Coartem

Para qué sirve Coartem , efectos secundarios y cómo tomar el medicamento.

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NOVARTIS BIOSCIENCES PERU S.A.

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COARTEM Comprimidos

ARTEMETROL
LUMEFANTRINA

ComposiciÓn

Composición Y FORMA FARMACÉUTICA
Principios activos: Artemetero y lumefantrina.
El artemetero es un derivado de la artemisinina, una lactona sesquiterpénica aislada de la planta Artemisia annua.
La lumefantrina es una mezcla racémica sintética del fluoreno.
Un comprimido contiene 20 mg de artemetero y 120 mg de lumefantrina. Exc., c.s.
Ver la lista de excipientes en el apartado correspondiente.
Comprimidos amarillos, redondos y delgados, de bordes biselados y ranurados por un lado.
Marca: de un lado ?N/C?, del otro ?CG?

Propiedades farmacolÓgicas

FARMACODINAMIA
Efectos farmacodinámicos: COARTEM® es una asociación de artemetero y lumefantrina en proporción fija (1 parte de artemetero por 6 partes de lumefantrina). El artemetero es una lactona sesquiterpénica derivada de la artemisinina, una sustancia natural. La lumefantrina es una mezcla racémica sintética del fluoreno. Al igual que otros antipalúdicos (quinina, mefloquina, halofantrina), la lumefantrina pertenece a la familia de los arilaminoalcoholes. El lugar de acción antiparasitaria de ambos componentes es la vacuola alimenticia del parásito del paludismo, donde se cree que interfieren en la conversión del grupo hemo (un compuesto intermedio tóxico que se forma durante la degradación de hemoglobina) en la hemozoína no tóxica, que es un pigmento palúdico. Se cree que la lumefantrina inhibe el proceso de polimerización, mientras que el artemetero produce metabolitos reactivos como resultado de la interacción de su puente peróxido con el hierro hémico. Tanto el artemetero como la lumefantrina ejercen una acción secundaria, que supone la inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos y las proteínas del parásito palúdico. Los datos de los estudios efectuados in vitro e in vivo indican que COARTEM® no induce resistencia.
La actividad antipalúdica de la asociación de lumefantrina y artemetero (en COARTEM®) es mayor que la de cualquiera de dichas sustancias por separado. En un estudio comparativo con doble enmascaramiento efectuado en China (n=157), la tasa de curación de COARTEM® en el vigésimo octavo día (administrado en 4 dosis) fue del 94%, mientras que con la lumefantrina fue del 90% y con el artemetero del 46%, administrados ambos en monoterapia (análisis por intención de tratar [IT]). En la población evaluada, los porcentajes de curación a los 28 días fueron del 100% con COARTEM®, del 92% con la lumefantrina en monoterapia y del 55% con el artemetero en monoterapia.
En las zonas donde es frecuente encontrar cepas multirresistentes de P. falciparum y en la población residente en dichas zonas, las tasas de curación a los 28 días con el régimen de 6 dosis (administrado por espacio de 60 o 96 horas) fueron del 81% y 90% con COARTEM®, frente al 94% y 96% con mefloquina-artesunato (datos basados en la población IT). En la población evaluada, los porcentajes de curación a los 28 días fueron del 97% y del 95% con COARTEM® y del 100% con mefloquina-artesunato.
En los ensayos con el régimen de 6 dosis no participaron pacientes de origen europeo. No obstante, dado que la eficacia y la inocuidad del medicamento resultaron similares en los pacientes tailandeses y europeos que recibieron un régimen de 4 dosis, cabe esperar que ocurra lo mismo con el régimen de 6 dosis.
En 319 pacientes que presentaban gametocitos, la mediana del tiempo transcurrido hasta la eliminación de los gametocitos con COARTEM® fue de 96 horas. COARTEM® se asocia a una eliminación de gametocitos más rápida que la de cualquier otro fármaco de referencia distinto de la asociación mefloquina-artesunato.
COARTEM® presenta actividad contra los estadios hemáticos de Plasmodium vivax, pero no es activo contra los hipnozoítos. Por consiguiente, se debe utilizar un tratamiento consecutivo a base de primaquina para erradicar los hipnozoítos (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).
