Caelyx

Antitumoral

DescripciÓn

: CAELYX*, una fórmula liposó­mica, es clorhidrato de doxorrubicina encapsulado en liposomas conjugados superficialmente con glicol metoxipolietilénico (GMPE). Este proceso, que se conoce como pegilación y hace que los liposomas no puedan ser detectados por el sistema fagocítico mononuclear (SFM), lo cual prolonga su presencia en la circulación san­guínea.
Cada vial de 10 ml de CAELYX* contiene: 2 mg/ml de clorhidrato de doxorrubicina en una fórmula liposómica pegilada y proporciona 10 ml (20 mg) o 25 ml (50 mg) en un concentrado para aplicar en una infusión única, por vía intra­venosa y es presentada como una suspensión estéril, translúcida, de color rojo. El ingrediente activo de CAELYX* es HCl de doxo­rrubicina, un antibiótico antraciclínico, citotóxico, obtenido de Streptomyces peucetius var. caesius.
Ingredientes inactivos: Cada vial del producto contiene los siguientes excipientes: sal de sodio de a -(2-[1,2-distearoíl-sn-glicero (3) fosfo-oxi] etilcarbamoíl)-w -metoxipoli(oxietilén)-40 (GMPEG-DSPE).
Fosfatidilcolina de soya completamente hidro­genada (PCSH).
Colesterol, NF.
Sulfato de amonio, ACS.
Sacarosa, Farm. Eur.
Histidina, Farm. Eur.
Agua para inyección, Farm. Eur.
Ácido clorhídrico, Farm. Eur.
Hidróxido de sodio, Farm. Eur.

Acciones

: Se desconoce cual es el mecanismo exacto de la actividad antitumoral de la doxorru­bicina. Generalmente se cree que la inhibición del ADN, del ARN y de la síntesis proteica es el mecanismo responsable de la mayoría de los efectos citotóxicos. Esto probablemente resulta de la intercalación de la antraciclina entre pares de bases adyacentes de la doble hélice del ADN, impidiendo que se desenrolle para replicarse.

ToxicologÍa preclÍnica

: En estudios llevados a cabo en animales, con dosis repetidas, el perfil de toxicidad de CAELYX* parece muy similar al informado en humanos que han recibido infusiones de clorhidrato de doxorrubicina estándar a largo plazo. En el caso de CAELYX*, la encapsulación del clorhidrato de doxorrubicina en liposomas pegilados produce efectos adversos que tienen una intensidad diferente a saber.
Cardiotoxicidad: Estudios realizados en conejos han demostrado que la cardiotoxicidad de CAELYX* es menor cuando se compara con las preparaciones convencionales de clorhidrato de doxorrubicina.
Toxicidad dérmica: En estudios conducidos después de la administración repetida de cantidades clínicamente relevantes de CAELYX* a ratas y a perros, se observaron graves inflamacio­nes de la piel y formación de úlceras. En el caso de los perros, la ocurrencia y gravedad de estas lesiones se redujo al disminuir la dosis o al pro­-lon­gar los intervalos entre ellas. En pacientes que recibían infusión intravenosa a largo plazo también se observaron lesiones dérmicas similares, descritas como eritrodisestesia palmar-plantar después de una infusión intravenosa prolongada (véase Efectos adversos).
Respuesta anafilactoide: Durante estudios toxicológicos realizados en perros con dosis repetidas de placebo en forma de liposomas pegilados se observó una respuesta aguda caracterizada por hipotensión, palidez de las membranas ­mu­cosas, salivación, vómitos y periodos de hiperacti­vidad seguidos de hipoactividad y letargo. También se observó una respuesta similar, pero menos intensa, en perros tratados con CAELYX* y con doxorrubicina estándar. La magnitud de la respuesta hipotensiva se redujo mediante­ la administración previa de antihis­ta­­­mí­nicos. No obstante, la respuesta no fue poten­cialmente fatal y los animales se recobraron rápidamente al suspenderse el tratamiento.
Toxicidad local: Estudios de tolerancia subcutánea comparando a CAELYX* con el HCl de doxorrubicina estándar, indican que CAELYX* causa una menor irritación local o daño tisular después que se produce una extravasación.
Mutagénesis y carcinogénesis: Aunque no se han llevado a cabo estudios con CAELYX*, el ingrediente farmacológicamente activo de CAELYX*, clorhidrato de doxorrubicina, es muta­génico y carcinogénico. Los liposomas placebo pegilados no son muta­génicos o genotóxicos.
Toxicidad para la reproducción: CAELYX* produjo atrofia ovárica y testicular de leve a moderada intensidad a ratones que recibieron una dosis única de 36 mg/kg. Después de administrar a ratas dosis repetidas de ³ 0.25 mg/kg/día, se produjo hipoespermia y dismi­nución del peso testicular de esos animales. La aplicación de dosis repetidas de CAELYX* a perros a razón de 1 mg/kg/día demostró degeneración difusa de los túbulos seminíferos y una notable disminución de la espermatogénesis.

