FARMACOLOGIA
INTRODUCCIÓN(1)
Bromocriptina es un derivado ergótico con una potente actividad agonista sobre los receptores postsinápticos de dopamina. Es un agente no hormonal, no estrogénico, que inhibe la secreción de prolactina en humanos, con poco o ningún efecto sobre las otras hormonas hipofisarias, a excepción de los pacientes con acromegalia en quienes disminuyen los niveles elevados de hormona de crecimiento (pacientes susceptibles).(1) Se utiliza como terapia coadyuvante en infertilidad, además, es inhibidor de la lactancia y antidiscinético. Se utiliza también en la terapia del síndrome neuroléptico maligno.(2)
CLASIFICACIÓN(1)
Es un agente antiparkinsoniano, agonista de la dopamina, derivado de los alcaloides ergóticos.
FARMACOCINÉTICA(1)
Para estudiar la farmacocinética y el metabolismo de la bromocriptina, en los humanos, se utilizó el fármaco marcado con radiación. Veintiocho por ciento de la dosis oral se absorbió a nivel gastrointestinal. Los niveles sanguíneos luego de una dosis de 2,5 mg estaban entre 2-3 ng equivalentes/mL. Los niveles plasmáticos estaban entre 4-6 ng equivalentes/mL, indicando que los glóbulos rojos no contenían cantidades apreciables del fármaco y/o de sus metabolitos. Los experimentos in vitro demostraron que el fármaco se ligaba a las proteínas plasmáticas en un 90%-96%.
La vida media es de 4 a 4,5 horas (fase alfa) y 15 horas (fase terminal). El pico máximo de concentración se obtiene a las 1-3 horas.(2)
Se observa una disminución de los niveles séricos de la prolactina a las dos horas. El efecto antiparkinsoniano se alcanza a los 30-90 minutos. La disminución de los niveles de la hormona de crecimiento se ven a las 1-2 horas.(2)
Bromocriptina se metaboliza completamente antes de ser excretada. La mayor ruta de excreción, una vez absorbido el fármaco, es la vía biliar. Solo el 2,5% - 5,5% de la dosis es excretada por la orina. El 84,6% de la dosis administrada es excretada en las heces en 120 horas.
FARMACODINAMIA(1,3)
Las neuronas dopaminérgicas, en el proceso tuberoinfundibular, modulan la secreción de prolactina desde la hipófisis anterior mediante la secreción de un factor inhibidor de prolactina (se piensa que es la dopamina); en el cuerpo estriado, las neuronas dopaminérgicas están en relación con el control de la función motora. Clínicamente, la bromocriptina reduce significativamente los niveles plasmáticos de prolactina tanto en los pacientes que presentan una elevación fisiológica de la prolactina, como en los pacientes con hiperprolactinemia. Se produce una inhibición directa mediante la ligadura a los receptores dopaminérgicos D2.(2) La inhibición de la lactancia fisiológica, así como de la galactorrea en los estados de hiperprolactinemia patológica, se obtiene con dosis que no afectan la secreción de otras hormonas trópicas de la hipófisis anterior.
Varios experimentos han demostrado que la bromocriptina induce una conducta estereotipada de larga duración en los roedores, y cambios de conducta en las ratas que presentan lesiones unilaterales en la sustancia nigra. Estas acciones, características de aquellas producidas por la dopamina, son inhibidas por los antagonistas dopaminérgicos y sugieren una acción directa de la bromocriptina en los receptores dopaminérgicos D2 estriados.(2)
En alrededor del 75% de los casos de amenorrea y galactorrea, la terapia con bromocriptina suprime la galactorrea completamente, o casi completamente, y reinicia los ciclos ovulatorios normales.
Las menstruaciones generalmente se reinician antes de completar la supresión de la galactorrea, en 6 a 8 semanas como promedio. Sin embargo, algunas pacientes responden en pocos días y otras requieren hasta 8 meses.