FARMACOCINÉTICA: La caracterización farmacocinética de COARTEM® se ha visto limitada por la falta de una formulación intravenosa y la extrema variabilidad interindividual e intraindividual de las concentraciones plasmáticas del artemetero y de la lumefantrina y los parámetros farmacocinéticos derivados (AUC, Cmáx.).
Absorción: El artemetero se absorbe con bastante rapidez y se detectan concentraciones máximas en el plasma unas 2 horas después de la administración del medicamento. La absorción de lumefantrina, un compuesto extremadamente lipófilo, comienza tras un lapso de 2 horas y se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas 6-8 horas después de la administración. Los alimentos aumentan la absorción de artemetero y lumefantrina: cuando COARTEM® se administra con una comida rica en grasas a voluntarios sanos, la biodisponibilidad relativa de artemetero aumenta más del doble y la de lumefantrina unas dieciséis veces más con respecto a la administración en ayunas. Los alimentos aumentan asimismo la absorción de lumefantrina en los pacientes con paludismo, aunque en menor grado (aproximadamente el doble), lo cual se atribuye al menor contenido graso de los alimentos que consumen los pacientes gravemente enfermos. Los datos de interacción con alimentos indican que la absorción de lumefantrina en ayunas es muy deficiente (si se asigna un 100% a la absorción de fármaco después de ingerir una comida rica en grasas, la cantidad absorbida en condiciones de ayuno sería < 10% de la dosis). Así pues, se debe alentar a los pacientes a que ingieran el medicamento con su dieta habitual en cuanto toleren la comida.
Distribución: In vitro, el porcentaje de unión a proteínas séricas humanas del artemetero y la lumefantrina es elevado (95,4% y 99,7%, respectivamente). La dihidroartemisinina también se une a las proteínas del plasma humano (47-76%). La unión a las proteínas del plasma humano es lineal.
Biotransformación: El artemetero se metaboliza rápidamente y de forma extensa (el metabolismo de primer paso es considerable). Los microsomas hepáticos humanos metabolizan el artemetero y lo transforman (por desmetilación) en el metabolito principal biológicamente activo, la dihidroartemisinina, principalmente con intervención del citocromo CYP3A4/5. La farmacocinética de este metabolito también ha sido descrita en seres humanos in vivo. El cociente entre el AUC del artemetero y el AUC de la dihidroartemisinina es de 1,2 tras la administración de una dosis única y de 0,3 después de la administración de 6 dosis por espacio de 3 días. Los datos obtenidos in vivo indican que las artemisininas tienen cierta capacidad de inducir las isoformas de citocromo CYP2C19 y CYP3A4 (ver Advertencias y precauciones especiales de uso e interacciones).
La lumefantrina es N-desbutilada, especialmente por el CYP3A4, en los, microsomas hepáticos humanos. In vivo (en perros y ratas), la conjugación de lumefantrina con el ácido glucurónido ocurre de forma directa y después de la biotransformación oxidativa.
In vitro, la lumefantrina inhibe significativamente la actividad de CYP2D6 en concentraciones plasmáticas terapéuticas (ver Advertencias y precauciones especiales de uso e interacciones).
Eliminación: El artemetero y la dihidroartemisinina se eliminan del plasma rápidamente, siendo su semivida de eliminación de unas 2 horas. La lumefantrina se elimina de forma muy lenta y tiene una semivida terminal de 2-3 días en voluntarios sanos y de 4-6 días en pacientes afectados de paludismo por P. falciparum. Características demográficas, como el sexo y el peso, carecen de efectos importantes desde el punto de vista clínico sobre la farmacocinética de COARTEM®.
No se dispone de datos sobre la excreción urinaria en seres humanos. En ratas y perros, debido al gran metabolismo de primer paso, no se ha detectado artemetero en las heces ni en la orina, aunque sí varios metabolitos (no identificados). En estos animales, la lumefantrina se elimina por vía biliar y se excreta principalmente en las heces. Después de administrar el fármaco por vía oral a ratas y perros, la recuperación cualitativa y cuantitativa de los metabolitos en la bilis y las heces es relativamente pequeña; la mayor parte de la dosis se recupera en forma de fármaco original.
Estudios en poblaciones especiales de pacientes: No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia hepática o renal, ni tampoco en niños o pacientes de edad avanzada.