FarmacologÍa clÍnica

: CAELYX* es una fórmula liposómica pegilada de clorhidrato de doxorrubicina con tiempo de circulación prolongada, que produce una mayor concentración de doxorrubicina en tumores de sarcoma de Kaposi que en la piel normal. Los liposomas pegilados contienen segmentos injertados en la superficie del polímero hidrófilo glicol metoxipolietilénico (GMPE). Estos grupos GMPE lineales se extienden desde la superficie liposómica creando un revestimiento protector que reduce las interac­ciones entre la membrana de dos capas lípidas y los componentes del plasma, lo que permite que los liposomas CAELYX* circulen por periodos prolongados en el torrente sanguíneo. Los lipo­somas pegilados son suficientemente pequeños (diámetro medio aproximadamente 100 nm) como para pasar intactos (extravasarse) a través de vasos sanguíneos defectuosos que irrigan los tumores. Hay evidencia de que los liposomas pegilados traspasan los vasos sanguíneos y pe­netran y se acumulan en tumores de ratones del tipo carcinoma de colon C-26 y en ratones trans­génicos con lesiones similares al sarcoma de Kaposi. Los liposomas pegilados también presen­tan una matriz lípida de baja permeabilidad y un sistema amortiguador acuoso interno que se combinan para mantener el clorhidrato de doxorru­bicina encapsulado durante el tiempo que el liposoma permanece en circulación.
La farmacocinesis plasmática de CAELYX* en seres humanos difiere significativamente de la que se informa en la literatura para las preparaciones corrientes de clorhidrato de doxorrubicina cuando se emplearon dosis menores (entre 10 mg/m2 a 20 mg/m2 ). CAELYX* presentó una farma­cocinesis lineal. Cuando las dosis fluctuaron entre 10 a 60 mg/m2 , la farmacocinesis no fue lineal. El clorhidrato de doxorrubicina normal presenta una extensa distribución tisular (volumen de distribución de 700 a 1,100 l/m2 y una eliminación rápida (24 a 73 l/h/m2 ). Por el contrario, el cuadro farmacocinético de CAELYX* indica que el fármaco está mayormente confinado al compartimiento vascular circulante y la depuración de la doxorrubicina de la sangre depende del portador liposómico. La doxorrubicina queda disponible después que los liposomas salen de los vasos y entran en los tejidos. Si se usan dosis equi­va­lentes, la concentración plasmática y los niveles de CAELYX* debajo de la curva, que representan mayormente hidrocloruro de doxorrubicina liposómico pegilado (que contiene 90 a 95% de la doxorrubicina mensurable), son significativamente mayores que los valores logrados con las preparaciones estándar de clorhidrato de doxorrubicina.
Farmacocinesis en la población: Se hizo una evaluación de la farmacocinesis de CAELYX* en 120 pacientes de 10 estudios clínicos diferentes siguiendo el modelo de farmacocinesis en la población. La farmacocinesis de CAELYX* usando dosificación de entre 10 y 60 mg pudo describirse mejor usando un modelo no lineal de dos compartimientos con cero orden de ingreso y eliminación de Michaelis-Menten. La depuración intrínseca media de CAELYX* fue de 0.030 l/h/m2 (límites 0.008 a 0.152 l/m2 1/m2 ) y el volumen de distribución central fue de 1.93 l/m2 (límites 0.96 a 3.85 l/m2 ) aproximándose al volumen plasmático. La vida media aparente varió de 24 a 231 horas, con una media de 73.9 horas.
Pacientes con cáncer de ovarios: La farma­cocinesis de CAELYX* se determinó en 11 pacientes con cáncer de ovario y se encontró similar a la de 120 pacientes con otros tipos de cáncer. La depuración intrínseca media fue 0.021 l/h/m2 (margen de 0.009 a 0.041 l/h/m2 ), y el volumen medio de distribución central fue de 1.95 l/m2 (1.67-2.40 l/m2 ). La vida media aparente fue de 75.0 horas (límites de 36.1 a 125 horas).
Pacientes con SIDA y sarcoma de Kaposi: Se evaluaron 23 pacientes con sarcoma de Kaposi (SK) que recibieron una dosis única de 20 mg/m2 de CAELYX* que se aplicó por medio de una infusión en 30 minutos. Los parámetros far­macocinéticos de CAELYX* observados después de la dosis de 20 mg/m2 aparecen en la siguiente tabla y representan primordialmente hidroclo­ruro de doxo­rrubicina liposómico encapsulados y niveles bajos de HCl de doxorru­bicina no encapsulada.

Eficacia clÍnica

: Se hizo un estudio de fase III de tipo comparativo entre CAELYX* y Tepotecan, en 474 pacientes con cáncer de ovario que no habían respondido al tratamiento de primera línea con quimioterapia basada en plati­num. Los resultados del estudio en los pacientes evaluados demostraron una superioridad de CAELYX* sobre Tepotecan en lo que respecta, el objetivo primario señalado en el protocolo que era el tiempo de progresión de la enfermedad (Time to progression) (Relación de riesgo ?hazard1 ?de 1.262, 90% CI 1.062-1.500, p = 0.026). Para toda la población la sobrevida total con CAELYX* fue por lo menos equivalente a la lograda con Tepotecan con una relación ?hazard? de 1.12 (90% CI 0.920-1.367, p = 0.34) a favor de CAELYX*.
Tanto el tiempo de progresión como la sobrevida total mostraron cifras favorable a CAELYX* (tiempo de progresión: relación (?hazard? de 1,349, p = 0.037, 90% CI 1,065-1. 709, media de 202 versus 163 días. Sobrevida total: relación ?hazard? 1,720, 90% CI 1,222-2,422, p < 0.01, media de 756 versus 498 días) en el protocolo que definía subgrupos de población ITT sensibles al platunum.
Cuando se consideran parámetros de calidad de vida como toxicidad y progresión de la enfermedad, siempre se prefiere CAELYX* en vez de Tepo­­tecan según ha demostrado el análisis de sobre vida ajustada por calidad de vida. A pesar de que el dolor secundario a la eritrodistesia palmo-plantar (EPP) es más común en pacientes tratados con CAELYX*, este síntoma rara vez conduce a descontinuar la terapia. Una tendencia consistente a favor de CAELYX* se pudo demostrar con respecto a la eficacia y el ­pronóstico.
1 La relación de riesgo ?hazard? es la relación de la tasa de fallas entre dos tratamientos, p. ej. la relación ?hazard? de 1,262 para el tiempo de progresión para Tepotecan en comparación a CAELYX* significa que hay un 26.2% mayor de probabilidades de tiempo de progresión de Tepotecan relativo a CAELYX* a lo largo del estudio.

