: Cada comprimido bicapa de CORDAPTIVE®* contiene los siguientes ingredientes inactivos: hipromelosa USP/NF, dióxido de silicio coloidal USP/NF, fumarato esteárico de sodio USP/NF, hidroxipropil celulosa USP/NF, celulosa microcristalina USP/NF, croscarmelosa sódica USP/NF, lactosa hidratada NF, y estearato de magnesio NF.

INDICACIONES TERAPEUTICAS

CORDAPTIVE®* está indicado para usarse solo o en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa como coadyuvante de la dieta para disminuir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), los triglicéridos (TG), la proporción C-LDL:C-HDL, el colesterol no HDL, las apolipoproteínas B (apo B), e incrementar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y la apolipoproteína A-I (apo A-I) en pacientes con hipercolesterolemia primaria (Tipo IIa de Fredrickson, familiar heterocigótica y no-familiar) o dislipidemia mixta (Tipo IIb de Fredrickson).

En pacientes con historial de infarto del miocardio (IM) o enfermedades de arterias coronarias (EAC), la niacina está indicada para reducir el riesgo de un IM recurrente no fatal.

En pacientes con dislipidemia, la niacina con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa o un secuestrador del ácido biliar está indicada para retardar el progreso o promover la regresión de la aterosclerosis.

La niacina, sola o en combinación con un secuestrador del ácido biliar, está indicada como un coadyuvante de la dieta para la reducción de los niveles elevados del colesterol total y LDL en pacientes con hipercolesterolemia (Tipo IIa y IIb) cuando la respuesta a una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas solas han sido inadecuadas.

La niacina también está indicada como terapia adjunta para el tratamiento de pacientes adultos con niveles muy altos de triglicéridos séricos (hiperlipidemia Tipos IV y V) que presentan un riesgo de pancreatitis y no responden adecuadamente a un esfuerzo dietético determinado para controlarlos. Estos pacientes típicamente tienen niveles de triglicéridos séricos arriba de 2,000 mg/dl y tienen incrementos de colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) así como quilomicrones en ayuno (hiperlipidemia Tipo V). Los sujetos que de forma consistente tienen triglicéridos séricos o plasmáticos totales por debajo de 1,000 mg/dl es improbable que desarrollen pancreatitis. La terapia con niacina puede considerarse para aquellos sujetos con incremento de triglicéridos entre 1,000 y 2,000 mg/dl que tienen antecedentes de pancreatitis o de dolor abdominal recurrente típico de la pancreatitis. Algunos pacientes Tipo IV con triglicéridos por debajo de 1,000 mg/dl pueden, a través del abuso dietético o alcohólico, convertirse a un patrón Tipo V con incrementos masivos de triglicéridos acompañando a quilomicronemia en ayuno, pero la influencia de la terapia con niacina bajo el riesgo de pancreatitis en tales situaciones no se ha estudiado adecuadamente. La terapia con fármacos no está indicada para pacientes con hiperlipoproteinemia Tipo I, que tiene incrementos de quilomicrones y triglicéridos plasmáticos pero que tienen niveles normales de VLDL. La inspección de plasma refrigerado durante 14 horas es útil para distinguir la hiperlipoproteinemia Tipos I, IV, y V.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS

Mecanismo de acción:

CORDAPTIVE®*: CORDAPTIVE®* contiene niacina LP (ácido nicotínico) y laropiprant. El componente niacina de CORDAPTIVE®* reduce los niveles de C-LDL, colesterol total (CT), colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), apo B (el componente proteínico más importante de LDL y VLDL), TG y lipoproteína(a) (Lp(a)) y eleva el nivel de C-HDL y apo A-I (un componente proteínico importante del HDL). Laropiprant suprime el efecto adverso de roburización asociado con la administración de niacina.

Niacina: No se entienden totalmente los mecanismos por los que la niacina modifica el perfil de lípidos plasmáticos. La niacina inhibe la liberación de ácidos grasos libres (AGL) del tejido adiposo y temporalmente baja su concentración plasmática. La reducción en la disponibilidad de los AGL puede disminuir la captación hepática e incorporación de AGL al TG que es transportado en la VLDL, el cual se acompaña de niveles reducidos de VLDL y apo B. Debido a que el LDL se forma por el catabolismo de la VLDL, el rendimiento hepático reducido de la VLDL puede contribuir a una reducción en plasma del C-LDL y del colesterol total. Explicaciones adicionales que no hacen referencia a la reducción plasmática de los AGL como la causa principal de la reducción del TG incluyen la inhibición mediada por niacina ya sea de la neolipogénesis o de la esterificación de los ácidos grasos en TG en el hígado.