Con respecto a las concentraciones plasmáticas de lumefantrina, a juzgar por los estudios clínicos realizados en niños, no parece existir mayor riesgo de fracaso terapéutico o de acontecimientos adversos en la población infantil.
Con la administración repetida de COARTEM® (solo o asociado con mefloquina), las concentraciones séricas de artemetero disminuyen significativamente y las de dihidroartemisinina aumentan, sin que esto último revista significación estadística. Ello indica que se ha inducido la enzima responsable del metabolismo del artemetero.
DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA
Toxicidad general: Los principales cambios observados en los estudios de toxicidad tras la administración repetida estaban relacionados con la actividad que el fármaco ejerce en los eritrocitos y se acompañaban de hematopoyesis secundaria reactiva.
Mutagenia: Los ensayos realizados con la asociación de artemetero-lumefantrina (1 parte de artemetero por 6 partes de lumefantrina) in vitro o in vivo no arrojaron indicios de mutagenia. En la prueba de los micronúcleos se observó mielotoxicidad con todas las dosis (500, 1000 y 2000 mg/kg), pero la recuperación fue prácticamente total 48 horas después de la administración de fármaco.
Carcinogenia: Como el tratamiento es breve, no se han realizado estudios de carcinogenia con la asociación artemetero-lumefantrina.
Estudios de toxicidad en la reproducción: Los estudios de toxicidad oral en la reproducción efectuados en ratas que recibieron la asociación de artemetero-lumefantrina revelaron signos de toxicidad materna y un aumento de pérdidas tras la implantación con dosis ³50 mg/kg (que corresponden aproximadamente a 7 mg/kg de artemetero). La asociación de artemetero y lumefantrina, en dosis de 25 mg/kg (equivalente a unos 3,6 mg/kg de artemetero), no ejerció efectos embriotóxicos en ratas. En los conejos que recibieron la asociación de artemetero-lumefantrina por vía oral, se observó toxicidad materna y un aumento de pérdidas tras la implantación con dosis de 175 mg/kg (correspondiente a 25 mg/kg de artemetero), pero la dosis inmediatamente inferior, de 105 mg/kg (correspondiente a 15 mg/kg de artemetero), no produjo ninguno de los efectos inducidos por el tratamiento.
Las dosis de lumefantrina de hasta 1.000 mg/kg no han evidenciado indicios de toxicidad materna, embriotoxicidad, fetotoxicidad o teratogenia en ratas o conejos.
Se sabe que las artemisininas son embriotóxicas en los animales. Los estudios de toxicidad en la reproducción con derivados de la artemisinina revelaron un aumento de pérdidas tras la implantación y signos de teratogenia (baja incidencia de malformaciones cardiovasculares y óseas) en las ratas que habían recibido dosis de 6 mg/kg de artesunato y 19,4 mg/kg de artemetero. En las ratas, la dosis no tóxica de artemetero fue de 3 mg/kg. En los conejos, el artemetero produjo toxicidad materna y un aumento de pérdidas tras la implantación en dosis de 30 mg/kg, pero no resultó tóxico para las progenituras, los embriones ni los fetos en dosis =25 mg/kg. En dichos animales, la menor dosis de artesunato (5 mg/kg), un derivado de la artemisinina, conllevó una incidencia baja de malformaciones cardiovasculares y óseas.
Farmacología cardiovascular: En los estudios de toxicidad en perros se observaron signos de prolongación del intervalo QTc, pero solamente a dosis superiores a utilizadas en los seres humanos (=600 mg/kg/día). En un ensayo en que se utilizaron canales de HERG expresados de manera estable en células HEK293 in vitro, la lumefantrina y el metabolito principal, la lumefantrina desbutilada, fueron capaces de inhibir levemente una de las corrientes responsables de la repolarización cardíaca. Dicha potencia bloqueante fue menor que la de otros antipalúdicos estudiados. A partir de los valores estimados de IC50 pudo establecerse que el orden de la potencia de bloqueo de la corriente del HERG es: halofantrina (IC50 = 0,04 µM) > cloroquina (2,5 µM) > mefloquina 2,6 µM) > lumefantrina desbutilada (5,5 µM) > lumefantrina (8,1 µM). En ausencia de datos clínicos y farmacocinéticos adicionales, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos (ver Contraindicaciones y advertencias y precauciones especiales de uso).
EXCIPIENTES: Polisorbato 80, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.