La galactorrea requiere un mayor tiempo para su control, dependiendo del grado de estimulación del tejido mamario antes de iniciar la terapia. Se observa al menos un 75% de reducción en la secreción luego de 8 a 12 semanas de tratamiento. Algunas pacientes tienen una respuesta inadecuada, aún después de 12 meses de terapia.
En muchos pacientes con acromegalia, bromocriptina produce una reducción rápida y sostenida de los niveles circulantes de hormona de crecimiento sérica.
Bromocriptina produce su efecto terapéutico en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (donde existe una deficiencia progresiva en la síntesis de dopamina en la sustancia nigra) mediante la estimulación directa de los receptores de dopamina en el cuerpo estriado. En contraste, levodopa ejerce su efecto terapéutico solo después de la conversión a dopamina por parte de las neuronas de la sustancia nigra, las cuales están numéricamente disminuidas en estos pacientes.
Existe evidencia de que el síndrome neuroléptico maligno resulta de la depleción de dopamina o del bloqueo de los receptores dopaminérgicos de las vías del nigroestriatum, hipotálamo y corteza mesolímbica. Bromocriptina estimula estos receptores.(2)
INDICACIONES(1)
- Acromegalia: bromocriptina como tratamiento electivo solo o combinado con irradiación o cirugía hipofisaria, reduce el nivel de hormona de crecimiento sérica en un 50% o más en aproximadamente la mitad de los pacientes tratados, aunque no se ha observado la recuperación del nivel normal de hormona de crecimiento.
- Adenoma secretor de prolactina, donde hay una reducción importante del tumor, tanto en hombres como en mujeres. Se usa como terapia previa a la adenectomía electiva.
- Hiperprolactinemia y disfunciones asociadas, incluyendo amenorrea (con o sin galactorrea [], infertilidad o hipogonadismo) e hipogonadismo masculino.(1,2)
- Inhibición de la lactancia fisiológica luego de una muerte fetal (en el segundo o tercer trimestre de embarazo) o muerte neonatal.(2)
- Enfermedad de Parkinson: tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad idiopática o postencefálica. También se usa como tratamiento adyuvante de levodopa (solo o con un inhibidor de la decarboxilasa periférica), además, provee de beneficios terapéuticos adicionales a los pacientes que mantienen dosis óptimas de levodopa, también a los pacientes que comienzan a deteriorarse (desarrollo de tolerancia) durante el tratamiento con levodopa, y a los pacientes que comienzan a experimentar el "inicio de la falla de la dosis" durante la administración de levodopa. La terapia con bromocriptina permite la reducción de la dosis de mantenimiento con levodopa y, por tanto, mejora la posibilidad de presentación y/o severidad de las reacciones adversas asociadas a la terapia prolongada con levodopa, tales como movimientos involuntarios anormales (p.e. discinesia) y las oscilaciones marcadas de la función motora (fenómeno "encendido-apagado" - "on-off" -). Aún no se ha establecido la eficacia contínua de la bromocriptina durante el tratamiento mayor a 2 años de duración.(1,3) []
- Síndrome neuroléptico maligno: bromocriptina puede ser usada como terapia adyuvante.(2)
- No está aceptado el uso de bromocriptina para la supresión de la lactancia fisiológica postparto.(2)
SITUACIONES ESPECIALES(1)
Categoría B para su uso en el embarazo. En estudios de laboratorio se han observado pocos casos de: interferencia con la nidación, reabsorción del embrión, aplasia vertebral y de costillas (un caso). No se evidencia efectos fetotóxicos. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad del tratamiento con bromocriptina durante el embarazo, tanto para la madre como para el feto.
En el caso de que se reinstale el tratamiento con bromocriptina para controlar un macroadenoma de rápida expansión, y la paciente presente preeclampsia, se debe considerar el mantenimiento de bromocriptina contra los posibles riesgos de su uso durante el embarazo.
Si se administra bromocriptina a una paciente con acromegalia o enfermedad de Parkinson, y ella se embaraza, hay que considerar la posibilidad de suspender el tratamiento o mantener la terapia con monitorización de la tensión arterial materna; si la madre experimenta cualquier trastorno hipertensivo (preeclampsia, eclampsia o hipertensión inducida por el embarazo) se suspenderá el tratamiento a menos que se considere médicamente contraindicado.