Indicaciones y uso

: CAELYX* está indicada para el tratamiento del cáncer avanzado de ovario, en mujeres que no han respondido al régimen de quimioterapia de primera línea a base de platino.

Caelyx

* está también indicada para tratar el sarcoma de Kaposi (SK) relacionado con SIDA, en pacientes con recuentos bajos de CD4 (< 200 CD4 linfocitos/mm3 ) y con enfermedad muco­cutánea o visceral extensa.

Caelyx

* puede usarse como quimioterapia sistémica de primera línea o bien como quimioterapia de segunda línea en pacientes con SK-SIDA que han empeorado o los que han mostrado intolerancia a la administración de quimioterapia sistémica previa combinada que comprenda al menos dos de los siguientes agentes: un alcaloide vincapervinca, bleomicina y doxorru­bicina estándar (u otras antraciclinas).

PosologÍa y administraciÓn

: CAE­LYX* posee propiedades farmacocinéticas muy singulares y no debe usarse en forma intercambiable con otros preparados de clorhidrato de doxo­rrubicina.

Caelyx

* debe administrarse solamente bajo la supervisión de un oncólogo calificado, especializado en la administración de agentes citotóxicos.
Cáncer de ovario: CAELYX* se administra por vía intravenosa a una dosis única de 50 mg/m2 cada 4 semanas, durante el tiempo en que la enfermedad no avance y la paciente continúe tolerando el tratamiento.
Para dosis < 90 mg: diluir CAELYX* en 250 ml de dextrosa al 5% en agua.
Para dosis > 90 mg: diluir CAELYX* en 500 ml de dextrosa al 5% en agua.
Para reducir al mínimo el riesgo de reacciones a la infusión, la dosis inicial se administra a una velocidad n o mayor de 1 mg/minuto. Si no se observa una reacción adversa a la infusión, las infusiones subsiguientes de CAELYX* pueden administrarse durante un periodo de 60 mi­nutos.
Pacientes con SIDA-SK: CAELYX* debe administrarse por vía intravenosa a razón de 20 mg/m2 cada dos a tres semanas. Deben evitarse intervalos menores de 10 días ya que no se puede descartar la acumulación del fármaco y el aumento de la toxicidad. Los pacientes deben ser tratados durante dos o tres meses para lograr una respuesta terapéutica. El tratamiento debe continuarse mientras sea necesario mantener la respuesta terapéutica.

Caelyx

* diluida en 250 ml de dextrosa al 5% en agua, se administra por infusión intravenosa de 30 minutos de duración.
Advertencia para todos los pacientes: Si un paciente presenta síntomas o signos precoces de reacción a la infusión, ésta se debe suspender inmediatamente y se debe administrar la pre-medicación apropiada (un agente antihistamínico o un corticosteroide de acción rápida). Vuelva a iniciar la administración más lentamente.
No se debe administrar la inyección en forma de bolo o como una solución sin diluir. Se reco­mienda que la línea de infusión de CAELYX* se conecte a través de una infusión intravenosa de dextrosa 5% en agua para lograr una mayor dilución y reducir al mínimo el riesgo de trombosis y extravasación. CAELYX* no debe administrarse por vía intramuscular o subcutánea. No usar con tuberías que lleven filtros incorporados.
Para evitar eventos adversos como la eritrodises­tesia palmar-plantar (EPP), la estomatitis o una toxicidad de tipo hematológica se puede reducir o diferir la dosis. En los cuadros siguientes se presentan instrucciones para modificar las dosis de CAELYX* en presencia de estos efectos adversos. La clasificación de toxicidad en estos cuadros se basa en los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC por sus siglas en inglés).
Las guías para manejar las EPP y las estomatitis indican el programa a seguir para modificar las dosis en los estudios clínicos de tratamiento del cáncer de ovario (modificación del recomendado ciclo terapéutico de 4 semanas): si esta toxicidad ocurre en pacientes con SK relacionado con el SIDA, el ciclo terapéutico recomendado, de 2 a 3 semanas, puede modificarse en forma similar.
El cuadro relacionado con toxicidad hematológica presenta el programa a seguir para la modificación de la dosis en estudios clínicos, para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario solamente. La modificación de la dosis en pacientes con SIDA-SK se encuentra en Efectos ­adversos.
Semana después de la dosis previa de CAELYX*
Grado de toxicidad después
de la dosis previa de CAELYX*Pacientes con menoscabo de la función hepática: La farmacocinesis de CAELYX* determinada en un número limitado de pacientes con concentraciones elevadas de bilirrubina total, no se diferenció de la de pacientes con valores normales de bilirrubina total; sin embargo, hasta tanto se reúna más experiencia, la posología de CAELYX* en pacientes con menoscabo de la función hepática debe reducirse de la siguiente manera con base a la experiencia obtenida en el programa de estudios clínicos en cáncer de ovario: al iniciarse el tratamiento, si la bilirrubina se encuentra entre 1.2-3.0 mg/dl, la primera dosis se reduce en un 25%.
Si la bilirrubina es > 3.0 mg/dl, la primera dosis se reduce en un 50%. Si el paciente tolera la primera dosis sin un aumento en la bilirrubina sérica o las enzimas hepáticas, la dosis para el ciclo 2 puede aumentarse al siguiente nivel posológico, es decir, si se había reducido en un 25% para la primera dosis, aumentar a la dosis completa para el ciclo 2; si se había reducido en un 50% para la primera dosis, aumentar al 75% de la dosis completa para el ciclo 2.
La posología puede aumentarse hasta la dosis completa en los ciclos subsiguientes si el paciente la puede tolerar. CAELYX* puede administrarse a pacientes con metástasis hepáticas y con elevación concurrente de la bilirrubina y las enzimas hepáticas hasta cuatro veces el límite superior de la normalidad.
Antes de la administración de CAELYX*, la función hepática debe evaluarse usando pruebas convencionales del laboratorio clínico, p. ej. ALAT/ASAT, fosfatasa alcalina y bilirrubina.
Pacientes con menoscabo de la función renal: Como la doxorrubicina es metabolizada por el hígado y excretada en la bilis, no es necesario modificar la dosis de CAELYX*. Este criterio, que se basa en estudios de la población en general, confirma que los cambios en la función renal entre los límites examinados (depuración de creatinina estimada de 30 a 156 ml/minuto) no alteran la farmacocinesis de CAELYX*. No se cuenta con datos farmacocinéticos en pacientes con depuración de creatinina menor de 30 ml/minuto.
Pacientes esplenectomizados que sufren de SIDA-SK: Como no se cuenta con experiencia con el uso de CAELYX* en pacientes esple­nec­tomizados, no se recomienda el tratamiento con este medicamento.
Pacientes pediátricos: Datos limitados sobre seguridad, derivados de estudios de fase I han indicado que dosis hasta de 60 mg/m2 cada 4 semanas son bien toleradas en pacientes pediátricos; sin embargo, no se ha establecido la eficacia en pacientes menores de 18 años.
Pacientes ancianos: Un análisis basado en la población en general demuestra que la edad, entre los 21 y los 75 años que fueron los grupos examinados, no altera significativamente la farmacocinesis de CAELYX*
Instrucciones para el uso y el manejo de CAELYX*:

