Celsentri

Lea cuidadosamente este folleto antes de la administración de este medicamento:
? Este folleto contiene un resumen de información importante acerca de su tratamiento.
? Guarde este folleto. Tal vez quiera volver a leerlo.
? Si tiene cualquier duda o no está seguro de algo, pregunte a su doctor o farmacéutico.
? Verifique que este medicamento corresponda exactamente al indicado por su médico.

Cada TABLETA RECUBIERTA de CELSENTRI 150 mg contiene: Maraviroc 150,00 mg
Celulosa microcristalina 282,00 mg
Fosfato de calcio dibásico anhidro 142,50 mg
Almidón glicolato de sodio 18,00 mg
Estearato de magnesio 7,50 mg
Azul Opadry® II (85G20583)* 24,00 mg c.s.p.
* Contiene alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol (macrogol 3350), talco, lecitina de soya, índigo carmín laca alumínica.
Cada TABLETA RECUBIERTA CELSENTRI 300 mg contiene: Maraviroc 300,00 mg
Celulosa microcristalina 564,00 mg
Fosfato de calcio dibásico anhidro 285,00 mg
Almidón glicolato de sodio 36,00 mg
Estearato de magnesio 15,00 mg
Azul Opadry ® II (85G20583)* 48,00 mg c.s.p.
* Contiene alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol (macrogol 3350), talco, lecitina de soya, índigo carmín laca alumínica.

ACCIÓN TERAPÉUTICA
Agente antiviral de acción sistémica, código ATC: J05AX09.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Descripción: CELSENTRI (maraviroc) es una pequeña molécula antagonista, selectiva y lentamente reversible de la interacción entre el correceptor CCR5 humano y la proteína gp120 del VIH-1. El bloqueo de esta interacción evita que el VIH-1 con tropismo CCR5 ingrese a las células linfocitos CD4.
CELSENTRI se presenta en tabletas recubiertas para administración oral que contienen 150 o 300 mg de maraviroc y los siguientes excipientes: celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio. El recubrimiento de las tabletas [Azul Opadry® II (85G20583)] contiene: alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol (macrogol 3350), talco, lecitina de soya, índigo carmín laca alumínica.
La descripción química de maraviroc es 4,4-difluoro-N-{(1S)-3-[exo-3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclohexanocarboxamida.
La fórmula molecular es C29H41F2N5O y la fórmula estructural es:

