Clexane Solucion Inyectable

CLEXANE

SOLUCION INYECTABLE
Prevención y tratamiento de las trombosis

SANOFI-AVENTIS MEXICO, S.A. de C.V.

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Denominacion generica:

Enoxaparina sódica.

Forma farmaceutica y formulacion:

Cada jeringa contiene:
Enoxaparina sódica:	20 mg	40 mg	60 mg	80 mg	100 mg
equivalente a	2,000 UI	4,000 UI	6,000 UI	8,000 UI	10,000 UI
Agua inyectable, cbp	0.2 ml	0.4 ml	0.6 ml	0.8 ml	1.0 ml

Solución inyectable estéril, libre de pirógenos, contenida en jeringas prellenadas listas para usarse.

Indicaciones terapeuticas:

• Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa, en particular, la que puede asociarse con cirugía ortopédica o general.
• Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes no quirúrgicos, debida a enfermedad aguda, incluyendo insuficiencia cardiaca, falla respiratoria, infecciones graves y enfermedades reumáticas.
• Tratamiento de trombosis venosa profunda, con o sin embolia pulmonar.
• Prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.
• Tratamiento de angina inestable e infarto del miocardio sin elevación del segmento ST, administrada de manera concomitante con ácido acetilsalicílico.
• Tratamiento del Infarto Agudo del Miocardio con elevación del segmento ST (IMEST) incluyendo pacientes que sean manejados médicamente y pacientes manejados con Intervención Coronaria Percutánea (ICP) subsecuente.

Farmacocinetica y farmacodinamia en humanos:

Farmacodinamia: La enoxaparina sódica es una heparina de bajo peso molecular, (promedio de aproximadamente 4,500 daltones). El medicamento es una sal sódica. La distribución del peso molecular es la siguiente:

< 2000 daltons	? 20%
2000 a 8000 daltons	? 68%
> 8000 daltons	? 18%

La enoxaparina sódica es obtenida por depolimerización alcalina del éster benzil de la heparina derivada de la mucosa intestinal del cerdo.

Su estructura está caracterizada por un grupo ácido 2-O-sulfo-4-enepiranosurónico en los extremos no reducidos y una 2-N,6-O-disulfo-D glucosalina en los extremos reducidos de la cadena. Cerca de 20% (con un rango de entre 15 a 25%) de la estructura de enoxaparina contiene un derivado 1,6 anhidro sobre los extremos reducidos de la cadena de polisacáridos.

En el sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica tiene una alta actividad anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) y una baja actividad anti-IIa o antitrombina (aproximadamente 28 UI/mg). Los parámetros farmacodinámicos estudiados en voluntarios sanos fueron comparables con concentraciones de enoxaparina sobre el rango de 100 a 200 mg/ml.

Farmacocinética:

Características generales: Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina sódica se han estudiado principalmente en términos del curso temporal de la actividad anti-Xa plasmática, y también de la actividad anti-IIa, en el rango de dosis recomendadas, después de una o repetidas administraciones subcutáneas y después de una administración intravenosa. La determinación cuantitativa de las actividades farmacocinéticas anti-Xa y anti-IIa se efectuó con métodos amidolíticos validados con sustratos específicos y un estándar de enoxaparina calibrado contra el estándar internacional para heparinas de bajo peso molecular (NIBSC).