Laropiprant: La ruborización asociada con la niacina es mediada por la liberación de prostaglandina D2 (PGD2) en la piel. Hay dos subtipos de receptores acoplados a la proteína G para la PGD2, DP1 y DP2. Los estudios genéticos y farmacológicos en modelos en animales han mostrado que el DP1, pero no el DP2, juega un papel importante en la vasodilatación inducida por la niacina. A diferencia de la aspirina y los fármacos antiinflamatorios no-esteroideos (AINES) que se sabe que inhiben la producción de múltiples prostaglandinas, el laropiprant es un potente y selectivo antagonista del DP1 que inhibe la ruborización inducida por la niacina bloqueando específicamente la acción de PGD2 en DP1.

Farmacocinética:

Absorción:

Niacina: Después de administrar por vía oral una dosis de 2 g de niacina LP como dos comprimidos de CORDAPTIVE®* con alimentos, la niacina fue absorbida con un tiempo medio a la concentración plasmática máxima (Tmáx.) de 4 horas, una área promedio bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (ABC0-última) de aproximadamente 58.0 µM·hr, y una concentración plasmática máxima promedio (Cmáx.) de aproximadamente 20.2 µM. La biodisponibilidad (con o sin alimentos) es de por lo menos 6972% con base a la recuperación de la dosis de niacina en la orina. La biodisponibilidad oral de la niacina no se altera cuando se ingiere con alimentos ricos en grasas.

Laropiprant: Después de administrar por vía oral una dosis de 40 mg de laropiprant como dos comprimidos de CORDAPTIVE®* con alimentos, el laropiprant fue rápidamente absorbido con una Tmáx., promedio de 1 hora, un ABC0-∞ promedio de aproximadamente 13 µM·hr, y una Cmáx., promedio de aproximadamente 1.6 µM. La proporción y magnitud de absorción no se alteran con alimentos ricos en grasas. Las farmacocinéticas de laropiprant son lineales, desplegando aproximadamente aumentos proporcionales a la dosis en el ABC y Cmáx., y ninguna evidencia de depuración dependiente del tiempo.

La biodisponibilidad promedio absoluta de laropiprant es aproximadamente de 71% posterior a una dosis de 40 mg cuando se le administra como dos comprimidos de CORDAPTIVE®* después de un ayuno de toda una noche.

Distribución:

Niacina: La niacina está ligada en menos de 20% a proteínas séricas.

Laropiprant: El volumen promedio de distribución en condición estable tras una sola dosis intravenosa de 40 mg de laropiprant en sujetos saludables es de aproximadamente 70 lt. Laropiprant está altamente ligado ( amp;gt; 99%) a proteínas plasmáticas y su unión es independiente de la concentración. Laropiprant traspasa la placenta en ratas y conejos.

Metabolismo:

Niacina: La niacina (ácido nicotínico) soporta un extenso metabolismo de primer paso a través de dos caminos que son dependientes de la dosis y de la proporción de la dosis. El primer camino produce la formación de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) y nicotinamida. En seres humanos, la nicotinamida predominantemente se metaboliza a N-metilnicotinamida (MNA) y a N-metilo-2-piridona-5-carboxamida (2PY). En el segundo camino, la glicina se conjuga con niacina para formar ácido nicotinúrico (NUA). A dosis bajas de niacina o bajas proporciones de absorción, predomina el primer camino. A dosis superiores o mayores proporciones de absorción, el camino de NAD es saturable, y una porción creciente de la dosis oral alcanza el torrente sanguíneo inalterado como ácido nicotínico. El camino de conjugación de la glicina no se satura a través del margen posológico clínicamente relevante, basado en el aumento proporcional de la dosis en las concentraciones plasmáticas de NUA de 1 a 2 g.

Laropiprant: Laropiprant se metaboliza principalmente vía glucuronidación acil, con un componente menor del metabolismo oxidante, seguido por la excreción del glucurónido en el excremento (vía biliar) y la orina. Laropiprant y su glucurónido acil conjugado son los principales componentes circulantes en el plasma humano. Los estudios in vitro han mostrado que el glucurónido acil conjugado de laropiprant tuvo una afinidad por lo menos 65 veces menor por DP1 comparado con laropiprant; entonces no se espera que contribuya a la actividad DP1 general de laropiprant. El componente principal (73% de radioactividad) en heces es laropiprant (incluyendo fármaco sin absorber y/o conjugado de ácido glucurónico hidrolizado). En la orina, el componente primario relacionado al fármaco es el conjugado del glucurónido del acil (64% de radioactividad) con contribuciones menores del componente primario (5%). El metabolismo oxidante del laropiprant se cataliza principalmente mediante CYP3A4, mientras que varias isoformas UGT (1A1, 1A3, 1A9 y 2B7) catalizaron la glucuronidación del acil.

Eliminación:

Niacina: La niacina se excreta predominantemente en la orina como metabolitos.