Maraviroc es un polvo de color blanco a blancuzco, y su peso molecular es de 513,67.
Es sumamente soluble dentro del rango del pH fisiológico (pH 1,0 a 7,5).
Propiedades farmacodinámicas
Mecanismo de acción: Maraviroc pertenece a una clase terapéutica denominada antagonistas del correceptor CCR5. Maraviroc se une selectivamente al correceptor humano de quimoquinas CCR5, impidiendo la entrada del VIH-1 con tropismo CCR5 a las células linfocitos CD4.
Actividad antiviral in vitro: Maraviroc no posee actividad antiviral in vitro frente a virus que pueden utilizar el correceptor CXCR4 como correceptor de entrada (virus con tropismo dual o virus con tropismo CXCR4, conjuntamente denominados en adelante como ?virus CXCR4?).
El valor EC90 sérico ajustado en 43 cepas clínicas principales de VIH-1 fue 0,57 (0,06?10,7) ng/ml, sin cambios significativos entre los diferentes subtipos evaluados. La actividad antiviral de maraviroc frente al VIH-2 no ha sido estudiada. Cuando se utilizó junto a otros medicamentos antirretrovirales en cultivos celulares, la combinación de maraviroc no antagonizó una variedad de análogos nucleosídicos inhibidores de la transcriptasa reversa (INTRs), análogos no nucleosídicos inhibidores de la transcriptasa reversa (INNTRs), inhibidores de la proteasa (IPs) ni al inhibidor de la fusión del VIH enfuvirtide.
Resistencia: El VIH puede escapar de la acción de maraviroc mediante dos vías: la selección de virus que utilizan CXCR4 como correceptor de entrada (virus CXCR4) o la selección de virus que continúan utilizando exclusivamente CCR5 (virus con tropismo CCR5).
In vitro
Se han seleccionado in vitro variantes del VIH-1 con una sensibilidad reducida a maraviroc, mediante pasajes seriados de dos virus con tropismo CCR5 (o cepas de laboratorio, dos cepas clínicas). Los virus resistentes a maraviroc permanecieron con tropismo CCR5 y no hubo conversión de virus con tropismo CCR5 a virus CXCR4.
? Resistencia fenotípica: Las curvas de concentración-respuesta para los virus resistentes a maraviroc se caracterizaron fenotípicamente por curvas que no alcanzaron el 100% de inhibición en los ensayos en los que se utilizaron diluciones seriadas de maraviroc.
El cambio tradicional de orden IC50/IC90 no fue un parámetro útil para medir la resistencia fenotípica, ya que en ocasiones esos valores permanecieron inalterados a pesar de una reducción significativa de la sensibilidad.
? Resistencia genotípica: Se ha encontrado que las mutaciones asociadas a resistencia genotípica se acumulan en la región de la glicoproteína gp 120 (proteína del VIH que se une al correceptor CCR5). La posición de estas mutaciones no fue consistente entre las diferentes cepas clínicas. Por lo tanto, se desconoce la relevancia de estas mutaciones para la sensibilidad a maraviroc en otros virus.
? Resistencia cruzada in vitro: Las cepas clínicas del VIH-1 resistentes a los INTRs, a los INNTRs, a IPs y a enfuvirtide, fueron sensibles a maraviroc en diferentes líneas celulares. Los virus resistentes a maraviroc obtenidos in vitro permanecieron sensibles al inhibidor de la fusión enfuvirtide, y al inhibidor de la proteasa saquinavir.
In vivo
? Pacientes no tratados previamente: No se ha caracterizado el perfil de resistencia de pacientes no tratados previamente.
? Pacientes previamente tratados: En los ensayos pivote (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2), el 7,6% de los pacientes evidenciaron un cambio de tropismo de CCR5 a CXCR4 o a dual/mixto entre el momento de la selección y el nivel basal (un período de 4-6 semanas).
? Fracaso con virus con tropismo CXCR4: Se detectaron virus CXCR4 en aproximadamente el 60% de los sujetos en los que fracasó el tratamiento con CELSENTRI, en comparación con el 6% de los sujetos que experimentaron fracaso terapéutico en el grupo que sólo recibió una terapia de base optimizada (TBO). Para investigar el origen probable del virus CXCR4 surgido durante el tratamiento, se realizó un análisis clonal detallado en virus de 20 sujetos representativos (16 sujetos del grupo tratado con CELSENTRI y 4 del grupo de TBO) en los que se detectó virus CXCR4 en el momento del fracaso terapéutico. Este análisis indicó que el virus CXCR4 emergió de un reservorio de virus CXCR4 preexistente no detectado en el nivel basal, más que de mutaciones del virus con tropismo CCR5 presente en el nivel basal. En un análisis del tropismo de los virus CXCR4 de pacientes que habían presentado fallo terapéutico a CELSENTRI, demostró que, una vez se interrumpido el tratamiento con CELSENTRI, el tropismo de estos virus revirtió a CCR5. En 30 de los 44 pacientes estudiados, la población vírica revirtió a virus con tropismo únicamente CCR5 durante un seguimiento medio de 203 días; 14 pacientes continuaron teniendo virus CXCR4 detectable. Sin embargo, el período de seguimiento en estos pacientes fue más corto (mediana 16 días).
De acuerdo con los datos disponibles, cuando hay virus con tropismo CXCR4 asociado a fracaso terapéutico, el patrón de resistencia a otros antirretrovirales parece similar al de la población con tropismo CCR5 en el nivel basal. Por lo tanto, a la hora de seleccionar un régimen de tratamiento, debe asumirse que los virus con tropismo CXCR4 que no habían sido detectados previamente (por ejemplo, población viral menor) poseen el mismo patrón de resistencia que la población con tropismo CCR5.
? Fracaso con virus con tropismo CCR5
? Resistencia fenotípica: En los pacientes con virus con tropismo CCR5 en el momento del fracaso del tratamiento con CELSENTRI, 15 de los 36 pacientes tenían virus con sensibilidad reducida a maraviroc. En los 21 pacientes restantes, no hubo evidencia de virus con sensibilidad reducida a maraviroc, lo que fue identificado mediante análisis virológicos exploratorios en un grupo representativo. No se ha establecido todavía un punto de corte clínicamente validado para la respuesta virológica reducida. Por lo tanto, el uso continuado de maraviroc después del fracaso del tratamiento, no puede ser recomendado de manera general sin tener en cuenta el tropismo viral encontrado.
? Resistencia genotípica: El perfil de resistencia del virus de los pacientes previamente tratados no ha sido completamente caracterizado. Se han identificado mutaciones específicas asociadas con la reducida sensibilidad a maraviroc en virus de 5 pacientes, cada uno de los cuales tenía un patrón único de mutación.
Información sobre estudios clínicos
? Estudios en pacientes con tropismo CCR5, previamente tratados: Se ha investigado la eficacia clínica de CELSENTRI (en combinación con otros medicamentos antirretrovirales) sobre los niveles plasmáticos de ARN del VIH y el recuento de células CD4+ en dos ensayos pivote, multicéntricos, doble ciego y aleatorizados, que se encuentran actualmente en desarrollo (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2, n=1076) en pacientes infectados por el VIH-1 con tropismo CCR5, determinado mediante el test de Monogram, Trofile.
Los pacientes elegibles para estos estudios habían sido expuestos previamente al menos a tres clases de medicamentos antirretrovirales [=1 INTRs, =1 INNTRs, =2 IPs, y/o enfuvirtide] o con resistencia documentada a por lo menos un miembro de cada clase. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:2:1 para recibir CELSENTRI 300 mg (equivalencia de dosis) una vez al día, dos veces al día o placebo, en combinación con un tratamiento de base optimizado compuesto por tres a seis medicamentos antirretrovirales (excluidas dosis bajas de ritonavir). El TBO fue seleccionado en base a los antecedentes del sujeto antes del tratamiento y a la medición basal de la resistencia viral genotípica y fenotípica.