Biodisponibilidad y absorción: La biodisponibilidad absoluta de la enoxaparina sódica después de la inyección subcutánea, con base en la actividad anti-Xa, es cercana a 100%. El volumen de inyección y la concentración de la dosis en el rango de 100 a 200 mg/ml no afectan los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos. El promedio máximo de actividad anti-Xa plasmática se observó 3 a 5 horas después de la administración subcutánea, y alcanzó aproximadamente 0.2, 0.4, 1.0 y 1.3 UI/ml de anti-Xa, después de la administración subcutánea única de dosis de 20, 40 mg, 1 y 1.5 mg/kg, respectivamente. Un bolo IV de 30 mg inmediatamente seguido por 1 mg/kg por vía subcutánea cada 12 horas proporciona un pico inicial en los niveles del factor Xa de 1.16 UI/ml (n=16) y una exposición promedio correspondiente al 88% de niveles fijos. Los niveles fijos son obtenidos en el segundo día de tratamiento. La farmacocinética de la enoxaparina es lineal en el rango de dosis recomendadas. La variabilidad intra e interpaciente es baja. Después de la administración subcutánea repetida de 40 mg al día y de 1.5 mg/kg al día en voluntarios sanos, el estado estable se alcanza el segundo día, con una proporción de exposición promedio aproximadamente 15% mayor que lo observado después de la administración de una sola dosis. Los niveles de actividad de enoxaparina en el estado estable son predecibles por una farmacocinética de dosis única. Después de la administración subcutánea repetida de un régimen de 1 mg/kg dos veces al día, el estado estable se alcanza desde el día 3 a 4, con una exposición promedio aproximadamente 65% mayor a la observada después de la administración de una sola dosis, y con concentraciones pico y valle promedio de cerca de 1.2 y 0.52 UI/ml, respectivamente. Con base en la farmacocinética de la enoxaparina sódica, esta diferencia en el estado estable es predecible y se encuentra dentro del rango terapéutico. La actividad anti-IIa plasmática observada después de la administración subcutánea es aproximadamente 10 veces menor que la actividad anti-Xa. El promedio máximo de actividad anti-IIa se observó aproximadamente 3 a 4 horas después de la administración subcutánea, y alcanza 0.13 y 0.19 UI/ml después de la administración repetida de 1 mg/kg dos veces al día y de 1.5 mg/kg una vez al día, respectivamente.

Distribución: El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica es aproximadamente 5 lt., y es cercano al volumen sanguíneo.

Eliminación y metabolismo: La enoxaparina sódica es un medicamento de baja depuración, cuya depuración anti-Xa plasmática promedio es de 0.74 lt./h, después de una perfusión intravenosa de 1.5 mg/kg durante 6 horas. La eliminación es monofásica con una vida media que varía aproximadamente de 4 horas después de una dosis subcutánea, a 7 horas después de dosis repetidas. La enoxaparina sódica se metaboliza principalmente en el hígado, mediante desulfatación y/o despolimerización, a compuestos de menor peso molecular con potencia biológica muy reducida. La depuración renal de los fragmentos activos representa cerca de 10% de la dosis administrada, mientras que la excreción renal total de los fragmentos activos e inactivos representa 40% de la dosis.

Características en poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: Con base en los resultados de un análisis farmacocinético poblacional, se concluyó que cuando la función renal es normal, el perfil cinético de la enoxaparina sódica en sujetos de edad avanzada es igual al de sujetos jóvenes. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada pueden presentar eliminación reducida de la enoxaparina sódica, debido a que la función renal disminuye con la edad (ver Precauciones generales, Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal: Se ha observado una relación lineal entre la depuración plasmática anti-Xa y la depuración de creatinina, en el estado estable, lo que indica que la depuración de enoxaparina sódica disminuye en pacientes con función renal reducida. La exposición anti-Xa representada por el área bajo la curva (ABC), en el estado estable, se incrementa marginalmente en caso de insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50 a 80 ml/min) y moderada (depuración de creatinina 30 a 50 ml/min), después de la administración subcutánea repetida de una dosis diaria de 40 mg. En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min), el ABC en el estado estable se incrementa significativamente 65% en promedio, después de la administración subcutánea repetida de una dosis diaria de 40 mg (ver Precauciones generales, Dosis y vía de administración).

Peso corporal: Después de la administración subcutánea repetida de una dosis de 1.5 mg/kg diarios, el ABC promedio de la actividad anti-Xa en el estado estable, es marginalmente superior en voluntarios sanos obesos (IMC 30 a 48 kg/m²), en comparación con sujetos control no obesos, mientras que el área máxima (Amáx.) no se incrementa. En sujetos obesos a los que se aplica el medicamento por vía subcutánea, existe una depuración menor a la calculada sólo por peso corporal. Cuando se administró una dosis que no había sido ajustada al peso corporal, se encontró que al aplicar una dosis subcutánea única de 40 mg, la exposición a anti-Xa es 52% mayor en mujeres de bajo peso (< 45 kg) y 27% mayor en hombres de bajo peso (< 57 kg), en comparación con sujetos control de peso normal (ver Precauciones generales).

Hemodiálisis: En un estudio realizado, la velocidad de eliminación permaneció inalterada, pero el ABC se duplicó con respecto a la población control, después de la administración intravenosa de una dosis de 0.25 o 0.50 mg/kg.