Laropiprant: Laropiprant se elimina principalmente vía la glucuronidación del acil, seguida por la excreción del glucurónido en el excremento (vía biliar) y la orina. Tras la administración oral de laropiprant 14C en seres humanos, se recuperó aproximadamente 68% de la dosis en las heces (principalmente como compuesto primario, abarcando fármaco sin absorber y/o conjugado de ácido glucurónico hidrolizado) y se recuperó 22% en la orina (principalmente como metabolitos). La mayor parte de la dosis se excretó en un lapso de 96 horas. La vida media terminal aparente (t½) tras una dosis de 40 mg de laropiprant administrada como dos comprimidos de CORDAPTIVE®* con alimentos, fue de aproximadamente 17 horas. La condición farmacocinética estable se logra después de 2 días de dosificar una solo toma diaria de laropiprant, con acumulación mínima en el ABC (aproximadamente el 1.3 veces) y la Cmáx., (aproximadamente 1.1 veces).

Características en los pacientes (poblaciones especiales):

Insuficiencia renal:

• CORDAPTIVE®*: El uso de CORDAPTIVE®* en pacientes con insuficiencia renal no se ha estudiado.
• Niacina: (Ver Precauciones).
• Laropiprant: La administración de laropiprant 40 mg en pacientes no-dializados con insuficiencia renal severa no generó ningún cambio clínicamente significativo en el ABC y en la Cmáx., de laropiprant, comparado con sujetos de control saludables. Debido a que no se observó efecto en insuficiencia renal severa, no se espera ningún efecto en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada; sin embargo, los efectos de una falla renal terminal y diálisis en la farmacocinética del laropiprant no pueden inferirse a partir de este estudio.

Insuficiencia hepática:

• CORDAPTIVE®*: El uso de CORDAPTIVE®* en pacientes con insuficiencia hepática no se ha estudiado.
• Niacina: (Ver Contraindicaciones y Precauciones, Efectos hepáticos).
• Laropiprant: Consistente con las características de una fármaco que se desecha principalmente por el metabolismo, la enfermedad hepática moderada tiene un impacto significativo en la farmacocinética de laropiprant, con un aumento en el ABC y la Cmáx., de aproximadamente 2.8 y 2.2 veces, respectivamente.

Género:

• Niacina: No es necesario un ajuste de la dosis con base en el género. El género no tiene ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la niacina LP. No hay ninguna diferencia en la biodisponibilidad oral de la niacina en hombres y mujeres que reciben CORDAPTIVE®*. Las mujeres tienen un modesto aumento en las concentraciones plasmáticas del ácido nicotinúrico y ácido nicotínico comparadas con los hombres.
• Laropiprant: No es necesario un ajuste de la dosificación con base al género. El género no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de laropiprant.

Pacientes de edad avanzada:

• Niacina: No hay datos de su farmacocinética en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). La edad no tiene ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la niacina LP con base en un análisis compuesto de sujetos con edades entre 18 a 65 años. No hay ningún cambio en la biodisponibilidad oral de la niacina con la edad.
• Laropiprant: No es necesario ningún ajuste de la dosificación en pacientes de edad avanzada. La edad no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de laropiprant.

Niños:

• CORDAPTIVE®*: No se ha realizado ningún estudio con CORDAPTIVE®* en pacientes pediátricos.

Raza:

• Niacina: No es necesario ningún ajuste de dosis con base en la raza. La raza no tiene ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la niacina LP con base en datos de la farmacocinética incluyendo sujetos de grupos raciales Hispanos, Blancos, Negros, y Americanos nativos.
• Laropiprant: No es necesario ningún ajuste de la dosificación con base en la raza. La raza no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de laropiprant con base a un análisis compuesto de datos farmacocinéticos incluyendo sujetos de grupos raciales Blancos, Hispanos, Negros, asiáticos, y Americanos nativos.

Farmacodinamia:

Niacina:

Efectos en lípidos: Los estudios clínicos y epidemiológicos demuestran que el colesterol total alto (CT), C-LDL, apo B, y TG promueven la aterosclerosis humana y son factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. En contraste, mayores niveles de C-HDL y apo A-I están asociados a un riesgo cardiovascular menor. Los estudios clínicos han mostrado que disminuir el C-LDL disminuye el riesgo cardiovascular. Una mayor proporción de HDL2:HDL3 se asocia a un riesgo menor de enfermedad cardiovascular. Se tiene la hipótesis que el HDL participa en el transporte inverso del colesterol desde los tejidos y de regreso al hígado, para suprimir la inflamación vascular asociada con la aterosclerosis, así como para tener efectos antioxidantes y antitrombóticos.

De manera similar al LDL, las lipoproteínas ricas en triglicéridos y enriquecidas en colesterol, incluyendo las VLDL, las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y remanentes, también pueden promover aterosclerosis. La Lp(a) también es una partícula LDL modificada asociada a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Frecuentemente se encuentran niveles elevados en plasma de TG en una tríada con bajos niveles de C-HDL y partículas pequeñas de LDL, así como en asociación con factores de riesgo metabólicos no-lipídicos para la enfermedad cardiaca coronaria (CHD). Como tal, no se han mostrado de forma consistente que los niveles totales en plasma de TG sean factores de riesgo independientes de CHD. Se piensa que las partículas LDL pequeñas y densas son las partículas LDL más aterogénicas.