No usar soluciÓn que muestre evidencia de precipi

.
Se debe proceder con cautela durante el manejo de la solución de CAELYX*. Es necesario usar guantes. Si CAELYX* entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, debe lavarse inmediata y minuciosamente con agua y jabón. CAELYX* debe manejarse y desecharse de la misma manera que se hace con otros agentes contra el cáncer.
Determine la dosis de CAELYX* que se va a administrar (en base a la dosis recomendada y el área de superficie corporal del paciente). Aspire la cantidad adecuada de CAELYX* en una jeringuilla estéril. Se debe observar una técnica aséptica estricta ya que CAELYX* no contiene agentes preservativos o bacteriostáticos.
La dosis adecuada de CAELYX* debe diluirse en 250 ml de dextrosa al 5% en agua antes de la ad­-mi­nistración. Para dosis <90 90="" 250="" 500="" mg,="" diluir="" caelyx*="" en="" ml="" y,="" para="" dosis="" ³="" de="" dextrosa="" al="" 5%="" agua. El uso de cualquier diluyente que no sea dextrosa al 5% en agua especial para infusiones, o la presencia de cualquier agente bacteriostático, p. ej. alcohol bencílico, puede causar precipitación de CAELYX*.
Se recomienda que la línea de infusión de CAE­LYX* se conecte a través de un puerto lateral de una infusión intravenosa de dextrosa al 5% en agua. La infusión puede administrarse por medio de una vena periférica.

Incompatibilidades

: No se debe mezclar con otros fármacos.

Interacciones farmacolÓgicas

: No se han realizado estudios de interacción farmaco­lógica con CAELYX*, aunque se han realizado estudios combinados de fase II con agentes qui­mioterapéuticos convencionales en pacientes con enfermedades malignas ginecológicas. Se debe proceder con cautela en el uso concomitante de fármacos que interactúan con el HCl de doxorru­bicina estándar. CAELYX*, como es el caso con otras preparaciones a base de HCl de doxorru­bicina, puede potenciar la toxicidad de otros tratamientos contra el cáncer. CAELYX*, se ha administrado a 230 pacientes con tumores sólidos (incluídos cáncer de ovario o de mama) combinado con ciclofosfamida, taxanes o vinorelbina. Las dosis empleadas en esa combinación fueron los siguientes: ciclofosfamida 600 mg/m2 + CAELYX* 30 mg/m2 cada 3 semanas, paclitaxel 175 mg/m2 + CAELYX* 30 mg/m2 cada 3 semanas, docetaxel 60 mg/m2 + CAELYX* 30 mg/m2 cada 3 semanas, y vinorelbine 30 mg/m2 cada 2 semanas + CAELYX* 40 mg/m2 cada 4 semanas. No se observaron casos de toxicidad aditiva.
En pacientes con SIDA-SK, se ha observado una exacerbación de la cistitis hemorrágica inducida por la ciclofosfamida y un aumento de la hepatotoxicidad que produce la 6-mercaptopurina con el HCl de doxorrubicina estándar. Se debe proceder con cautela cuando se administren al mismo tiempo otros agentes citotóxicos, especialmente fármacos mielotóxicos.