Interacciones farmacocinéticas: No se observaron interacciones farmacocinéticas entre la enoxaparina y los trombolíticos cuando fueron administrados concomitantemente.

Eficacia clínica:

Datos clínicos en el tratamiento de angina inestable e infarto del miocardio sin elevación del segmento ST: En un amplio estudio multicéntrico, se reclutaron 3,171 pacientes en la fase aguda de angina inestable o con infarto del miocardio sin elevación del segmento ST, los cuales fueron distribuidos aleatoriamente para recibir, en asociación con ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg diarios), ya fuese 1 mg/kg de enoxaparina sódica subcutánea cada 12 horas, o heparina no fraccionada intravenosa ajustada con base en el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Los pacientes fueron tratados en el hospital por un mínimo de 2 días y un máximo de 8 días, hasta lograr la estabilización clínica, al realizarse procedimientos de revascularización, o bien, ser dados de alta. Adicionalmente, se dio seguimiento a los pacientes hasta por 30 días. En comparación con la heparina, la enoxaparina sódica redujo significativamente la incidencia de angina recurrente, de infarto del miocardio y de fallecimientos, con una reducción del riesgo relativo de 16.2% al día 14, el cual se mantuvo durante un período de 30 días. Además, un menor número de pacientes del grupo de enoxaparina sódica tuvieron que ser sometidos a revascularización con angioplastía coronaria transluminal percutánea (ACTP) o realización de bypass de la arteria coronaria (CABG) (15.8% de reducción del riesgo relativo al día 30).

Tratamiento del infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST (IMEST): En un amplio estudio multicéntrico, 20,479 pacientes con IMEST elegibles para recibir terapia fibrinolítica se aleatorizaron para recibir enoxaparina sódica en un bolo intravenoso de 30 mg más una dosis de 1 mg/kg SC, seguida de una inyección SC de 1 mg/kg cada 12 horas o heparina no fraccionada intravenosa ajustada al tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) durante 48 horas. Todos los pacientes también fueron tratados con aspirina por un mínimo de 30 días. La estrategia de dosificación de la enoxaparina fue ajustada para pacientes con daño renal severo y para pacientes de edad avanzada de al menos 75 años de edad. Las inyecciones subcutáneas de enoxaparina se administraron hasta el alta hospitalaria o por un máximo de 8 días (lo que ocurriera primero).

4,716 pacientes con ICP recibieron soporte antitrombótico en un estudio doble ciego. Sin embargo, para los pacientes tratados con enoxaparina, el ICP fue realizado con enoxaparina (sin cambio) usando el régimen establecido en estudios previos por ejemplo sin dosis adicionales, si la última dosis subcutánea fue administrada menos de 8 horas antes de insuflar el balón.

Administración de un bolo IV de enoxaparina de 0.3 mg/kg si la última dosis subcutánea de enoxaparina fue administrada por más de 8 horas antes de la insuflación del balón.

La enoxaparina sódica comparada con la heparina no fraccionada disminuye significativamente la incidencia del punto final compuesto de muerte por cualquier causa o reinfarto del miocardio en los primeros 30 días después de la randomización [19.9% en el grupo de la enoxaparina, comparado con 12.0% en el grupo de heparina no fraccionada] con una reducción del riesgo relativo de 17% (p< 0.001).

Las ventajas del tratamiento con enoxaparina, son evidentes para un número de resultados de eficacia, a las 48 horas, en este tiempo había una reducción de 35% del riesgo relativo de reinfarto del miocardio, comparado con el tratamiento con heparina no fraccionada (P

El efecto benéfico de la enoxaparina en el punto final primario fue consistente en los principales subgrupos incluyendo edad, género, localización del infarto, historia de diabetes, historia de infartos al miocardio previos, tipo de fibrinolítico administrado y tiempo del inicio del infarto al inicio del tratamiento con el medicamento en estudio.

Hubo una ventaja significativa con el tratamiento de enoxaparina, comparado con heparina no fraccionada, en los pacientes a los que se les realizó Intervención Coronaria Percutánea a los 30 días después de la aleatorización (23% de reducción del riesgo relativo) o quien fue tratado médicamente (15% de reducción del riesgo relativo, P = 0.27 para la interacción).

El rango del punto final compuesto de muerte, reinfarto del miocardio o hemorragia intracraneal (una medida de ventaja clínica neta) al día 30 era considerablemente inferior (p