La niacina (ácido nicotínico) en dosis de un gramo reduce los niveles de C-LDL, colesterol total, TG, VLDL, apo B (la principal proteína LDL), y Lp(a). La niacina también eleva los niveles de C-HDL y su principal componente proteínico apo A-I. La niacina eleva la sub-fracción de HDL2 a un mayor grado que la sub-fracción de HDL3, aumentando por lo tanto la proporción de HDL2:HDL3. Además, se ha mostrado que la niacina causa un cambio relativo en la distribución de las subclases de LDL de partículas pequeñas y densas a partículas LDL más grandes. La relevancia clínica de este efecto requiere mayor investigación.

Laropiprant:

Supresión de la ruborización inducida por la niacina: La ruborización asociada con la niacina se debe a la vasodilatación de la piel y se caracteriza por el enrojecimiento de la misma, sensación de calor moderado, comezón o prurito, particularmente en la cabeza, cuello y torso superior. La ruborización causada por la niacina es mediada principalmente por la PGD2 liberada por las células en la piel. Tras una sola dosis oral de niacina, un aumento sustancial en los niveles plasmáticos de 9α, 11 β – PGF2, un metabolito de PGD2, coincidió con la aparición la ruborización. La niacina no aumenta los metabolitos de la histamina o el metabolito urinario principal de la prostaglandina E2 (PGE2).

Laropiprant es un potente y selectivo antagonista del receptor de la PGD2 subtipo 1, DP1, que ha mostrado en estudios con animales, ser el camino primario de la ruborización causada por la niacina. Se ha mostrado que laropiprant es eficaz para reducir los síntomas de ruborización causados por la niacina. La reducción de los síntomas de ruborización (evaluados mediante encuestas con pacientes) fue relacionada a una reducción en la vasodilatación causada por la niacina (evaluada a través de mediciones del flujo de sangre en la piel). En sujetos saludables que reciben CORDAPTIVE®*, el pretratamiento con aspirina 325 mg no tuvo efectos benéficos adicionales para reducir los síntomas la ruborización causados por la niacina comparados con CORDAPTIVE®* solamente (ver Efectos colaterales).

Efectos en la función plaquetaria: Laropiprant es un potente y selectivo antagonista del receptor de la PGD2, DP1. Sin embargo, también tiene afinidad por el receptor A2 tromboxano (TP), aunque es aproximadamente 190 veces menos potente en el TP comparado con el DP1.

La función de las plaquetas se evaluó en varios estudios con laropiprant. Las dosis terapéuticas de laropiprant no tuvieron ningún efecto clínicamente relevante en las medidas de función plaquetar incluyendo tiempo de sangrado y agregado de plaquetas inducido por colágeno. Un estudio demostró que laropiprant no alteró los efectos antiplaquetarios de la aspirina y no afectó el tiempo de sangrado asociado a la aspirina (ver Interacciones con otros medicamentos, Laropiprant).

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad a los componentes activos o a cualquiera de los excipientes.
• Disfunción hepática significativa o inexplicable.
• Enfermedad de úlcera péptica activa.
• Sangrado arterial.

PRECAUCIONES GENERALES

Efectos hepáticos:El cambio de niacina de liberación inmediata (cristalina) a CORDAPTIVE®* no se ha estudiado. Sin embargo, han ocurrido casos de toxicidad hepática severa, incluyendo necrosis hepática fulminante, en pacientes que han cambiado de niacina de liberación inmediata a productos de niacina de liberación continua (liberación modificada, liberación cronometrada) a dosis equivalentes. Por consiguiente, los pacientes que cambian de niacina de liberación inmediata a CORDAPTIVE®* deben comenzar con la dosis de 1 g/20 mg.

CORDAPTIVE®* debe usarse con cautela en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o tengan un historial previo de enfermedad hepática. Una disfunción hepática significativa o inexplicable es una contraindicación al uso de CORDAPTIVE®*.

Como con otras terapias reductoras de niveles de lípidos, los componentes de la niacina se han asociado con pruebas de función anormal del hígado. En estudios dónde aleatoriamente 2,548 pacientes recibieron CORDAPTIVE®* entre 12 y 52 semanas (8 a 48 semanas a las dosis de 2 g/40 mg), la incidencia general de incrementos consecutivos (≥3X el límite superior de lo normal (LSN)) en ALT y/o AST fue de 1.0% y no fue significativamente diferente de la niacina (formulaciones de liberación prolongada agrupadas) o placebo/simvastatina agrupadas (0.5 y 0.9%, respectivamente). Los incrementos de transaminasa fueron reversibles después de la interrupción de CORDAPTIVE®*.

Se recomiendan pruebas de función hepática antes de iniciar, cada 6 a 12 semanas durante el primer año, y periódicamente (por ejemplo, cada seis meses) en adelante. Deben supervisarse los pacientes que desarrollan niveles del transaminasa aumentados hasta que las anormalidades se hayan resuelto. Si persiste un aumento en ALT o AST de ≥ 3X del LSN, se recomienda reducción de la dosis o la suspensión del uso de CORDAPTIVE®*.