No debe utilizarse bromocriptina durante la lactancia.
En los estudios en ratas se han observado tumores malignos uterinos, endometriales y miometriales, atribuidos posiblemente a los elevados porcentajes de estrógenos/progesterona en las ratas como resultado de la inhibición de prolactina. Sin embargo, los mecanismos endócrinos involucrados en las ratas, no están presentes en los humanos.
No existen efectos mutagénicos asociados a la bromocriptina.
No hay influencia de este fármaco sobre la fertilidad y reproducción.
No se han establecido la eficacia y la seguridad de bromocriptina en niños menores de 15 años.
CONTRAINDICACIONES(1,3)
Absolutas:- Antecedentes de enfermedad psicótica.
- Infarto de miocardio reciente.
- Hipertensión no controlada.
- Hipersensibilidad a cualquier derivado ergótico.
- Embarazo (si la paciente se embaraza durante el tratamiento con bromocriptina, suspender el fármaco inmediatamente).
Relativas:
- Enfermedad vascular periférica.
- Úlcera péptica.
- Mareo, somnolencia, astenia, desfallecimiento y síncope, en las primeras semanas de tratamiento.
En los pacientes con hiperprolactinemia hay efectos secundarios en un elevado porcentaje (69%), pero generalmente son leves a moderados:
- Náusea (49%), cefalea (19%), mareo (17%), fatiga (7%), falta de concentración (5%), vómito (5%), calambres abdominales (4%), congestión nasal (3%), estreñimiento (3%), diarrea (3%), somnolencia(3%).
- Efecto hipotensivo leve.
En los pacientes con acromegalia se ha observado:
- Náusea (18%), estreñimiento (14%), hipotensión postural/ortostática (6%), anorexia (4%), mala ventilación por mucosas nasal/oral secas (4%), indigestión/dispepsia (4%), vasoespasmo digital (3%), somnolencia/cansancio (3%), vómito (2%).
- En menor frecuencia (2%): sangrado gastrointestinal, mareo, exacerbación del síndrome de Raynaud, cefalea y síncope.
- Raro (menos de 1%): alopecia, potenciación del alcohol, debilidad, falta de concentración, arritmias, taquicardia ventricular, menor requerimiento de sueño, alucinaciones visuales, lasitud, dificultad para la respiración, bradicardia, vértigo, parestesia, cansancio, síncope vasovagal, psicosis delirante, paranoia, insomnio, pesantez de la cabeza, poca tolerancia al frío, tinitus, palidez facial, calambres musculares.
- El vasoespasmo digital sensible al frío persiste durante el tratamiento con bromocriptina. Es reversible al disminuir la dosis de bromocriptina y puede prevenirse manteniendo los dedos abrigados.
En los pacientes con enfermedad de Parkinson se ha reportado:
- Náusea, movimientos involuntarios anormales, alucinaciones, confusión, fenómeno "encendido-apagado" ("on-off"), mareo, somnolencia, sensación de desmayo, lipotimia, vómito, astenia, malestar abdominal, trastornos visuales, ataxia, insomnio, depresión, hipotensión, dificultad respiratoria, estreñimiento, vértigo.
- Con menor frecuencia: anorexia, blefaroespasmo, sequedad de la boca, disfagia, edema de pies y tobillos, eritromelalgia, convulsión epileptiforme, fatiga, cefalea, letargia, moteado de la piel, dificultad ventilatoria nasal, agitación nerviosa, pesadillas, parestesia, rash cutáneo, poliuria, incontinencia urinaria, retención urinaria, y, rara vez, signos y síntomas de ergotismo, tales como disestesias en los dedos, pies fríos, entumecimiento, calambres musculares en pies y piernas y exacerbación del síndrome de Raynaud.