Efectos adversos

: Pacientes con cáncer de ovario: Un estudio con 512 pacientes con cáncer de ovario (un grupo de 876 pacientes con tumores sólidos) tratados con 50 mg/m2 la supresión de la médula ósea que se produjo fue leve o moderada y fácil de manejar. El efecto adverso hematoló­gico más frecuente fue leucopenia (32%), seguidos en orden por anemia (31.6%), y trombocitopenia (10.7%). Reacciones adversas hematológicas que pusieron la vida del paciente en peligro (grado IV) fueron extremadamente raras (1.6%, 0.4%, 2.9% y 0.2% respectivamente). Rara vez fue necesario el uso de factor de crecimiento (< 5%) y solamente 15% de los enfermos necesitaron transfusión de sangre. Véase Posología y administración.
Efectos adversos observados con frecuencia han sido eri­trodisestesia palmar-plantar (EPP) 46.1% y estomatitis 38.9%. Estos efectos fueron primordialmente leves y solamente hubo 19.5% y 8.0% respectivamente de casos severos (grado III) y en relación con los casos grado IV que pusieron en peligro la vida únicamente se notificaron 0.6 y 0.8 % respectivamente.
De estos últimos, únicamente < 5% y < 1% respectivamente necesitaron se descontinuara el tratamiento de manera definitiva.
Otros eventos adversos relacionados con el fármaco (³ 5%) fueron: náuseas (38.1%), astenia (34%), erupción cutánea (25%), vómitos (24.4%), alopecia (17.4%), estreñimiento (12.9), anorexia (12.1%) afecciones de las membranas mucosas (14.5%), diarrea (11.7%), dolor abdominal 8.2%), fiebre (9.4%), parestesias (7.6%), dolor (7.4%), decoloración cutánea (6.1%), faringitis (6.4%), piel reseca (5.9%), dispepsia (5.5%) y somnolencia (5.1%).
Otros efectos indeseables menos frecuentes (1 – < 5%), que fueron reportados, a saber: edema periférico, moniliasis oral, vasodilatación, ulceraso­rales, prurito, reacción alérgica, deshidratación, disnea, dermatosis vesiculobulosa, escalofríos, infecciones, pérdida de peso, erupción máculo-papular, gastritis, mialgias, dorsalgias, depresión, insomnio, disfagias, tos sudoración, náuseas y vómitos, malestar general, disturbios del gusto, infección de vías urinarias, conjuntivitis, acné, gingivitis, herpes zoster, anemia hipocró­mica, ansiedad, vaginitis, cefalea, flatulencia, boca seca, caquexia, neutropatia, hipertonia, úlcera de la piel y disuria.
Pacientes con tumores sólidos: En un grupo mayor de pacientes (876) con tumores sólidos tratados con 50 mg/m2 8 (incluídos el subgrupo de los 512 con cáncer de ovario), se demostró que el perfil de seguridad y la frecuencia de efectos adversos fue comparable a la que se observó con el subgrupo de los 512 enfermos con cáncer de ovario.
En el subgrupo de 410 pacientes con cáncer de ovario, se observaron las siguientes anormalidades de laboratorio clínicamente significativas en los estudios clínicos realizados con CAELYX*: aumentos en la bilirrubina total (usualmente en pacientes que ya tenían metástasis hepáticas 5%) y en las concentraciones séricas de creatinina (5%). Anormalidades hematológicas clínicamente significativas según calificación de grados III y IV, se registraron: neutropenia (11.4%), anemia (5.7%) y trombocitopenia (2.2%), en realidad la frecuencia de estos efectos adversos fue baja. Los aumentos en la AST se observaron con menor frecuencia (< 1%). Raras veces se observaron casos de sepsis relacionados con leucopenia (< 1%). Los resultados fueron similares en el grupo con tumores sólidos.
Pacientes con SIDA-SK: Los estudios clínicos abiertos pero controlados, que se realizaron en pacientes con SIDA-SK tratados con CAELYX* a dosis de 20 mg/m2 , demuestran que el efecto secundario más frecuente, relacionado con CAELYX*, fue la depresión de la médula ósea que ocurrió en aproximadamente la mitad de los pacientes.
El efecto indeseable que se presentó con más frecuencia al usar CAELYX* en esta población fue leucopenia, también se observaron casos de neutropenia, anemia y trombocitopenia. Estos efectos pueden ocurrir al principio del tratamiento. La toxicidad hematológica puede requerir una reducción o suspensión de la dosis o una postergación del tratamiento. Se debe suspender temporalmente el tratamiento de los pacientes con CAELYX*, cuando el recuento absoluto de neu­trófilos (CAN) sea de < 1.000/mm3 o el de plaque­tas sea < 50.000/mm3 . Como tratamiento concomitante para evitar la neutropenia y plaqueto­penia (cuando el valor CAN sea < 1.000/mm3 en ciclos subsiguientes) se puede administrar G-CSF (o GM-CSF). La toxicidad hematológica para pacientes con cáncer de ovario es menos seria que en los pacientes con SIDA-SK (véase Pacientes con cáncer de ovarios).
Otros efectos adversos observados con frecuencia (> 5%) fueron náuseas, astenia, alopecia, fiebre, diarrea, reacciones agudas asociadas con la infusión y estomatitis.