Efectos en el sistema músculo esquelético: Se han asociado raros casos de rabdiomiólisis con la administración concomitante de dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas). En ensayos clínicos, no hubo exceso de miopatía o rabdiomiólisis asociado a CORDAPTIVE®* en comparación con el brazo del control relevante (placebo o estatina sola). En estudios dónde aleatoriamente 2,548 pacientes recibieron CORDAPTIVE®* entre 12 y 52 semanas (8 a 48 semanas a la dosis de 2 g/40 mg; 1,601 de los cuales también estaba tomando estatinas), la incidencia general de creatina cinasa (CK) ≥ 10X LSN fue de 0.3% y no fue significativamente diferente de la niacina (formulaciones de liberación prolongada agrupadas) o placebo/simvastatina agrupados (0.2 y 0.2%, respectivamente).

Los médicos que consideren la terapia combinada con estatinas y CORDAPTIVE®* deben valorar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y deben supervisar a los pacientes cuidadosamente para cualquier señal y síntomas de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, particularmente durante los meses iniciales de terapia y cuando se incrementa la dosificación de cualquier fármaco. Debe considerarse una medición del CK sérico periódicamente en tales situaciones, pero no hay garantía de que tales revisiones evitarán la ocurrencia de miopatía severa.

Disfunción renal: Puesto que la niacina y sus metabolitos se excretan a través de los riñones, CORDAPTIVE®* debe usarse con cautela en pacientes con disfunción renal.

Efecto en la glucosa: Las preparaciones de niacina han sido asociadas con incrementos en ayuno de los niveles de glucosa en sangre. En un ensayo clínico de 24 semanas, el aumento medio de los niveles de glucosa en sangre fue de 4 mg/dl al final del tratamiento en pacientes expuestos exclusivamente a CORDAPTIVE®* (n≡798) o a niacina LP (n≡541). Los incrementos medios observados en la HbA1c en pacientes diabéticos que tomaron CORDAPTIVE®* (n≡136) o niacina LP sola (n≡78) fueron 0.2 y 0.1%, respectivamente (donde la modificación de terapia hipoglucémica fue permitida). Los pacientes diabéticos o potencialmente diabéticos deben ser vigilados rigurosamente. El ajuste de la dieta y/o de la terapia hipoglucémica puede ser necesario.

Síndrome coronario agudo: Como sucede con otros productos de la niacina, se debe tener precaución cuando se usa CORDAPTIVE®* en pacientes con angina inestable o en la fase aguda de un IM, particularmente cuando tales pacientes también reciben fármacos vasoactivos como nitratos, bloqueadores del canal de calcio, o fármacos bloqueadores adrenérgicos.

Efectos hematológicos: Como sucede con otros productos de la niacina, CORDAPTIVE®* fue asociado con pequeñas reducciones en el conteo de plaquetas. El cambio porcentual promedio desde el inicio reportado en un ensayo clínico con CORDAPTIVE®* 2 g/40 mg fue de 14.0% en la Semana 24. CORDAPTIVE®* no fue asociado con un aumento en el tiempo de protombina (ver Farmacocinética y farmacodinamia en seres humanos, Farmacodinamia). No obstante, pacientes sometidos a cirugía deben evaluarse cuidadosamente.

Efecto en el ácido úrico: Como sucede con otros productos de la niacina, CORDAPTIVE®* fue asociado con pequeños incrementos en los niveles de ácido úrico. El cambio porcentual promedio desde el inicio reportado en un ensayo clínico con CORDAPTIVE®* 2 g/40 mg fue de +14.7% en la Semana 24. Por consiguiente, CORDAPTIVE®* debe usarse con cautela en pacientes con gota o predispuestos a ella.

Empleo en niños:La seguridad y eficacia de CORDAPTIVE®* en pacientes pediátricos no se ha establecido.

Empleo en personas de edad avanzada:En estudios clínicos en 2,548 pacientes, la seguridad de CORDAPTIVE®* en personas de edad avanzada (≥65 años, n≡662) fue comparable a la observada en pacientes más jóvenes ( amp;lt;65 años, n≡1,886). No fue necesario ningún ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada. Las respuestas del placebo ajustadas para lípidos para C-LDL, C-HDL y TG fueron más grandes en los pacientes de edad avanzada (ver Información complementaria, Estudios clínicos).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo:

CORDAPTIVE®*: No se han realizado estudios en reproducción animal con CORDAPTIVE®*. No se sabe si CORDAPTIVE®* puede causar daño fetal cuando se le administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductiva. CORDAPTIVE®* debe suministrarse a una mujer embarazada sólo si evidentemente es necesario.

Niacina: No se han realizado estudios en reproducción animal y en el desarrollo con la niacina.