- Anormalidades en las pruebas de laboratorio: incremento del BUN, SGOT, SGPT, GGT, CPK, fosfatasa alcalina, ácido úrico.
- []
En las pacientes de postparto se observan efectos secundarios leves a moderados:
- Cefalea (10%), mareo (8%), náusea (7%), vómito (3%), fatiga (1,0%), síncope (0,7%), diarrea (0,4%), calambres (0,4%).
- Disminución de la tensión arterial (mayor o igual a 20 mmHg en la sistólica y mayor o igual a 10 mmHg en la diastólica).
- Se han observado convulsiones en 72 casos (incluyendo 4 casos de estatus epiléptico), con o sin desarrollo previo de hipertensión.
- Se han reportado 30 casos de paro cardíaco en pacientes de postparto sin otras complicaciones. Algunos casos de paro cardíaco y convulsiones fueron precedidos de trastornos visuales (visión borrosa y ceguera transitoria cortical). Uno de los paros observados se asoció con trombosis del seno sagital, y otro con vasculitis cerebral y cerebelar.
- Hay reportes de 9 casos de infarto agudo de miocardio. Uno de estos casos se asoció con coagulación intravascular diseminada inexplicable y otro ocurrió al usar otro alcaloide ergótico concomitantemente.
Además:
- Los tratamientos prolongados (6-36 meses) con bromocriptina con dosis entre 20-100 mg/día han sido asociados a infiltrados pulmonares, edema pulmonar y engrosamiento de la pleura en algunos pacientes. Todos estos cambios se revirtieron lentamente al suspender el tratamiento.
- Se han reportado casos de sangrados gastrointestinales severos por úlceras pépticas, algunos de ellos fatales.
- Hay pocos casos reportados de fibrosis retroperitoneal por tratamientos prolongados con bromocriptina (2-10 años) con dosis de 30-100 mg por día.
- La administración de grandes dosis de bromocriptina (p.e. acromegalia y enfermedad de Parkinson) disminuye o inhibe la secreción salival, con el subsecuente desarrollo de caries, enfermedad periodontal, candidiasis oral y malestar oral.(2)
PRECAUCIONES(1,3)
- Hipersensibilidad cruzada con otros derivados ergóticos.(2)
- No hay suficientes datos para evaluar los beneficios potenciales del tratamiento con bromocriptina en los pacientes con un diagnóstico reciente de enfermedad de Parkinson. Los estudios realizados han demostrado reacciones adversas más intensas (náusea, alucinaciones, confusión, hipotensión) en los pacientes sometidos a una terapia inicial con bromocriptina que en los pacientes tratados inicialmente con levodopa/carbidopa. Además, los pacientes que no responden a levodopa son malos candidatos para una terapia con bromocriptina.
- Puesto que la hiperprolactinemia, con amenorrea/galactorrea e infertilidad, se asocia a tumores pituitarios, se debe realizar una evaluación completa de la hipófisis antes de iniciar el tratamiento con bromocriptina.
- En las pacientes que reciben bromocriptina se deben tomar medidas anticonceptivas antes que anticonceptivos orales, y se deben realizar pruebas de embarazo cada 4 semanas durante los períodos de amenorrea y cada vez que los ciclos se prolonguen en aquellas pacientes que han vuelto a menstruar.
- Si una paciente sometida a tratamiento con bromocriptina se embaraza, debe ser observada cuidadosamente. Los adenomas secretantes de prolactina suelen expandirse y comprimir el nervio óptico u otros nervios craneales, por lo que se vuelve necesaria la cirugía emergente de la hipófisis. En la mayoría de los casos, la compresión se resuelve luego del parto. La reiniciación de la terapia con bromocriptina mejora los trastornos visuales en aquellas pacientes con compresión del nervio óptico durante el embarazo.
- En caso de alteraciones severas del campo visual o de rápido progreso, se debe considerar la solución quirúrgica.
- Durante el tratamiento con bromocriptina puede presentarse hipotensión sintomática, por lo que los pacientes sometidos a tratamientos hipotensores deben monitorizarse estrechamente.