Usos

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN
Nota: COARTEM® debe conservarse fuera del alcance y la vista de los niños.
Fabricante: Véase la caja.
Prospecto internacional
Fecha de publicación de la información: octubre de 2006. ® = Marca registrada

Indicaciones

COARTEM® es una asociación de artemetero y lume­fantrina en dosis fijas que se comporta como esquizonticida hemático. Está indicado: Como tratamiento ?incluido el tratamiento de reserva en situaciones de urgencia? de adultos, niños y lactantes con infecciones no complicadas y agudas por Plasmodium falciparum o con infecciones mixtas por P. falciparum. Dado que COARTEM® es eficaz, contra cepas farmacosensibles y farmacorre­sistentes de P. falciparum, también se recomienda para combatir las infecciones palúdicas en zonas donde los parásitos pueden ser resistentes a otros antipalúdicos.
Tratamiento de reserva en situaciones de urgencia: La mayoría de los turistas y de las personas en viaje de negocios que, en principio, no están inmunizados, podrán obtener atención médica inmediata en cuanto sospechen haber contraído la infección palúdica. No obstante, es posible que una minoría expuesta al riesgo de infección no pueda conseguir atención en un plazo de 24 horas desde la aparición de los síntomas, sobre todo si se encuentran en zonas aisladas y lejos de los servicios de asistencia médica. En tales casos, se prescripe de COARTEM® para que el viajero lo lleve consigo y, se lo pueda administrar (como tratamiento de reserva en caso de urgencia).
Se tendrán en cuenta las directrices oficiales sobre el uso adecuado de antipalúdicos.

Contraindicaciones y advertencias

CONTRAINDICACIONES: COARTEM® está contraindicado en las situaciones siguientes: ? Hipersensibilidad al artemetero, a la lumefantrina o a cualquier excipiente de COARTEM®.
? Pacientes con paludismo grave según la definición de la OMS.
? Primer trimestre del embarazo en situaciones en las que se disponga de otros antipalúdicos adecuados y eficaces (ver Embarazo y lactancia).
? Pacientes con antecedentes familiares de prolongación congénita del intervalo QTc, de muerte súbita o de cualquier otro proceso clínico que pueda prolongar el intervalo QTc, como los pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas, bradicardia importante desde el punto de vista clínico o cardiopatía grave.
? Trastornos del equilibrio electrolítico, por ejemplo, hipopotasemia o hipomagnesemia.
? Pacientes que toman fármacos metabolizados por la enzima CYP2D6 del citocromo (por ejemplo, flecainida, metoprolol, imipramina, amitriptilina y clomipramina).
? Pacientes que tomen fármacos que puedan prolongar el intervalo QTc, como los antiarrítmicos de las clases IA y III, los neurolépticos, los antidepresivos y ciertos antibióticos, incluidos los de las clases siguientes: macrólidos, fluoroquinolonas, imidazol y antifúngicos triazólicos, ciertos antihistamínicos sin acción sedante (terfenadina, astemizol) y la cisaprida.