Frecuentemente se observaron efectos respiratorios secundarios (> 5%) en los estudios clínicos emprendidos con CAELYX*, las cuales pudieran estar relacionados con infecciones oportunistas en la población con SIDA. Se han observado infecciones oportunistas (IO) en pacientes con SIDA-SK después de la administración de CAELYX*, y como se sabe ocurren debido a la inmunodeficiencia inducida por el VIH. Las IO observadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos fueron candidiasis, infecciones por cito­megalovirus, herpes simple, neumonía por Pneu­mo­cystis carinii y por gérmenes del grupo Myco­bac­terium avium.
Otros efectos secundarios observados con menor frecuencia (< 5%) fueron eritrodisestesia palmar-plantar, moniliasis oral, náusea, astenia, alopecia, fiebre, diarrea, reacciones agudas asociadas con la infusión y estomatitis.
Las reacciones asociadas con la infusión se caracterizaron por sofoco, insuficiencia respiratoria, edema facial, cefalea, escalofrío, dolor de espalda, apretazón en el pecho y garganta o hipotensión. En la mayoría de los casos los efectos colaterales ocurren durante el primer ciclo del tratamiento. Si se detiene temporalmente o si se reduce la rapidez de la infusión, estas reacciones se resuelven en el lapso de varias horas, aun sin recurrir a cualquier tratamiento sintomático.
La estomatitis ha sido reportada en pacientes que recibieron infusiones continuas de clorhidrato de doxorrubicina convencional y ha sido reportada frecuentemente en pacientes que recibieron CAELYX*. Pero no ha interferido con el régimen de tratamiento y no ha requerido reajustes en la dosificación, salvo que la estomatitis haya afectado la capacidad del paciente para comer. En este caso, el intervalo de la dosis puede ser aumentado en 1-2 semanas o se puede reducir la dosis. Los efectos secundarios respiratorios ocurrieron frecuentemente (> 5%) en los estudios clínicos de CAELYX* y podrían estar relacionados con infecciones oportunistas en la población de pacientes con SIDA.
Las infecciones oportunistas (IO) se observan en pacientes con sarcoma de Kaposi (SK) después de la administración de CAELYX*, y se observan frecuentemente en pacientes con la inmuno­deficiencia propia del SIDA.
Las infecciones oportunistas más frecuentemente observadas en estudios clínicos fueron candi­diasis, citomegalovirus, herpes simple, neu­monía por Pneumocystis carinii y por el complejo Mycobacterium avium.
Otros efectos adversos menos frecuentemente observados (< 5%) incluyeron: eritrodisestesia palmar-plantar, moniliasis oral, náusea y vómitos, pérdida de peso, erupción cutánea, ulceración de la boca, disnea, dolor abdominal, reacción de hipersensibilidad, inclusive reacciones anafi­lácticas, vasodilatación, mareos, anorexia, glosi­tis, estreñimiento, parestesias y retinitis y confusión mental.
En los estudios clínicos realizados con CAELYX* frecuentemente (>5%) se encontraron significativas anormalidades en las pruebas de laboratorio clínico que incluyeron aumentos en la fosfatasa alcalina, la AST y la bilirrubina, pero éstas se consideraron relacionados con la enfermedad primaria y no con CAELYX*. Una reducción en la hemoglobina y las plaquetas se informó con menor frecuencia (< 5%). Sólo en raros casos (< 1%) se observó leucopenia relacionada con sepsis. Algunas de estas anormalidades pueden estar relacionadas con la infección primaria por el HIV y no con CAELYX*.
Todos los pacientes: 107 de los 876 enfermos (12.2%) con tumores sólidos (incluídos los 512 con cáncer de ovario) presentaron lo que se describió como una reacción relacionada con la infusión durante el tratamiento con CAELYX*, defina según la nomenclatura Costart con términos como: reacción alérgica, reacción anafiláctica, asma, edema facial, hipotensión, vasodilatación, urticaria dolor de espalda, dorsalgias, escalofríos, fiebres, hipertensión, taquicardia, dispepsia, náuseas, vértigo, disnea, faringitis, rash, prurito, sudoración, reacción en el sitio de la inyección e interacción medicamentosa. En pacientes con SIDA-SK, las reacciones asociadas con la infusión se caracterizaron por sofocos, falta de aliento, edema facial, cefalea, escalofríos, dolor de espalda, tirantez en el pecho y garganta o hipotensión, y se prevé que pueden ocurrir con una frecuencia del 5 al 10%. En todos los pacientes estas reacciones ocurrieron mayormente durante la primera infusión. La suspensión temporal de la infusión generalmente resuelve estos síntomas sin requerir otro tratamiento. En casi todos los pacientes, el tratamiento con CAELYX* pudo reiniciarse después de haber desaparecido todos los síntomas y no hubo recidivas. Las reacciones a la infusión raras veces se repiten después del primer ciclo terapéutico con CAELYX*.