- Se debe monitorizar periódicamente la presión arterial, especialmente durante la primeras semanas de terapia. Se suspenderá la bromocriptina si el paciente presenta hipertensión, cefalea (severa, progresiva, constante) con o sin trastornos visuales, o existe evidencia de toxicidad del SNC.
- No se han establecido la seguridad y eficacia en los pacientes portadores de enfermedad hepática o renal.
- Por los casos de sangrado gastrointestinal que se han presentado en pacientes con acromegalia bajo tratamiento con bromocriptina, se debe descartar la presencia de úlceras pépticas antes de iniciar la terapia.
- No se ha establecido la seguridad del uso de bromocriptina durante tratamientos prolongados de más de dos años, con las dosis requeridas, en los pacientes con enfermedad de Parkinson.
- Es recomendable hacer evaluaciones periódicas durante los tratamientos crónicos: hematología, pruebas hepáticas, exámenes cardiovasculares y función renal.
- Las dosis elevadas de bromocriptina se asocian con confusión y trastornos mentales. Puesto que los pacientes portadores de la enfermedad de Parkinson manifiestan grados leves de demencia, deben ser evaluados continuamente.
- Bromocriptina, sola o combinada con levodopa, causa alucinaciones (visuales o auditivas), las cuales se resuelven al disminuir la dosis o descontinuar la terapia.
- Debe tenerse especial precaución, al igual que con levodopa, en los pacientes con historia previa de infarto miocárdico que presenten arritmia residual atrial, nodal o ventricular.
- Debe advertirse a los pacientes sometidos a tratamiento por macroadenoma que la interrupción del tratamiento puede asociarse con un nuevo crecimiento más rápido del tumor y la recurrencia de los síntomas originales.
INTERACCIONES(1,2)
Puede haber interacción entre bromocriptina y otros derivados ergóticos:
- Dihidroergotamina, ergonovina, metilergonovina, metisergida.
Poner especial atención en los pacientes que han recibido recientemente otras drogas que pueden alterar la presión arterial.
La eficacia de la bromocriptina puede perderse o disminuir si se usa concomitantemente con antagonistas de la dopamina (p.e. fenotiazinas, butirofenonas).
Además:
- Alcohol: se produce una reacción tipo disulfiram (dolor precordial, confusión, taquicardia, rubor facial, diaforesis, náusea, vómito, cefalea pulsátil, visión borrosa, astenia).
- Claritromicina, eritromicina, troleandomicina.
- Haloperidol, loxapina, metildopa, metoclopramida, inhibidores de la MAO (furazolidona, procarbazina, selegilina).
- Pimozida, reserpina, risperidona, tioxantinas.
- Levodopa (hay efectos aditivos).
- Ritonavir.
SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO(1)
No existe un antídoto específico en caso de sobredosis.
El paciente requiere monitorización por los efectos colaterales propios de la bromocriptina: alteraciones del SNC, lipotimia, infarto agudo de miocardio, convulsiones, hemorragia gastrointestinal, paro cardíaco.
CONSERVACIÓN
Mantener a 25° C (77° F).(2)
POSOLOGÍA
Se recomienda administrar bromocriptina junto con las comidas. La dosificación debe ser periódica, hasta encontrar la dosis mínima efectiva para obtener una respuesta terapéutica.
HIPERPROLACTINEMIA
La dosis inicial de bromocriptina es media a una tableta de 2,5 mg cada día. Se añade una tableta adicional de 2,5 mg al régimen original, de acuerdo a la tolerancia del paciente, cada 3 a 7 días hasta alcanzar una respuesta terapéutica óptima. La dosis terapéutica usual es de 5 a 7,5 mg y varía de 2,5 a 15 mg/día.
Para reducir la probabilidad de un posible embarazo durante una exposición prolongada a la bromocriptina, debe usarse conjuntamente un mecanismo contraceptivo hasta que los ciclos ovulatorios normales se hayan restaurado. Entonces se descontinúa la contracepción en las pacientes que desean embarazarse.