Laropiprant: Laropiprant no resultó teratogénico en ratas en dosis de hasta 100 mg/kg/día o en conejos a dosis de hasta 125 mg/kg/día (153 y 438 veces la exposición humana basado en el ABC de la dosis humana diaria para adulto recomendada de laropiprant en dos comprimidos de CORDAPTIVE®*). Se observaron leves disminuciones en la ganancia de peso maternal promedio y el peso corporal fetal, ligeros incrementos en la mortalidad de la cría, y una incidencia mayor de costillas supernumerarias y osificación incompleta de la esternebra en el feto, con la dosis oral de 400 mg/kg/día en ratas (513 veces la exposición humana basada en el ABC de la dosis humana diaria para adulto recomendada de laropiprant en dos comprimidos de CORDAPTIVE®*).

Madres lactantes:Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, debe tenerse precaución cuando se le administre CORDAPTIVE®* a una mujer lactante. No se han realizado estudios con CORDAPTIVE®* en animales lactantes. Se ha reportado que la niacina es excretada en la leche humana, pero no se sabe si el laropiprant se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han mostrado que laropiprant se secreta en la leche.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Experiencia en estudios clínicos: CORDAPTIVE®* generalmente es bien tolerado. Las reacciones adversas normalmente han sido ligeras y transitorias.

Ruborización: La ruborización es el efecto colateral más común de CORDAPTIVE®*. La ruborización es más prominente en la cabeza, cuello y torso superior.

En un conjunto de cuatro ensayos clínicos con medicamento activo – o controlados por placebo (N≡2,548), el investigador reportó ruborización como una reacción adversa posible, probable, o definitivamente relacionada con el fármaco en 12.3% de los pacientes que tomaron CORDAPTIVE®*. En estos estudios, el porcentaje de pacientes que tomaron CORDAPTIVE®*, niacina (formulaciones de liberación prolongada agrupadas), o placebo/simvastatina agrupadas que descontinuaron debido a cualquier síntoma relacionado a la ruborización (enrojecimiento, calor, comezón y prurito) fue de 7.2, 16.6 y 0.4%, respectivamente. La descontinuación debida a otras reacciones adversas específicas entre pacientes que toman CORDAPTIVE®* fueron poco frecuentes ( amp;lt; 1%).

La ruborización se evaluó como un objetivo primario en dos estudios clínicos grandes. El primer estudio midió un punto compuesto de síntomas de ruborización (enrojecimiento, calor, comezón y prurito) reportado por los pacientes usando un diario electrónico. En este estudio de 24 semanas controlado con placebo, los pacientes registraron la severidad del síntoma de ruborización asociado con CORDAPTIVE®* (1 g/20 mg/día durante las Semanas 1 a 4; 2 g/40 mg/día durante las Semanas 5 a 24), niacina LP (1 g/día durante las Semanas 1 a 4; 2 g/día durante las Semanas 5 a 24) o placebo (Semanas 1 a 24). Los pacientes tratados con CORDAPTIVE®* experimentaron significativamente menos ruborización en comparación con niacina LP durante la primera semana de terapia (ver la Tabla 1), así como durante las 24 semanas del estudio (ver la Figura 1). Al continuar el tratamiento con CORDAPTIVE®* con la dosis de 2g/40 mg y con niacina LP con la dosis de 2 g en la Semana 5, hubo un aumento transitorio en la incidencia (Figura 1, panel A) y en la frecuencia (Figura 1, panel B) de ruborización moderada a mayor. En los pacientes que continuaron en el estudio, la incidencia y frecuencia de ruborización moderada a mayor en los pacientes con terapia con CORDAPTIVE®* disminuyó y se pareció a la de los pacientes que tomaban placebo, mientras que en los pacientes con terapia con niacina LP, la incidencia y frecuencia de ruborización permaneció constante (después de la Semana 6) (ver la Figura 1).

Tabla 1. Porcentaje de pacientes que experimentaron síntomas de ruborización con CORDAPTIVE® * vs. niacina LP durante la iniciación (Semana 1)
Grupo de tratamiento	Síntomas de ruborización máximos durante la iniciación (Semana 1)
	Sin o leves	Moderados	Severos	Extremos
	%	%	%	%
Niacina LP* 1 g (N≡529)	44.0	22.7	25.5	7.8
CORDAPTIVE®* 1 g/20 mg (N≡781)	68.9	17.4	10.2	3.5
Placebo (N≡262)	93.9	5.7	0.4	0.0

* Niacina LP es un componente de CORDAPTIVE®*.

Figura 1.
Panel A. Porcentaje de pacientes con síntomas de ruborización moderados o mayores* durante sems. 1 a 24	Panel B. Núm. de días prom. por sem. con sínt. de ruborización moderados o mayores* durante sems. 1 a 24
● CORDAPTIVE®* â–² Niacina LP â—‹ Placebo. * Incluye pacientes con síntomas de ruborización moderados, severos o extremos. †Progreso de la dosis en la Sem. 5.