Se han observado casos de estomatitis en pacientes tratados con infusiones continuas de HCl de doxorrubicina convencional, y también han sido informados con frecuencia en pacientes tratados con CAELYX*, pero no llegó a interferir con la finalización del tratamiento y generalmente no hubo necesidad de ajustar la posología, a menos que la estomatitis afectara la capacidad del paciente para comer. En este último caso, el intervalo entre las dosis puede extenderse por 1 a 2 semanas, o en su defecto, reducir la dosis.
La eritrodisestesia palmar-plantar se caracteriza por erupciones cutáneas maculares, enrojecidas y dolorosas, y generalmente se observa este efecto después de dos o tres ciclos de tratamiento. En la mayoría de los pacientes desaparece en una o dos semanas, con o sin tratamiento con corti­costeroides. Para la profilaxis y el tratamiento de la EPP se ha usado piridoxina a una dosis de 50 a 150 mg por día. Otras estrategias para evitar y tratar la EPP y que pueden adoptarse de 4 a 7 días después del tratamiento con CAELYX*, incluyen mantener frías las manos y los pies, por medio de inmersión, baños o natación en agua fría. Evitar el calor excesivo o el agua caliente y no usar restricciones (calcetines, guantes o zapatos ajustados). El trastorno parece relacionarse con la dosis y el programa de administración y puede reducirse extendiendo el intervalo durante 1 a 2 semanas o reduciendo la dosis. Sin embargo, esta reacción puede ser severa y debilitante en algunos pacientes y puede requerir la suspensión del tratamiento.
El tratamiento con doxorrubicina se asocia con un aumento en la frecuencia de insuficiencia cardiaca congestiva cuando se dan dosis totales mayores de 450 mg/m2 . Se tomaron biopsias endo­miocárdicas en nueve de diez pacientes SIDA-SK, que recibieron dosis totales de CAELYX* mayores de 460 mg/m2 y no indicaron evidencias de cardiomiopatía inducida por las antraciclinas. Sin embargo, hasta tanto se disponga de más datos clínicos, se debe suponer que el riesgo de cardiomiopatía es similar al asociado con la doxorrubicina estándar. La dosis recomendada de CAELYX* para los pacientes SIDA-SK es de 20 mg/m2 cada dos a tres semanas. La dosis total con la cual habría que preocuparse de causar cardiotoxicidad es > 400 mg/m2 . En consecuencia, se necesitarían más de 20 cursos de tratamiento con CAELYX* durante un periodo de 40 a 60 semanas.
Como una extensión al estudio de biopsia cardiaca en pacientes con SIDA-SK, se enrolaron otras cuatro pacientes que recibieron una dosis mayor de 50 mg/m2 , de CAELYX*. Estas cuatro pacientes con tumores sólidos (dos con cáncer de mama, dos con cáncer de ovario), que recibieron dosis acumulativas de antraciclina (730 a 1,680 mg/m2 de CAELYX*), fueron sometidas a biopsias endo­miocárdicas. La clasificación de cardio­toxicidad de Billinham fue de grado 1.5 para ambas pacientes con cáncer de mama que habían recibido 850 a 1,680 mg/m2 en total de antraciclina. Esta clasificación guardó correspondencia con una toxicidad cardiaca leve. Ambas pacientes con cáncer de ovario presentaron clasificaciones de grado 0, indicando una morfología normal del miocardio.
En pacientes con tumores sólidos, que incluyó un subgrupo de pacientes con cáncer de ovario, tratadas con una dosis de 50 mg/m2 /ciclo, hasta alcanzar una dosis total de hasta 944 mg/m2 , la frecuencia de trastornos cardiacos clínicamente sig­ni­ficativos fue baja. Entre las 774 pacientes tratadas con CAELYX*, a dosis de 50 mg/m2 /ciclo, se hicieron determinaciones basales de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y al menos una medida de seguimiento en 312 y se evaluaron por medio de angiografía de múltiples entradas (MUGA). Sesenta y seis de estas 312 pacientes habían recibido una dosis total de antraciclina de más de 400 mg/m2 , un grado de exposición asociado con un alto riesgo de toxicidad cardiovascular cuando se usó la preparación de doxorrubicina convencional. Solamente ocho de estas 66 pacientes (12%) presentaron al menos un cambio clínicamente significativo en su FEVI, definido como un valor de FEVI menor del 45% o una reducción de al menos el 20% del valor basal. Además, una paciente (que recibió una dosis total de 944 mg/m2 ), suspendió el tratamiento debido a síntomas clínicos de insuficiencia cardiaca congestiva.
Aunque muy rara vez se ha observado necrosis cutánea local debido a la extravasación, CAELYX* debe considerarse como un agente irritante. Los estudios realizados en animales indican que la administración de clorhidrato de doxorrubicina en una fórmula liposómica reduce el potencial de lesión por extravasación.
Si ocurren signos o síntomas de extravasación (p. ej. escozor, eritema) la infusión debe suspenderse inmediatamente y reiniciar en otra vena. La aplicación de hielo sobre el sitio de la extravasación, durante aproximadamente 30 minutos, puede ser útil para aliviar la reacción local. CAELYX* no debe administrarse por vía intramuscular o subcutánea.
La recurrencia de reacción cutánea debido a radioterapia previa, rara vez ha ocurrido con la administración de CAELYX*.