Precauciones y advertencias especiales

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO: No se han estudiado los efectos profilácticos de COARTEM®, por lo que no está indicado su uso a título preventivo.
Tampoco ha sido evaluado como tratamiento del paludismo cerebral u otras manifestaciones graves del paludismo grave, como el edema pulmonar o la insuficiencia renal.
No se han estudiado ni la eficacia ni la inocuidad de COARTEM® en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave, por lo que no pueden hacerse recomendaciones para este grupo de pacientes.
Si el estado del paciente se agravara mientras toma COARTEM®, se instaurará un tratamiento antipalúdico diferente sin tardanza. En tales casos, se aconseja vigilar el ECG y tomar medidas para corregir cualquier trastorno electrolítico. A la hora de administrar quinina a pacientes previamente tratados con COARTEM®, se debe tener presente que la lumefantrina tiene una semivida de eliminación larga.
COARTEM® no está indicado ni tampoco ha sido evaluado como tratamiento del paludismo por P. vivax, P. malariae o P. ovale, aunque algunos pacientes de los ensayos clínicos presentaban coinfecciones por P. falciparum y P. vivax en el momento inicial del ensayo. COARTEM® presenta actividad contra los estadios hemáticos de Plasmodium vivax, pero no es activo contra los hipnozoítos. Por lo tanto, se debe aplicar un tratamiento consecutivo a base de primaquina para lograr la erradicación de los hipnozoítos en caso de coinfección por Plasmodium vivax.
Se debe observar atentamente al paciente que manifieste aversión por los alimentos durante la terapia, pues el riesgo de agravamiento puede ser mayor.
Se observó una prolongación de 30 a 60 ms en el intervalo QTc hasta en el 35% de los niños y lactantes tratados que pesaban entre 5 y 25 kg. En una minoría (el 9%) de los pacientes que sufrieron deshidratación o desequilibrio electrolítico se observó una prolongación del QTc > 60 ms. Resultó imposible confirmar o descartar la posibilidad de que dichos cambios guardasen relación con la enfermedad y su evolución o con el uso de COARTEM®.
Interacción con otros antipalúdicos: Los datos sobre seguridad y eficacia son escasos, por lo que no debe administrarse COARTEM® con otros antipalúdicos, salvo si no existiera otra opción terapéutica. A la hora de administrar quinina a pacientes previamente tratados con COARTEM®, se debe tener presente que la lumefantrina tiene una semivida de eliminación larga. Si se prescribe COARTEM® tras la administración de mefloquina o quinina, será necesario vigilar atentamente la ingestión de alimentos (en el caso de la mefloquina) o el ECG (en el caso de la quinina). En los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con halofantrina, COARTEM® debe administrarse cuanto menos un mes después de la última dosis de halofantrina.
Se recomienda cautela cuando se administre COARTEM® en asociación con sustratos, inhibidores o inductores del CYP3A4 (ver Interacciones).

Efectos adversos

REACCIONES ADVERSAS: La frecuencia de reacciones adversas registradas durante los ensayos clínicos con COARTEM® fue semejante o inferior a la de otros antipalúdicos de referencia.
Por lo general, los niños y los adultos siempre han tolerado muy bien COARTEM®, y la duración e intensidad de los acontecimientos adversos fueron de grado leve o moderado. Muchos de los acontecimientos registrados pueden deberse al paludismo o a la falta de respuesta al tratamiento y no a COARTEM®. Otros informes permitieron identificar factores alternativos como la causa más probable del acontecimiento (a saber, la administración concomitante de otros medicamentos o las infecciones concurrentes), pero a veces la información proporcionada era demasiado escasa como para sacar alguna conclusión.
No se ha podido descartar la posibilidad de que los acontecimientos adversos siguientes guardasen una relación causal con COARTEM®.
Las reacciones adversas se clasifican en orden decreciente de frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (=1/10); frecuentes (=1/100,

Definiciones médicas / Glosario
  1. EDEMA, Es la tumefacción de los tejidos debido a un aumento del líquido existente en ellos y suele aparecer tras una lesión.
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