La ruborización también se evaluó como un objetivo primario en un estudio de 16 semanas que comparó a CORDAPTIVE®* (esquema de dosis de un paso de 1 g/20 mg durante 4 semanas ajustado a 2 g/40 mg durante 12 semanas) con niacina de liberación prolongada (un ajuste de dosis de múltiples pasos de 12 semanas de 0.5 g durante 4 semanas ajustado en incrementos de 0.5 g cada 4 semanas hasta los 2 g para las últimas 4 semanas). Ambos grupos tuvieron la opción de usar aspirina para mitigar la ruborización. Los pacientes que tomaron CORDAPTIVE®* experimentaron significativamente menos días por semana con ruborización moderada o mayor a lo largo del estudio de 16 semanas (p amp;lt;0.001).

Reacciones adversas generales con CORDAPTIVE®Además de la ruborización, las siguientes reacciones adversas relacionadas con el fármaco (reportadas por el investigador como posible, probable, o definitivamente relacionadas al fármaco) se observaron en los ensayos clínicos controlados en ≥1% de los pacientes tratados con CORDAPTIVE®* hasta por un año (con o sin una estatina):

• Desórdenes gastrointestinales: diarrea, dispepsia, náusea, vómito.
• Desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración: sensación de calor.
• Desórdenes del sistema nervioso: mareo, dolor de cabeza, parestesia.
• Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo: eritema, prurito, erupción cutánea, urticaria.

Reacciones de hipersensibilidad: Se ha reportado una aparente reacción de hipersensibilidad ( amp;lt; 1%) caracterizada por síntomas múltiples que pueden incluir: angioedema, prurito, eritema, parestesia, pérdida de conciencia, vómito, urticaria, ruborización, disnea, náusea, incontinencia urinaria y fecal, sudor frío, temblores, escalofríos, presión arterial elevada, inflamación de labios, sensación de ardor, erupción farmacológica, artralgia, hinchazón de piernas y taquicardia.

Reacciones adversas relacionadas con la niacina: Las siguientes reacciones adversas relacionadas con la niacina se han visto en los ensayos clínicos o en la experiencia postcomercialización con otros componentes de la niacina o en amp;lt;1% de los pacientes que toman CORDAPTIVE®* (o el componente de niacina de CORDAPTIVE®*) en los ensayos clínicos:

• Desórdenes cardíacos: fibrilación auricular y otras arritmias cardíacas, palpitaciones, taquicardia.
• Desórdenes oculares: edema macular cistoide, ambliopía tóxica.
• Desórdenes gastrointestinales: dolor abdominal, edema de la boca, eructos, úlcera péptica.
• Desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración: astenia, escalofríos, edema facial, edema generalizado, dolor, edema periférico.
• Desórdenes hepatobiliares: ictericia.
• Desórdenes del sistema inmunológico: angioedema, hipersensibilidad Tipo I.
• Infecciones e infestaciones: rinitis.
• Desórdenes del metabolismo y la nutrición: afectación de la tolerancia a la glucosa, gota.
• Desórdenes músculo-esqueléticos y tejido conjuntivo: debilidad muscular, mialgia.
• Desórdenes del sistema nervioso: migraña, síncope.
• Desórdenes psiquiátricos: ansiedad, insomnio.
• Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales: disnea.
• Desórdenes de la piel y del tejido subcutáneo: acantosis nigricans, resequedad de la piel, hiperpigmentación, salpullido macular, sudoración (sudor nocturno o frío), salpullido vesicular.
• Desórdenes vasculares: hipotensión, hipotensión ortostática.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO

Niacina:

Efectos de la niacina en otros fármacos:

Terapia antihipertensiva: La niacina puede potenciar los efectos de los fármacos bloqueadores ganglionares y de los fármacos vasoactivos produciendo hipotensión postural.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: (Ver Precauciones generales, Efecto en el sistema músculo esquelético.)

CYP: En los estudios in vitro, la niacina y sus metabolitos (el ácido nicotinúrico (NUA), la metil nicotinamida (MNA), y la 1-metilo-2-piridona-5-carboxamida (2PY)) no inhibieron las reacciones mediadas por el CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, o CYP3A4- o la 3-glucuronidación de estradiol mediada con UGT1A1.

Efectos de otros fármacos sobre la niacina:

Secuestradores del ácido biliar: Debido a que la administración concomitante de secuestradores del ácido biliar puede reducir la biodisponibilidad de fármacos ácidos como la niacina, se recomienda que CORDAPTIVE®* se administre amp;gt; 1 hora antes o amp;gt; 4 horas después de la administración de un secuestrador del ácido biliar.

Suplementos que contienen niacina: Las vitaminas u otros suplementos alimenticios que contienen grandes dosis de niacina (ácido nicotínico o nicotinamida) no se han estudiado con CORDAPTIVE®*. Los médicos deben considerar la ingesta de niacina proveniente de vitaminas y suplementos alimenticios al prescribir CORDAPTIVE®*.