Contraindicaciones

: CAELYX* está con­traindicada en pacientes con reacciones de hipersensibilidad a sus componentes o a clorhidrato de doxorrubicina. CAELYX* no debe administrarse durante la lactancia.

Caelyx

* no debe usarse para tratar el SIDA-SK, que puede tratarse eficazmente con medidas locales o con alfa interferón sistémico.

Precauciones

: Riesgo cardiaco: Todos los pacientes tratados con CAELYX* deben ser vigilados rutinariamente con frecuentes electrocardiogramas (ECG). Los cambios pasajeros en el ECG, como aplanamiento de ondas T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no se consideran indicaciones que exijan la suspensión del tratamiento con CAELYX*. Sin embargo, una reducción del complejo QRS se considera una indicación más sólida de toxicidad cardiaca. Si tal alteración ocurre, debe considerarse la prueba más definitiva para establecer si hay lesión miocárdica por antraciclina, que es la biopsia endomiocárdica.
Los métodos más específicos para la evaluación y vigilancia de la función cardiacas, en comparación con el ECG, son una medida de la fracción de eyección ventricular izquierda mediante eco­car­diografía o, preferiblemente, por angiografía de accesos múltiples (MUGA por sus siglas en inglés). Estos métodos deben aplicarse ruti­naria­mente antes de iniciar el tratamiento con CAE­LYX* y deben repetirse periódicamente durante la terapia. Debe ser obligatorio evaluar la función ventricular izquierda antes de administrar cada dosis adicional de CAELYX* que exceda un total acumulativo de 450 mg/m2 .
Si se sospecha una cardiomiopatía, es decir, cuando la fracción de eyección ventricular izquierda haya disminuido relativamente en comparación con los valores previos al tratamiento o si el resultado de la prueba de eyección ventricular izquierda es menor que un valor con relevancia pronóstica (p. ej. < 45%), deben realizarse biopsias del endomiocardio para evaluar el beneficio de continuar el tratamiento frente al riesgo de causar una lesión cardiaca irreversible.
Se debe tener presente que una insuficiencia cardiaca congestiva debido a una cardiomiopatía puede ocurrir súbitamente, sin cambios previos en el ECG, y también puede ocurrir varias semanas después de suspender el tratamiento.
Las pruebas y métodos de evaluación mencionados antes, con respecto a la vigilancia de la función cardiaca durante el tratamiento con antraciclinas, deben emplearse en el orden siguiente: vigilancia mediante ECG, medida de la fracción de eyección ventricular izquierda y por último, biopsia del endomiocardio. Si el resultado de una prueba indica posibilidad de lesión cardiaca asociada con el tratamiento con CAE­LYX*, se debe sopesar cuidadosamente el beneficio de continuar con el tratamiento teniendo en cuenta el riesgo de causar lesión del miocardio.
Los pacientes con una historia de enfermedad cardiovascular deben recibir CAELYX* solamente cuando el beneficio sobrepase los riesgos para el paciente. Se debe proceder con cautela en pacientes con menoscabo de la función cardiaca, que reciben CAELYX*.
Se debe ser cauteloso con pacientes que han recibido otras antraciclinas. Al calcular la dosis total de clorhidrato de doxorrubicina también se debe tener en cuenta cualquier tratamiento previo (o concomitante) con medicamentos cardiotó­xicos, como otras antraciclinas/antraquino­nas, o, p. ej. 5-fluorouracilo. También puede ocurrir toxicidad cardiaca con dosis totales de antraciclina menores de 450 mg/m2 en pacientes que hayan recibido irradiación previa al mediastino o que reciben tratamiento concurrente con ciclofosfami­da.
El perfil de seguridad cardiaca cuando se usa la dosis de 50 mg/m2 que se recomienda para el tratamiento de cáncer ovárico es similar al que se ha observado con dosis de 20 mg/m2 .
Depresión de la médula ósea: Muchos pacientes tratados con CAELYX* presentan depresión de fondo de la médula ósea debido a varios factores como enfermedad previa por el HIV o por haber tomado o estar recibiendo numerosos medicamentos o por presentar tumores que afectan la médula ósea. En el estudio fundamental de mujeres con cáncer de ovario tratadas con una dosis de 50 mg/m2 , la mielodepresión generalmente fue leve o moderada, reversible y no se asoció con episodios de sepsis o de infecciones debido a neutropenia. Además, en un estudio clínico controlado en el que se comparó CAELYX* con topotecan, la frecuencia de sepsis relacionada con el tratamiento fue sustancialmente menor entre las pacientes con cáncer de ovario tratadas con CAELYX* que en el grupo tratado con topo­tecan. Contrario a la experiencia con cáncer de ovario, en los casos de SIDA-SK, el evento adverso que más incide, ya que es un factor limitante respecto a la magnitud de la dosis, es la depresión de la médula ósea. Debido al potencial de depresión de la médula ósea, deben realizarse recuentos de sangre periódica y frecuentemente durante la administración de CAELYX* y, como mínimo, antes de administrar cada dosis del compuesto.
La mielodepresión grave y persistente, aunque no se observó en pacientes con cáncer de ovario, puede dar lugar a infecciones extensas o hemorragias.
En vista de que la diferencia que existe entre los perfiles farmacocinéticos y con las diferentes posologías de CAELYX* no debe intercambiarse libremente con otras preparaciones de hidroclo­ruro de doxorrubicina.
Pacientes diabéticos: Debe tenerse en cuenta que cada vial de CAELYX* contiene sacarosa y que se administra por medio de infusión intravenosa de dextrosa al 5% en agua.
Reacciones asociadas con la infusión: Consultar Efectos adversos.
Efecto sobre la capacidad para guiar vehícu­los y conducir maquinarias: Aunque CAELYX* no debiera afectar la capacidad de guiar vehículos, durante los estudios clínicos realizados hasta la fecha, al administrar CAE­LYX* algunos pacientes presentaron mareos y somnolencia aunque fue poco frecuente (< 5%). Los pacientes que presenten estos efectos deben evitar guiar vehículos u operar maquinarias.

Uso durante el embarazo y la lactancia

: CAELYX* es embriotóxico en ratas, y embriotóxico y produce abortos en conejos. No se puede descartar que haya efectos teratogénicos. No se cuenta con experiencia con CAELYX* en mujeres embarazadas. Debe aconsejarse a las mujeres con potencial de gestar que eviten quedar embarazadas mientras ellas o sus parejas estén recibiendo CAELYX*, y durante los seis meses posteriores a la suspensión del trata­miento.
No se sabe si el fármaco es excretado en la leche humana y, debido al potencial de reacciones adversas graves en bebés lactantes, causadas por CAELYX*, las madres deben dejar de amamantar a sus bebés antes de tomar este agente. Los expertos en asuntos de la salud recomiendan que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus bebés en caso alguno para evitar la transmisión del VIH.

Informacion para casos de sobre

­DO­SIS: La sobredosis aguda con clorhidrato de doxo­rrubicina empeora los efectos tóxicos de mucositis, leucopenia y trombocitopenia. El tratamiento de la sobredosis aguda del paciente con depresión intensa de la médula ósea consiste en: hospitalización, antibióticos, transfusiones de plaquetas y granulocitos y tratamiento sintomático de la mucositis.

Almacenamiento

: Los viales del producto que no se han abierto deben almacenarse a temperaturas entre 2 a 8ºC. Evitar la congelación. Después de diluir con dextrosa al 5% en agua para infusión intravenosa, la solución diluida de CAELYX* debe ser usada inmediatamente. El producto diluído que no se vaya a usar inmediatamente debe almacenarse a temperaturas entre 2 a 8ºC por no más de 24 horas. Los viales parcialmente usados deben desecharse.
* Marca de fábrica