Tabla 1. Características demográficas y basales de los pacientes de los estudios
MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2 (Análisis combinado)

Características demográficas y basales	CELSENTRI 300 mg dos veces al día + TBO N=426	TBO solo N=209
Edad (años) (Rango, años)	46,3 21–73	45,7 29–72
Sexo masculino	89,7%	88,5%
Raza blanca Raza negra Otras razas	85,2% / 12% / 2,8%	85,2% / 12,4% / 2,4%
Nivel basal medio de ARN del VIH-1 (log10 copias/mL)	4,85	4,86
Mediana del recuento basal de células CD4+ (células/mm3) (rango, células/mm3)	166,8 (2,0–820,0)	171,3 (1,0–675,0)
Carga viral en la selección ≥100 000 copias/mL	179 (42,0%)	84 (40,2%)
Recuento basal de células CD4+ ≤ 200 células/mm3	250 (58,7%)	118 (56,5%)
Número (porcentaje) de pacientes con puntuación GSS: 0	102 (23,9%)	51 (24,4%)
1	138 (32,4%)	53 (25,4%)
2	80 (18,8%)	41 (19,6%)
≥3	104 (24,4%)	59 (28,2%)

GSS: Genotypic Susceptibility Score.
Test de resistencias GeneSeq.
Solo se incluyó un número limitado de pacientes de origen étnico distinto del caucásico en los ensayos clínicos pivote, por lo tanto, en dichas poblaciones de pacientes, existen datos muy limitados.
El aumento promedio del recuento de células CD4+ desde el nivel basal en pacientes que fracasaron con un cambio del tropismo que resultó en tropismo dual/mixto o CXCR4, en el grupo de CELSENTRI 300 mg dos veces al día + TBO (+56 células/mm3) fue mayor que el observado en pacientes que fracasaron con el TBO solo (+13,8 células/mm3) independientemente del tropismo.

Tabla 2. Resultados del tratamiento randomizado a la semana 48 (estudios combinados MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2)

Resultados	CELSENTRI 300 mg dos veces al día + TBO N=426	TBO solo N=209	Diferencia tratamiento (Intervalo de confianza2)
ARN del VIH-1Cambio respecto del nivel basal (log10 copias/mL)	-1,84	-0,78	-1,05 (-1,33–0,78)
Proporción de pacientes con ARN del VIH  13 junio, 2013   Medicamentos