Interacciones con pruebas de fármaco/laboratorio: En pruebas de glucosa en orina, la niacina puede dar falsas reacciones positivas con solución de sulfato cúprico (reactivo de Benedicto).

Laropiprant:

Efectos de laropiprant en otros fármacos:

Midazolam: Las dosis múltiples de laropiprant no afectaron la farmacocinética del midazolam, un substrato sensible al CYP3A4. Por consiguiente, el laropiprant no es un inductor o inhibidor del CYP3A4. Aunque laropiprant no afectó la farmacocinética del midazolam a través del CYP3A4, la concentración plasmática de un metabolito del midazolam, el 1’hidroximidazolam, se incrementó aproximadamente 2 veces a dosis múltiples de laropiprant. Puesto que el 1’hidroximidazolam es un metabolito activo, la actividad farmacodinámica del midazolam puede aumentar y debe tenerse precaución cuando laropiprant es administrado concomitantemente con midazolam.

Otros fármacos: El 1’hidroximidazolam es metabolizado predominantemente mediante uridina difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT) 2B4 y 2B7. Los estudios clínicos e in vitro apoyan la conclusión de que el laropiprant es un inhibidor ligero a moderado de la UGT2B4/UGT2B7. Se conocen muy pocos fármacos que sean metabolizados predominantemente por la UGT2B4 o UGT2B7. Aunque las interacciones con estos fármacos generalmente son < 2 veces en magnitud, debe tenerse precaución cuando CORDAPTIVE®* es administrado concomitantemente con fármacos metabolizadas predominantemente por la UGT2B4 o UGT2B7 (por ejemplo, la azidotimidina (AZT)).

En los estudios de interacción con otros fármacos, laropiprant no tuvo efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de los siguientes: simvastatina, warfarina, anticonceptivos orales, rosiglitazona y digoxina. Con base en estos datos, no se espera que laropiprant tenga interacciones farmacológicas con los substratos de las isozimas del CYP 3A4, 2C9, 2C8 y la p-glicoproteína humana. En estudios in vitro, el laropiprant no inhibió las reacciones mediadas del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 o CYP2E1.

Clopidogrel: En un estudio clínico, no hubo ningún efecto significativo de laropiprant en la inhibición del agregado de plaquetas inducido por ADP mediante clopidogrel, pero hubo un aumento modesto en la inhibición del agregado de plaquetas inducido por colágeno mediante clopidogrel. El significado clínico de estas observaciones es desconocido. No se ha realizado un estudio clínico de laropiprant con ácido acetilsalicílico y clopidogrel. Sin embargo, el laropiprant no alteró el efecto antiplaquetario del ácido acetilsalicílico (ver Farmacocinética y farmacodinamia en seres humanos, Farmacodinamia, Efectos en la función plaquetaria). Por consiguiente, no se esperaría que laropiprant tuviera un efecto aditivo en las plaquetas en pacientes que están tomando ácido acetilsalicílico y clopidogrel.

Acido acetilsalicílico: En un estudio clínico, la administración concomitante de laropiprant con ácido acetilsalicílico no tuvo efecto en la agregación plaquetaria inducida por colágeno o en el tiempo de sangrado en comparación con el tratamiento con ácido acetilsalicílico solo (ver Farmacocinética y farmacodinamia en seres humanos, Farmacodinamia, Efectos en la función plaquetaria).

Efectos de otros fármacos en laropiprant:

Inhibidores del CYP3A4: La claritromicina (un potente inhibidor del CYP3A4) no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de laropiprant. Por consiguiente, no se espera que los inhibidores del CYP3A4 tengan un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de laropiprant.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Se han reportado raras veces incrementos marcados y persistentes de transaminasas séricas (ver Precauciones generales, Efectos hepáticos). En estudios clínicos controlados, la incidencia de incrementos clínicamente importantes en las transaminasas séricas (aminotransferasa alanina (ALT) y/o aminotransferasa aspartato (AST) ≥ 3X LSN, consecutivos) fue de 1.0% para pacientes tratados con CORDAPTIVE®* con o sin una estatina. Estos incrementos fueron en general asintomáticos y regresaron a los valores iniciales después de la interrupción de la terapia o con tratamiento continuo.

Los incrementos clínicamente importantes de CK (≥ 10X LSN) se observaron en 0.3% de los pacientes tratados con CORDAPTIVE®* con o sin una estatina (ver Precauciones, Efectos en el sistema músculo esquelético).

Otros valores anormales de laboratorio reportados fueron incrementos en LDH, glucosa en ayuno, ácido úrico, bilirrubina total, y amilasa, y reducciones en el fósforo y en el conteo de plaquetas (ver Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Carcinogenicidad:

Niacina: Se administró niacina en ratones durante toda su vida como solución al 1% en el agua para consumo. Los ratones en este estudio recibieron aproximadamente de 9 a 13 veces una dosis humana de niacina d