Si la menstruación no se presenta dentro de los 3 días de la fecha calculada, se suspende la terapia con bromocriptina y se realiza una prueba de embarazo.
ACROMEGALIA
Los pacientes con acromegalia, bajo tratamiento con bromocriptina, presentan una reducción en los niveles circulantes de hormona de crecimiento. Por tanto, la evaluación periódica de los niveles circulantes de hormona de crecimiento sirve, en la mayoría de los casos, como guía en la determinación del potencial terapéutico de la bromocriptina. Si, después de un corto estudio de la terapia con bromocriptina, no se ha producido una reducción significativa en los niveles de la hormona de crecimiento, debe realizarse una evaluación cuidadosa de las características clínicas de la enfermedad para decidir un reajuste de la dosis o la suspensión de esta terapia en particular.
La dosis inicial recomendada es de media a una tableta de 2,5 mg de bromocriptina en la noche por 3 días. Se añade media a una tableta, de acuerdo a la tolerancia del paciente, cada 3 a 7 días, hasta que el paciente alcance un beneficio terapéutico óptimo. Los pacientes deben ser reevaluados mensualmente y sus dosis reajustadas de acuerdo a la reducción del nivel de la hormona de crecimiento o a la respuesta clínica. Las variaciones de la dosis terapéutica óptima van de 20 a 30 mg/día. La dosis máxima no debe exceder de 100 mg/día.
Los pacientes que han sido tratados con irradiación hipofisaria, deben suspender temporalmente la terapia con bromocriptina, tanto para beneficiarse de los efectos de la radiación sobre el proceso de la enfermedad, como para acceder a los beneficios de la terapia con bromocriptina. La medicación se suspende generalmente entre 4 y 8 semanas. La recurrencia de los signos y/o síntomas o el incremento en los niveles de la hormona de crecimiento indican que la enfermedad está aún activa, por lo que deben considerarse ciclos futuros de bromocriptina.
ENFERMEDAD DE PARKINSON(1,3)
El principio básico de la terapia con bromocriptina es iniciar el tratamiento con la menor dosis y, sobre una base individual, incrementar lentamente la dosis diaria hasta obtener la máxima respuesta terapéutica. La dosificación de la levodopa durante el período introductorio debe mantenerse igual si es posible. La dosis inicial de bromocriptina es la mitad de una tableta de 2,5 mg BID. Las evaluaciones deben realizarse con intervalos de 2 semanas hasta obtener la máxima respuesta terapéutica con la menor dosis posible. Si es necesario, debe incrementarse la dosis cada 14 a 28 días, en 2,5 mg/día con las comidas. La dosis de levodopa debe ir disminuyendo progresivamente.
No se ha demostrado la seguridad de la bromocriptina con dosis superiores a los 100 mg/día.
SUPRESIÓN DE LA LACTANCIA FISIOLÓGICA(2)
Iniciar con 2,5 mg BID por lo menos 4 horas después del parto. Mantener con 2,5 a 7,5 mg/día en dosis divididas con las comidas por 14 días, hasta 21 días máximo.
SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO(2)
Iniciar con 5 mg HS. La dosis se ajusta individualmente, según la respuesta del paciente, incrementando 2,5 mg/día. La dosis de mantenimiento es de hasta 20 mg/día, en dosis divididas con las comidas.
COMERCIALES
BROMOCRIPTINA
FDA: 1978
IESS: Si pertenece
Comercial
Farmacéutica
BIBLIOGRAFÍA
- MDConsult. Drug Information. Bromocriptina [web en línea] 2002 [visitado el 02 de abril de 2003]. Disponible en Internet desde: https://home.mdconsult.com/das/drug/view/27233492/1/527/top?sid=169584827
- USP DI. Drug Information for the Health Care Professional. Vol I. Massachusetts. Micromedex, Inc. 1999. pp. 636-640.
- Katzung B. Farmacología básica y clínica. 7ma ed. México DF. Manual Moderno; 1999, pp. 531-32, 712-13.
